Co ng re so Na cio n al de l L de la calidad en el La importancia a bo de aneuploidías. cribado combinado ra Repercusión en el cribado to no invasivo rio Cl ín ico Dra. I. Martín Navas Hospital Universitari Son Espases Palma de Mallorca 20 15 Co ng re so INCIDENCIA DE ANEUPLOIDÍAS Na cioSdm Down: 1/700 Incidencia na Sdm Edwards:l1/6.000 de lL Sdm Patau: 1/ 10.000 ab or ato rio Cl íni co 20 15 Co ng EVOLUCIÓN DEL DIAGNÓSTICO PRENATAL re so Na cio n Diagnóstico Prenatal de Sdme de Down Primeros análisis cromosómicos en Líq amniótico al T21 identificada como causa de Sdme de Down de Se asocia el incremento de AFP-LA con los Defectos de cierre del Tubo Neural (DTN) lL ab or ato rio Marcadores bioquímicos de Sdme Down en suero materno (AFP+hCG) Introducción Triple cribado +UE3 Cl ín Introducción T. Nucal 1990 Se describe la asociación entre edad materna y Sdme Down Adaptado de Goodburn S; Dra Prieto ico Nuevas estrategias: TN y marcadores bioquímicos de 1er y 2º trimestre +inhibina A); estrategias contingentes 2012 20 15 DNA fetal en sangre materna Co ng Cribado de aneuploidías re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co Cribado combinado de ng reaneuploidías en España so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 1 5 Cálculo de riesgo individual = EDAD + TN + βhCG + PAPP-A Co ng re se debe exigir a una estrategia de cribado? ¿Qué s oN Máximaacobertura >70% cio n al Sencilla y reproducible de l Lao sensibilidad >90% Mayor tasa de detección bo ra MEJOR COSTE tor io Menor tasa de falsos positivos (<3%) Clí nic sanos ◦ menos técnicas invasivas = menos pérdida de fetos o2 por PI 01 5 MEJOR COSTE-EFECTIVIDAD Co ng reREQUISITOS DE UN BUEN MARCADOR so BIOQUÍMICO-ECOGRÁFICO Na cio na ld el La bo ra tor io Cl íni co 20 15 Co MÉTODOS DE MEDIDA: ng re INMUNOENSAYOS so Na ¿QUÉ DEBEMOS cio EXIGIR A LOS MÉTODOS DE MEDIDA? na ld Específicos el La bo ra Exactos: dispongan de patrones internacionales tor io calibración Cl íni co Precisos 20 15 Co ¿Qué debemos exigir al Software de ng cálculo de riesgo utilizado? re so Na debe conocer los parámetros poblacionales del software ●Cada laboratorio utilizado. cio na ●Acreditados ld el de cribado ●Disponer de todas las estrategias La bo ● Posibilidad de definir y modificar ecuaciones de cálculo, límites de ra truncado, nivel de cut-off de riesgo tor io ● Modificar factores de corrección Cl íni ● Diferenciar gemelos monocigotos y dicigotos co ● Cálculo automático de medianas poblacionales corregidas 2 01 5 ● Indicadores de calidad incorporado (sensibilidad, FP (100- Especificidad), % resultados positivos, mediana MdM de los marcadores Co ng reCALIDAD PROCESOS PROGRAMA DE so CRIBADO Na ciode control Tres fases na ld e •Preanalítico l L ab or ato rio •Analítico Cl íni co 20 15 •Epidemiológico Co ng re Control Preanalítico so •Edad Na cio •Peso na •Semana de l dGestación (SG) e lL •Tabaco ab or •Diabetes ato •Étnia rio Cl •Embarazo gemelar íni co •Embarazo por reproducción asistida 20 •Embarazos anteriores con aneuploidías •Conservación, tipo y transporte de la muestra 15 Co ng Método re utilizado para estimar la edad gestacional so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ngMARCADORES: SG ÓPTIMA re so Na cio na ld el La bo ra tor io Cl íni co 20 15 Cuckle H (2010); Clin Lab Med; 593-604 Co ngFactores de corrección HUSE re so ÉTNIA N AFP βhCG PAPP-A Africana ac 1,10 1,10 1,56 i o0,94 na Asiática 1,96 1,15 Magrebí 1,00 l d 1,24 el 1,18 La b DIABETES oTABAQUISMO ra t o1,03 AFP 0,78 rio C βhCG 0,90 0,93 lí nic o PAPP-A 0,85 0,83 uE3 1,00 0,97 uE3 1,00 1,07 0,90 FIV 0,95 1,00 20 1,00 15 0,95 Co ng re so NControl Analítico ac ion al Relacionado con la medida de lL ab •Control Interno or (CI) ato rio Cl íni •Control Externo (CE) co 20 15 Co ng re so NaControl Interno cio OBJETIVO FUNDAMENTAL na ld el La Indicar la reproductibilidad de los resultados para b or reducir el nivel de incertidumbre ato rio Esto se logra con coeficientes de C variación analítica lín interensayo menores al 4% (según FMF)ic o2 01 5 Spencer K. Ann Clin Biochem. 