1. No category

Congreso
Nacional
del
CIX
on
gr
Laboratorio
Clínico
es
oN
RETOS EN
acLA INTERPRETACIÓN DE LOS
RESULTADOS
HORMONALES
ion
al
de
lL
Diagnóstico bioquímicoab
del
or feocromocitoma
ato
rio
Eugenio Berlanga Escalera
Cl
UDIAT-CD. Corporación Sanitaria Parc
íni Taulí
co
Sabadell
20
15
Co
ng Feocromocitoma/paraganglioma
re
so
Na
cio
na
ld
el
 Tumores que sintetizan,
almacenan y
La
liberan catecolaminasboor sus metabolitos
ato
rio
Cl
íni
co
20
15
Co
ng
catecolaminas
rMetabolismo
es
oN
ac
ion
al
de
lL
ab
or
ato
1. Tirosina
3-monooxigenasa
r
i
o descarboxilasa
2. Actividad
de
aminoácidos C
L-aromáticos
lín
3. Dopamina β-monooxigenasa
ico
4. Feniletanolamina-N-metiltransferasa
20
15
TIROSINA
1
DIHIDROXIFENILALANINA
(DOPA)
2
DIHIDROXIFENILETILAMINA (DOPAMINA)
3
NORADRENALINA
4
ADRENALINA
3-METOXITIRAMINA
Co
2
ng
4-HIDROXI-3-METOXIFENILACETATO (HOMOVANILATO)
1
re
so
Na
cio
n
2
1
3-4-DIHIDROFENILACETATO
DOPAMINA
3
ADRENALINA
NORADRENALINA
4
1
1
al
2
de
3-METOXIADRENALINA
(METANEFRINA)
2
ALDEHÍDO 3-4-DIHIDROXIMANDELICO
3-METOXINORADRENALINA
(NORMETANEFRINA)
lL
ab
or
2
ALDEHÍDO 3-METOXI-4-HIDROXIMANDELICO
3-4-DIHIDROXIFENILGLICOL
5
5
1
3-METOXI-4-HIDROXIFENILGLICOL
1
3-4-DIHIDROXIMANDELATO
1: catecol-Ometiltransferasa
2: amina oxidasa
(flavinífera)
3: dopamina βmonooxigenasa)
4: feniletanolamina-Nmetiltransferasa
5: aldehído oxidasa
6: alcohol deshidrogenasa
ato
rio
6
3-METOXI-4-HIDROXIMANDELATO
(VANILMANDELATO)
Cl
ín
ico
20
15
Metabolismo
Co
catecolaminas
ng
re
so
Na
cio
n
al
de
lL
ab
or
ato
rio
SULT1A3: sulfotransferasa 1A3
DHPG: 3,4-dihidroxifenilglicol
MHPG: metoxihidroxifenilglicol
Eisenhofer G. Pharmacol Rev, 2004
Cl
ín
ico
20
15
Co
ngFeocromocitoma/paraganglioma
re
so
Na
ciomédula adrenal (FEO)
 80-85%
na
ld
el
La
 10-20% extraadrenal
(PGL)
bo
ra
tor pelvis, tórax)
 Tejido simpático (abdomen,
io
Cl
íni
 Parasimpático (cabeza y cuello).cSuelen ser
o
inactivos.
20
15
Co
ngFeocromocitoma/paraganglioma
re
so
Na
cio
 5-7% de
na los incidentalomas
ld
el
La
 0,1 – 0,6% hipertensos
bo
ra
tor
 0,05% en autopsias io
Cl
íni
co
 10-15% asintomáticos
20
15
 10-15% malignidad
Co
ngFeocromocitoma/paraganglioma
re
so
N
Hasta una50-60% presentan mutaciones:
cio
Línea germinal
na(35%)
VHL. von Hippel-Lindau
(14-39%)
ld
RET . MEN tipo 2ael(50%) tipo 2b (20-50%)
L
abtipo 1 (5% no HTA ; 20-50%
NF1. Neurofibromatosis
or
HTA)
ato
SDH. Succinato deshidrogenasa,
subunidades A, B
r
io
(malignidad 31%), C, D. PGL familiar
C
lín
FH (fumarasa)
SDHAF2. Factor 2 del complejo de uniónicde
o 2la SDH
TMEM127. Proteína transmembrana 127
01
5
MAX. MYC asociado del factor X (familia de factores










de transcripción)
Co

ngFeocromocitoma/paraganglioma
re
so
Na
cio
Somáticas (15-30%)
na
ld
VHL. von Hippel-Lindau
l L 2b
RET . MEN tipo 2a yetipo
NF1. Neurofibromatosis a
tipo
bo1
ra deshidrogenasa (A,
SDH. Subunidades de la succinato
tor
B, C, D).
i
o
MAX. MYC asociado del factor X
Cl
íni
HIF2A (EPAS1). Respuesta tisular a la hipoxia.
co
Policitemia
20
H-RAS.
15







