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Unidad 5 (Parte 7)
Propiedades Químicas.
1. Predecir las propiedades físicas y químicas de
aminoácidos analizando la estructura química de los
mismos.
2. Explicarla metodología de síntesis de péptidos.
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1. Síntesis de aminoácidos:
Uno de los métodos más antiguos de síntesis de -aminoácidos
comienza con la bromación en de un ácido carboxílico cuando
se trata con Br2 y PBr3 (la reacción de Hell-Volhard-Zelinskii).
La sustitución SN2 del -bromo ácido con amoniaco produce un
α-aminoácido.
Los rendimientos son bajos y se obtiene una mezcla racémica.
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1.1Síntesis Malónica:
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1.2 Síntesis Ftalimídica de Gabriel:
Se obtiene una mezcla racémica
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1.3 Método de Éster Ftalimidomalónico:
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1.4 Síntesis del amidomalonato
Un método más general para preparar α-aminoácidos es la
síntesis del amidomalonato, una extensión directa de la síntesis
del éster malónico
La reacción comienza con la conversión del cetamidomalonato
de dietilo en un ion enolato cuando se trata con una base,
seguida por la alquilación SN2 con un haluro de alquilo
primario.
La hidrólisis del grupo protector amida y de los ésteres ocurre
cuando el producto alquilado se calienta con un ácido acuoso,
y después ocurre la descarboxilación para producir un αaminoácido.
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1.5 Síntesis de Strecker
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1.6 Aminación reductiva de -ceto ácidos
La síntesis de -aminoácidos es por la aminación reductiva de un
α-ceto ácido con amoniaco y un agente reductor.
La alanina se prepara cuando se trata del ácido pirúvico con
amoniaco en presencia de NaBH4. La reacción procede a través
de la formación de una imina intermediaria que se reduce
posteriormente.
Todas las anteriores síntesis mencionadas tienen el problema
que se produce racemización, y como sabemos los aminoácidos
que se pueden utilizar en las biosíntesis de proteínas deben ser
por lo general L-, por lo que el rendimiento sería muy bajo.
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Este método Aminación Reductiva tiene un interés particular porque
tiene una estrecha analogía entre un método de laboratorio con la
ruta por la que la naturaleza sintetiza algunos aminoácidos, a
continuación se presenta la síntesis del ácido glutámico a partir del
α-cetoglutárico.
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Es evidente que todas estas reacciones anteriores nos dan
aminoácidos sintéticos que son ópticamente inactivos
(muestras racémicas) y si se quiere sintetizar a los naturales se
deberá
realizar
métodos
para
obtener
aminoácidos
enantioméricamente puros. Se puede proceder de dos maneras:
1. Separar a partir de una mezcla racémica de las anteriores
reacciones, los enantiómeros puros. (Resolución de
mezclas racémicas)
2. Usar una síntesis enantioselectiva para preparar
directamente sólo el enantiómero “S” deseado (este es el
más recomendado, debido a que no se pierde la mitad del
producto que sería el “R”).
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2. SEPARANDO MEZCLAS RACÉMICAS
La mezcla de sales diasteroméricas, se pueden separar por
cristalización o algún otro método, pues las mismas tienen
propiedades químicas y físicas diferentes.
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2.1 Utilizando enzimas naturales:
También se puede utilizar métodos biológicos, utilizando enzimas
específicas (que las naturales reaccionarán con los enantiómeros
“S”) para la separación de los enantiómeros puros.
PROBLEMA DE ESTA METODOLOGÍA ES QUE SE PIERDE LA MITAD DE LOS
PRODUCTOS. EL RENDIMIENTO ES MUY BAJO Y SIEMPRE HABRÍA
CONTAMINACIÓN CON ENANTIOMERO (R).
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2.2 Síntesis enantioselectiva de aminoácidos:
Hace algunos años en la compañía Monsanto, William Knowles
descubrió
que
los
α-aminoácidos
pueden
prepararse
enantioselectivamente por hidrogenación de un ácido (Z)enamido con un catalizador quiral de hidrogenación.
La (S)-fenilalanina se prepara con 98.7% de pureza contaminada
por sólo 1.3% del enantiómero (R) cuando se utiliza un
catalizador quiral de rodio. Por su descubrimiento, Knowles
compartió el Premio Nobel de Química de 2001
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Los
catalizadores
más
efectivos
para
la
síntesis
enantioselectiva de aminoácidos son los complejos de
coordinación de rodio (I) con 1,5-ciclooctadieno (COD) y una
difosfina quiral como el (R,R)-1,2-bis(o-anisilfenilfosfino)etano,
el llamado ligando DiPAMP. El complejo debe su quiralidad a la
presencia de los átomos de fósforo trisustituidos.
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3. Funciones de los aminoácidos
• Además de su participación en la formación de
péptidos y proteínas, algunos aminoácidos tienen
funciones
de
mensajeros
químicos
o
neurotransmisores, ya sea por sí mismos o como
precursores.
• Los neurotransmisores pueden clasificarse en
inhibidores y excitadores.
 Glicina: relacionado con funciones motoras y sensoriales. Se
une a receptores que despolarizan las sinapsis por liberación
de iones Cl Ácido γ- aminobutírico (GABA): deriva del ácido glutámico y
es el neurotransmisor más abundante en el cerebro. En
enfermedades como la Corea de Huntington, los niveles están
alterados.
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 Glutamato, aspartato (memoria y aprendizaje) y D-serina
(sintetizada en el cerebro a partir de L-serina) también son
aminoácidos con función de neurotransmisores.
 Epinefrina (adrenalina) y norepinefrina: derivan de la
tirosina y de fenilalanina.