2001;38: 413-14 Co Influencia de la precisión del ensayo en ng el IC del cálculo de riesgo re so Na cio na ld el La bo ra tor io Cl íni c o2 01 5 Co ng re so Control Externo UKNEQAS Na c Permite unaiocomparación retrospectiva y objetiva de na con los de otros laboratorios nuestros resultados ld el La mensual ● Envío de TRES muestras bo ra tor ● Valora la exactitud de los resultados: io -Valores absolutos (Bias < 10%)C l íni establecidos -MdM: valora que los VR estén bien c o2 (Bias<10%) 01 -Cálculo de riesgo de Sdm Down 5 [RRSD score (-2,0 - +2,0)] Co ng re sControl o N EPIDEMIOLÓGICO A CORTO PLAZ0 ac ion • Mediana al de los MoMs: 0,90-1,10 de l L bien establecidos y • Si VR están ab de reactivos • No cambio lotes or ato rio • Total de positivos Cl íni • En función del punto de corte yco edad de la 20 embarazada. 15 • No debe exceder del 5% en población general Co nControl de la translucencia nucal: TN gr es oN Palomaki y cols (2009) recomiendan que los laboratorios deben monitorizar ac rutinariamente la calidad de la ion Medida de la TN. al de y cols (2009) valoran el l L Salomon de un error de 5 mm. En los ab Impacto casos de riesgo borderline pueden oclasificarse ra erróneamente el 27%. t o (2010) laboratorios deben CucklerH i o C con: monitorizar TN -la mediana MdMlí(0,90-1,10) -la DE del log MdMn(0,08-0,13) i co la tendencia del -CUSUM: permite valorar 20 error en la medida 15 Co Control MdM PAPP-A ng re so Na cio na ld el La bo ra tor io Cl ín ico 20 15 Co individual de cada ecografistas nControl gr es oN ac ion al de lL ab or ato rio Cl íni co 20 15 Monitoring quality control of nuchal translucency. Cuckle, H. 2010. Clin Lab Med 30: 593-604 Co ng re so Na cio n CUSUM al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Biau D.J. et al Ultrasond Obstet gynecol 2008; 31: 252-255 Co ng CONTROL EPIDEMIOLÓGICO largo plazo: re so Sensibilidad , Especificidad VPP Na cio Edad materna na l d medidos y EG en la que se miden Número de marcadores el La Precisión del método de análisis bo ra torgestacional Método utilizado para calcular la edad io C lín Técnica utilizada para la medida de la TN ico 20 Valores de referencia poblacionales 15 Cut-off de riesgo utilizado para determinar el cribado positivo Co ng DISTRIBUCIÓN DE LA EDAD MATERNA: re so Na cio n (Cuckle 2009) al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co Cut-off de riesgo utilizado ng re soutilizados para T21 (1/250, 1/270) y T18 (1/250, 1/100) Los más N CADA LABORATORIO ac DEBE CONSTRUIR SUS PROPIAS CURVAS PARA QUE GENERE MENOS ion DEL 5% DE FALSOS POSITIVOS PARA LA T21 Y MENOS DEL 1% PARA alLA T18 den=9.377 edad 31 años. Sdm. Down = 33; FN = 2 lL ab or ato rio Cl íni co S=94% IC95% (78-99%) 20 FP=3,4% 1 Cut-off 1/250 5 VPP=1:27 Risk Value 100 Sensitivity 80 60 40 Criterion Sensitivity 95% CI Specificity 95% CI +LR -LR ≤200 93,94 87,3 - 97,7 97,15 96,9 97,3 32,92 0,062 ≤270 93,94 87,3 - 97,7 96,29 96,1 96,5 25,32 0,063 ≤280 96,97 91,4 - 99,4 96,19 96,0 96,4 25,43 0,032 20 0 0 20 40 60 80 100-Specificity 100 Co ng¿Cuándo realizar la MONITORIZACIÓN EPIDEMIOLÓGICA DE LOS re so RESULTADOS DEL PROGRAMA DE CRIBADO? Na que los laboratorios que realizan Se recomienda cio cribado de aneuploidías realicen al menos 8.000 na ) determinaciones/año ld e l L bioquímicos al menor coste -Elegir mejores métodos ab -Control de los resultados con or mayor frecuencia (mensual) -VR mediante MdM dea los marcadores tor -Control de resultados positivos io Cl -Realizar con mayor frecuencia la monitorización epidemiológica a largo plazo: S, E, VPP, ín ico y reducir -Modificar cut-off de riesgo para mejorar sensibilidad FP 20 15 IDEALMENTE: DEBEN REALIZARSE CADA >30.000 EMBARAZADAS CRIBADAS (tamaño muestral según prevalencia) (UK 2015- 2016 Co ng re so Na cio n al d el prenatal de cromosomopatías en España • Conocer el estado actual del cribado Lalas sociedades científicas implicadas con • Promover un grupo de trabajo entre vistas a consensuar recomendacionesbo ra tor i oC Método: Encuesta n=97 