Co
ng

oN
ac
i
Sintomáticos on






Cribado
¿Qué
pacientes?
re
s
al
Hipertensión
de
Cefalea paroxística, sudoración,
taquicardia, palidez,
lL
náuseas, flushing.
ab
Variaciones inexplicables de laopresión
sanguínea
ra
Respuesta paradójica de la TA a latoanestesia, cirugía o
rio
drogas
Cl
Hipotensión ortostática en pacientes hipertensivos
No sintomáticos



íni
co
Incidentaloma adrenal
Predisposición genética
Aparición de DM en paciente joven con HTA
20
15
Co
ng
¿Cuál es la mejor prueba
re
so diagnóstico bioquímico?
de
Na
cio
n
Catecolaminas ena sangre
ld
el
Catecolaminas en orina
La
bo
Metanefrinas libres o conjugadas
en sangre
ra
tor en orina
Metanefrinas conjugadas o libres
io
Cl
Ácido vanilmandélico
íni
co
3-metoxi-tiramina
20
15
Ácido homovalínico
Co
ng
¿Cuál es la mejor prueba
re
so diagnóstico bioquímico?
de
Na
cio
na elevado valor predictivo
Una sola prueba con
negativo (elevada lsensibilidad)
de
l menor actividad MAO-A en tumor)
 Metanefrinas (producción + L
ab
 Libres en plasma
or
a
toret al. 2011), IRC
Estandarización (Mullins F.
io
(elevación), etc..
Cl
íni
 Fraccionadas en orina
c
o2
Menor especificidad
01
Calibradores y controles (contengan formas
5



conjugadas, proceso de desconjugación)
Co
ng
re Métodos analíticos
so
Na
cio
na
ld
el
La
bo
ra
tor
io
Cl
íni
co
Eisenhofer G, Peitzsch M. Clin Chem, 2014
20
15
Co
ng
re Condiciones preanalíticas
so
Na
cio situaciones de estrés,
 Evitar
na físico intenso,
ejercicio
ld
el
hipoglucemia
La
bo
ra
tor
 Evitar simpaticomiméticos
io
Cl
íni
c
o2
 Evitar fármacos que puedan
01
interferir
5
Co
ng

reCondiciones preanalíticas
so
Na
cio
na suprimir tratamiento
 Dificultad de
ld
el
 Dificultad de identificación
del fármaco
La
bo
interferente (polimedicación)
ra
tor y repetir en
No suspender medicación
io
Cl
caso de duda
íni
co
20
15
Co
ng
re Condiciones preanalíticas
so
Na
c
iocafé
 Evitar
na (también descafeinado)
ld
 Dieta
el
La
Plátanos, bananas
bo
Piña, nueces
ra
tor
Té
io
Cl
Chocolate
íni
co
Cacao
20
Para VMA evitar vainilla (24 antes de
15la






recogida de orina)
Co



nCondiciones
preanalíticas plasma
gr
es
oN
ac
ion
Decúbito supino
al
de
20-30 minutos l L
ab
or
 Falsos positivos en posición
de sentado
ato
rio
Cl
íni
Recolección en tubos heparinizados
co
en hielo
20
15
Co


nCondiciones
preanalíticas orina
gr
es
oN
ac
ion
Recogida de ala muestra de 24 h
ld
 Catecolaminas: Na2EDTA
+ bisulfato sódico
el
(Na2S2O5). ClH La
bo
ra ClH no interfiere
 Metanefrinas no es necesario.
tor
io
Cl
Una micción en niños (creatinina)íni
co
20
15
Co