 Serotonina: deriva del L-triptofano
4. Reacciones de aminoácidos
a. Reacciones sobre el grupo carboxilo
 Descarboxilación
 Esterificación
 Formación de amidas
b. Reacciones sobre el grupo amino
 Acilación
 Reacción con ninhidrina
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c. Descarboxilación de histidina
• La histidina se descarboxila para producir histamina, con
ayuda de fosfato de piridoxal (vitamina B6) como cofactor
enzimático.
• La enzima es la histidinadescarboxilasa.
• El PLP tiene un grupo aldehido que inicialmente forma una
imina con el grupo amino de una lisina presente en la
enzima.
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d. Reacción con Ninhidrina
Es una reacción formadora de color que puede usarse con fines tanto
cualitativos como cuantitativos.
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Mecanismo de formación del púrpura de Ruhemann
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Otras reacciones de color para aminoácidos:
Reacciones sobre la cadena lateral
Reactivo
Aminoácido
Resultado
Millon
Tirosina
Precipitado rojo
Rosenheim
Triptofano
Anillo violeta
Pauly
Histidina
Color amarillo
Sakaguchi
Arginina
Color rojo
Sulfuro de plomo
cisteina
Precipitado café
5. Péptidos y proteínas
Las proteínas y los péptidos son polímeros de aminoácidos en
los que los aminoácidos individuales, llamados residuos, están
unidos por enlaces amida, o enlaces peptídicos.
Un grupo amino de un residuo forma un enlace amida con el
carboxilo de un segundo residuo; el grupo amino del segundo
forma un enlace amida con el carboxilo de un tercero y así
sucesivamente.
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Según el número de unidades de aminoácidos por molécula,
se les conoce como dipéptidos, tripéptidos, etc., hasta llegar
a polipéptidos (Convencionalmente se consideran como
polipéptidos los que tienen pesos moleculares de hasta
10,000; sobre el valor, son proteínas).
La alanilserina es el dipéptido que resulta cuando se forma un
enlace amida entre el carboxilo de la alanina y el grupo amino
de la serina.
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Nótese que pueden resultar dos dipéptidos de la reacción entre
la alanina y la serina, dependiendo de cuál grupo carboxilo
reacciona con cuál grupo amino. Si el grupo amino de la
alanina reacciona con el carboxilo de la serina, resulta la
serilalanina.
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La secuencia repetitiva y extensa de átomos NCHCO que
forman una cadena continua se llama esqueleto de la
proteína. Por convención, los péptidos se escriben con el
aminoácido terminal N (el que tiene el grupo NH libre) a la
izquierda y el aminoácido terminal C (el que tiene grupo
CO libre) a la derecha.
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El nombre del péptido se indica utilizando las
abreviaturas para cada aminoácido, la alanilserina se
abrevia como Ala-Ser o A-S, y la serilalanina se abrevia
como Ser-Ala o S-A.
(G – V)
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(V – G)
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El enlace amida que une aminoácidos diferentes en los
péptidos no es diferente a cualquier otro enlace amida. Los
nitrógenos de la amida no son básicos debido a que su par de
electrones no enlazado está deslocalizado por la interacción
con el grupo carbonilo.
Este traslape del orbital p del nitrógeno con los orbitales p del
grupo carbonilo le imparte una cierta cantidad de carácter de
enlace doble al enlace CN y restringe la rotación alrededor de
él. Por lo tanto, el enlace amida es plano y el NH está
orientado a 180° del CO.
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Un segundo tipo de enlace covalente en los péptidos ocurre
cuando se forma un enlace disulfuro, RSSR, entre los dos
residuos de cisteína. Un disulfuro se forma por la oxidación
suave de un tiol, RSH, y se rompe por la reducción suave.
Un enlace disulfuro entre los residuos de cisteína en diferentes
cadenas de péptidos, conecta a las cadenas entre sí que de otra
manera estarían separadas, mientras que un enlace disulfuro
entre los residuos de cisteína dentro de la misma cadena
forman un doblez.
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En el caso con la vasopresina, una hormona antidiurética que se
encuentra en la glándula pituitaria. Nótese que el extremo
terminal C de la vasopresina ocurre como una amida primaria,
CONH2, en lugar del ácido libre.
Los puentes disulfuro contribuyen a la forma que puede tener
una proteína o un péptido
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Una cadena de polipéptido: los cuadros en color indican el
plano definido por cada enlace amida. Observe como se alterna
la orientación de los grupos R respecto al esqueleto del
polipéptido.
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Serylglycyltyrosylalanylleucine.
Ser-Gly-Tyr-Ala-Leu
SGTAL
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¿Qué aprendimos en la presentación?
1. Síntesis de aminoácidos:
 Síntesis Malónica
 Síntesis Ftalimídica de Gabriel
 Método de Éster Ftalimidomalónico
 Síntesis Amidomalonato
 Síntesis de Strecker
 Aminación reductiva de -ceto ácidos
2. Separando mezclas racémicas.
 Utilizando enzimas naturales
 Síntesis enantioselectiva de aminoácidos
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3. Funciones de los aminoácidos
4. Reacciones de aminoácidos
 Reacciones sobre el grupo carboxilo
 Reacciones sobre el grupo amino
 Descarboxilación de histidina
 Reacción con Ninhidrina
5. Péptidos y proteínas
Bibliografía:
1. McMurry, John (2008) Química Orgánica, 7ma Edición
Cengage Learning Editores, S.A. Capitulo 26. Páginas
1016 a 1050.
2. Morrison, R. y Body R (1990) Química Orgánica, 5ta
Edición. Addison-Wesley Iberoamerica, S.A. Capitulo
40. Páginas 1323 a 1346.
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