lín ico 20 15 Objetivo 1 Identificación centro: titularidad, población cribada… Cribado 1er trimestre / Cribado 2º trimestre 90 Centros públicos 5 Públicos con gestión privada 2 Centros privados Datos Proceso Bioquímico Datos Proceso Ecográfico Datos Proceso Diagnóstico Evaluación de procesos Co RESULTADOS: CALIDAD DEL PROCESO BIOQUÍMICO-ECOGRÁFICO ng re Calidad depoblacionales losdel múltiplos proceso deecográfico mediana (MoM) Medianas para cálculo del riesgo so Control bioquímicos Na cio na ld el La bo ra tor io Cl íni co 2 Propias + Bibliografía/Proveedor 7% No contestan 2% No contestan 8% No contestan 37% Ninguna 12% Estratificada por ecografista 30% Propias 49%Mensual Anual 29% Bibliografía/Proveedor 42% 19% Trimestral No evaluación 14% Semestral 33% 18% 01 5 Co RESULTADOS: PROCESO DIAGNÓSTICO ng re Motivo de indicación de Prueba Invasiva so Na cio na ld el La bo ra tor io Cl íni c Combinación técnicas diagnósticas Tipo dede Prueba Invasiva QF-PCR 2% Cariotipo 6% AC 28% Cariotipo + QF-PCR 20% Cribado y otras 61% Cariotipo + FISH 20% Edad materna 39% Cariotipo + QF-PCR + FISH 52% AC + BC 72% o2 01 5 Co ng MONITORIZACIÓN EPIDEMIOLÓGICA re Datos de eficaciaSeguimiento del cribado (S del [79-100%] desenlace / E (100-FP) > 90%) so Na cio na ld el La bo ra tor io Cl íni co 20 Indicadores de calidad de los procesos Registran datos NoSin seguimiento 27% definir 33% 40% Definidos y de Seguimiento evaluados todos los casos 43% 39% No registran datos 73% Sólo seguimiento de riesgo alto Definidos sin 28% registro 17% 15 Co ng re so CONCLUSIONES Na cio na ld el La bo ra tor io Cl íni c ?......... o2 01 5 Co ng DNAfe en sangre materna: r es perspectiva futura en el diagnóstico de aneuploidías oN ac ion al de SANGRE MATERNA lL ab or ato rio Cl ín ico Kitzman JO et al. Sci Transl Med. 2012 June 6; 4(137): 137 20 15 Co ng EFICACIA DEL CRIBADO DNAf en sangre materna re so EN POBLACIÓN GENERAL Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Inconvenientes: Coste + 2-4% resultados no informativos + embarazos gemelares Cell-free DNA screening for fetal aneuploidy. Committee Opinion No. 640. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2015;126:e31–7. Co ng re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Conclusiones: El cribado primario con DNA-fe actualmente no es coste-efectivo; estrategias contingentes con un cut-off 1:1000 son más coste-efectivas que las estrategias de cribado híbridas. Co ng re so Na cio n al demétodos de cribado La eficacia de los lL convencional junto aalas limitaciones y costebo efectividad del DNA-fe hacen ra que la primera tor general opción de cribado en población i o C el cribado obstétrica (bajo riesgo) siga siendo lín combinado. i co 20 15 Cell-free DNA screening for fetal aneuploidy. Committee Opinion No. 640. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2015;126:e31–7. Co ng re so Na cio n al de The International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology (ISUOG) has compiled the following Consensus Statement, which will be updated on a regular basis. • All women should first be offered a first-trimester ultrasound scan according to ISUOG guidelines1, regardless of their intention to undergo NIPT. • Pre-test counseling is essential. Various options should be explained clearly to women, discussing the pros and cons of each, including the expected test performance and potential adverse effects. • Following a normal early pregnancy scan, as defined by ISUOG guidelines1, three options should be considered for women who wish to have a further risk assessment for trisomy 21 and, to a lesser extent, trisomies 13 and 18: (1) Screening strategies based on individual risk calculated from maternal age and nuchal translucency measurement and/or maternal serum markers and/or other ultrasound markers in the first trimester (defined by the conventional crown–rump length range of 45–84 mm). lL ab or ato rio Cl ín At the moment, ISUOG endorses this strategy. Following such screening, women can be offered a choice, according