ng Estabilidad de la muestra
re
so
Na
cio
Sangre total:n6 h a 4ºc
al
Plasma: 3 días ad4º
el C
La se procesa
 Congelar a -20ª C si no
bo
ra
Orina
tor
io 3 días
 CA: acidificación + refrigeración:
Cl
 Metanefrinas. Estables 3 días a Tª íambiente.
nic
o2
 CA y metanefrinas: acidificación y a -20º C >3
01
días
5
Co
ng


re Valores de referencia
so
Na
cio
Plasma: (Eisenhofer
G. Ann Clin Biochem 2013)
na
Valores de referencia
l d en decúbito supino
e
lL
 NMN libre
a
bo los 65 años
Aumentan con la edad hasta
r
atlao edad
Puntos de corte dependen de
r
io hay variaciones
 MN y 3-metoxi-tiramina libres. No
Cl
íni
con la edad
co
Orina:
20
1
 MN, NMN y 3-metoxi-tiramina (edad y sexo) 5




En niños resultados normalizados con creatinina
Co



ngInterpretación de resultados
re
so
Na
cio
Resultados metanefrinas
dentro del intervalo
na
ld
de referencia
el
 Recurrencias microscópicas,
La tumores < 1cm (más
bo tumores productores
útil la determinación de CA),
ra
de dopamina, tumores no productores
de CA
tor
io intervalo de
Valores 3-4 veces por encima del
Cl
referencia
íni
c
o 2 es
Aumento de MN y NMN a la vez, raramente
01
falso positivo
5
Co
ng




¿Falsos positivos?
re
so ¿Qué hacer?
Na
cio
n
Resultados cerca
al de los límites de
de
referencia (solapamiento
con tumores)
lL
Repetir muestra en acondiciones
bo
ra etc.)
“óptimas” (fármacos, dieta,
tor
Cambiar el tipo de muestraio(orina,
Cl
íni
plasma) o método (HPLC, HPLC-MS/MS)
co
20
Seguimiento del paciente en todos los
1
5
resultados positivos
Co
ng
¿Falsos positivos?
re
so ¿Qué hacer?
Na
cio
n

al
Descartar la activación
simpáticode
La
adrenal: mediciónl simultánea
de
b
or
catecolaminas y metanefrinas
en
ato
plasma. Sugiere activación ri


oC
Ratio normetanefrina/noradrenalina
lín < 0,52
Ratio metanefrina/adrenalina < 4,2ico
20
15
Co
ng


re ¿Falsos positivos?
so
Na
cio
Dieta: poca afectación
para metanefrina
na
ld
plasmática o urinaria,
el mayor para
La
normetanefrina y 3-metoxi-tiramina.
De Jong
bo
et al. 2009
ra
tor
Metanefrinas en sangre: en tendido
supino
io
Cl
en habitación tranquila por lo menos
íni 20-30
co
minutos antes de la extracción
2
01
(normetanefrina por activación
5
simpáticoadrenal)
¿Falsos positivos?
ng
re Fármacos
s
Co
oN
ac
ionbiológica (efecto del fármaco
a) Interferencia
a
l d metabolismo o excreción
sobre la secreción,
el
de CA o metabolitos)La
bo
 Antidepresivos tricíclicos
ra (inhibición
tor
recaptación NA)
io
Cpresináptico
 Fenoxibenzamina (por efecto
lín
ico
en los nervios simpáticos bloqueando
20
receptores alfa 2) (preparación preoperatoria)
15
Co
ng





re ¿Falsos positivos?
so
Na
cio. Inhibidores de la recaptación de
Venlafaxina
na
serotonina-noradrenalina
ld
Inhibidores de la e
MAO.
Inhibidores de la recaptación
l
de serotonina. (bloqueoLdel
ab metabolismo de NA y A)
or de los canales del
Dihidroxipiridina, bloqueadores
ato de los receptores
calcio. Doxazosina, bloqueadores
rio
alfa-1 Por activación simpática refleja
C
lín y
L-DOPA (3-metoxitiramina por LC-MS/MS
ico
metanefrinas)
20
1
5
Nicotina, cocaína, anfetaminas, efedrina
Co
ng



re ¿Falsos positivos?
so
Na
cio
b) Interferencia
na analítica
ld
Método específicos
el
La en metanefrinas
 Paracetamol sobre todo
bo
libres en sangre (HPLC-EQ)
ra
t
or sulfasalazina
 Labetalol, buspirona, mesalamina,
io
Cl
íni
co
Formularios para recoger información
20
(laboratorio)
15
Co
ng




Falsos negativos
re
so
Na
cio
n
Más frecuentesaen
l d la de determinación de
catecolaminas queeen
l L la de metanefrinas
ab
Recurrencias microscópicas,
or tumores < 1cm
ato de dopamina
Paragangliomas productores
r
io
(déficit de dopamina beta-monooxigenasa)
Cl
íni SDHB
Mutaciones succinato deshidrogenasa
co
 Producción tumoral de 3-metoxi-tiramina
20
15
Co

pruebas
bioquímicas
nOtras
gr
es
oN
ac
ion
Cromogranina Aal(seguimiento)
de
 Sensibilidad y especificidad
de alrededor del
lL
95% con un punto de acorte
bo de 165 ng/mL (RIA).
Giovanella L. Q J Nucl Med Molra
Imaging, 2006 y Int J Biol
tor
Markers, 2002
io
Cl
 Sensibilidad y especificidad de alrededor
del 74%
í
nic Unger
con un punto de corte de 215 μg/L (RIA).
o
et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2012.
20
15
Co
ng

re Pruebas farmacológicas
so
Na
cio
Supresión connclonidina
(activación
de
los
al
receptores alfa 2)de
lL
 300 mg de clonidina en
ab250 mL de agua
o y 180’
 Extracciones de sangre: 0’ra
tor
io
C
 ½ hora antes catéter endovenoso lí
nic
o 2h antes
 Retirar bloqueantes beta-adrenérgicos 48
01
5
Co
ng

re Pruebas farmacológicas
so
Na
cio
na clonidina
Supresión con
ld
 Disminución NMN
el hacia los valores de
Lafalso positivo
referencia indica un
bo
ra disminuyen más de
 Si los valores de NMN no
t
or y siguen
40% respecto al valor basal
io
Cl
elevados después de la administración
de
í
clonidina sugiere la presencia de n
PPGL
ico
(sensibilidad 100%, especificidad 96%)
20
15
Co
ng


Diagnóstico
re
so
Na
c
Metanefrinasiopueden
ser biomarcadores
na
ld
predictivos del tamaño,
localización y
el
malignidad, según elLpatrón
o
fenotipo
ab
bioquímico (tres grupos)or
ato
 Noradrenérgico (NMN) r
io
Cl
 Adrenérgico (MN)
íni
co
 Dopaminérgico (D)
20
Correlación fenotipo/genotipo
15
Co
ng

re
so
Na
cio
Tamaño
n
al con CA
Poca correlación
de
 Correlación positival con
La la concentración de
metanefrinas (suma) bo
ra
tor
Localización
i
o C combinación
 Elevación de metanefrina sola o en
lín adrenal
con normetanefrina sugiere localización
ico
 Normetanefrina y 3-metoxi-tiramina o solo
203-MT:
15
extraadrenal


Diagnóstico
Co
ng

Diagnóstico
re
so
Na
cio
n
Enfermedad metastásica
al



d
3-metoxi-tiraminaelplasmática
La
Gran tamaño de tumorb + localización
or
atode SDHB +
extraadrenal + mutaciones
rio alta de
elevación de 3-MT: probabilidad
Cl
enfermedad metastásica
íni
Elevaciones de la dopamina urinaria?co
20
15
Co
ng
Diagnóstico
re
so
Na
c
ion
Correlación fenotipo/genotipo
al
 RET o NF1. Incremento
predominante de
de
l
La
metanefrina
bo
raA y NA
 MEN 2: secreción mixta
tor
io
 VHL, SDHx: secretan predominantemente
C
lín
normetanefrina
ico
 SDHB/D: 3-metoxi-tiramina (70%) 2
01
5
Co
ng
re
so
Na
cio
n
al
de
lL
ab
or
ato
rio
Cl
ín
ico
20
15
V.L. Martucci, K. Pacak. Curr Probl Cancer, 2014
Diagnóstico
bioquímico del feocromocitoma
C
on
gr
es
oN
ac
ion
al
de
lL
ab
or
ato
rio
Cl
ín
ico
20
15
van Berkel A et al. Eur J Endocrinol, 2014
Co
ng
re Diagnóstico
so
Na
cio
na
 Pruebas de
l d imagen
el
La
bo
ra
 EQUIPO
t
or
io

EQUIPO
Cl
ín
ico
20
15