to their calculated individual risk, of having no further testing, undergoing NIPT, or undergoing invasive testing. Cut-offs should be defined on a local/national basis and will be affected by public health priorities and available resource. ico 20 15 Prospective, publicly-funded studies assessing the cost-effectiveness of various screening strategies should be performed as a matter of urgency. Co ng re so Na cio n al de lL ab or ato rio pública de Se está valorando en la sanidad Cl después Europa definir un riesgo intermedio, í nictrimestre del cribado combinado en el primer o para ofrecer el DNAfe 20 Ej 1/50-1/3000 y a las de riesgo elevado ≥15 1/50 PI Co ng re CONSIDERACIONES FINALES so ●ReducirNdel número de laboratorios en la SP y exigir ac acreditación/certificación ion a la Administración Sanitaria ● Control por partel de de lL ab de anomalías congénitas - REGISTRO nacional or a tor COSTE- UNIFICAR PROTOCOLOS io las diferentes EFECTIVOS consensuados con Cl sociedades científicas íni co - EXIGIR INDICADORES de calidad de los 20 procesos del cribado para poder aplicar en 1 la5 Sanidad Pública un cribado coste-efectivo Co ng RECOMENDACIONES re so las guías de práctica clínica del SNS de 2014 recomiendan ofrecer Cribado En España, Combinado entre SG 11-13 y cribado cuádruple en SG 15-17 a las que no se ha N podido realizar elaprimer trimestre: cio na ld el La bo ra tor io Cl íni co 20 15 En Inglaterra, la mismas recomendaciones que en España, con especificaciones +6 Grupo de trabajo de la Guía de práctica clínica de atención en el embarazo y puerperio. Guía de práctica clínica de atención en el embarazo y puerperio. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias deAndalucía; 2014. Guías de Práctica Clínica en el SNS: AETSA2011/10 https:www.govuk/goverment/uploads/system/uoloads/attachmentdata/file/386254/No16 NHS Downs estrictas de calidad y con control bianual del programa de cribado Co REQUISITOS DE LA FMF PARA LOS LABORATORIOS DE ngCERTIFICACIÓN DECRIBADO re so Na cio na ld el La bo ra tor io Cl íni co (The Fetal Medicine Foundation [consultado 20 May 2015].Disponible en http://www.fetalmedicine.com/fmf/FMF%20Certification%20of%20Biochemical%20Laboratories new.pdf23) 20 15 Co nAmérica gr (cribado contingente y secuencial) es oN ac ion al de l L embarazadas de 31 años (2009-2012 SP Evalúan resultados Cohorte de 452.901 ab California) o ra secuencial (AFP+hCG+uE3+IA) Cribado en 1er trimestre ( PAPP-A + hCG) + cribado t or es motivo de debate El cribado óptimo de aneuploidías, actualmente io C Los resultados confirman que el cribado secuenciallíproporciona una nic (81,6%) y elevada Sensibilidad para SD (92,9%) y otras aneuploidías o2 FP 4,5% 0 15con Estos datos, deben ser considerados para comparar la efectividad protocolos de cribados con DNAfe (Obstet Gynecol 2015;126:753–9) Co ng re so Na cio n al de Cohorte multicéntrica de 32.371 embarazadas; edad 31,1 (5,0) años lL ab o ra 1/30 Cut-off riesgo positivo 1er trimestre tor Cut-off riesgo intermedio 1/31-1/1000 Cut-off riesgo positivo 2º trimestre ≥1/250 io E. Combinada (edad +TN+β hCG). Cut-off riesgo positivo ≥1/250 E. Contingente (edad+ TN+PAPP-A 1er T; AFP+ uE3+ β hCG+ IA 2º T) Cl ín ico 20 15 Co ELECCIÓN DE PROTOCOLOS DE CRIBADO COSTE-EFECTIVOS ng re so COSTES NBQ Marcadores y ECO ac PI diagnósticas ion FA evitado al Control de TN por Ecografistas y otros ME EFICACIA Sensibilidad Especificidad VPP de lL ab or Control de calidad preanalítico Exactitud y Precisión Cálculo del riesgo ato rio Control de mediana MdM Control de calidad analítica MB Cl ín ico 20 Combinación de marcadores ECOGRÁFICOS y BIOQUÍMICOS, cut-off de riesgo, distribución edad materna, edad gestacional en la toma de la muestra, método analítico y prevalencia. 15 MÁS COSTE-EFECTIVIO: Reducción de costes totales y Reducción del ratio de pérdida de fetos sanos por PI / nacidos evitados. Co ng re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico Gracias……. 20 15
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