1. No category

NUEVAS COMBINACIONES DE DOSIS
FIJA EN LA EPOC: EL TRATAMIENTO
CORRECTO EN EL PACIENTE
CONCRETO
Dr. Fernando González Torralba.
Facultativo Especialista de Área en Neumología
Existe un cambio de PARADIGMA en el
tratamiento del paciente con EPOC…
BRONCODILATACIÓN
Base del tratamiento de la EPOC estable
• La base del tratamiento de la EPOC estable son los
broncodilatadores de larga duración1.
• La combinación de broncodilatadores con diferente mecanismo
de acción farmacológico LABA-LAMA incrementa la eficacia y
disminuye el riesgo de efectos adversos comparado con el
incremento de dosis de un único broncodilatador1,2.
1. Guia Espanola de la EPOC (GesEPOC): tratamiento farmacologico de la EPOC estable. Miravitlles M, Soler-Cataluna JJ, Calle M, Molina J, Almagro P, Quintano JA, Riesco JA,
Trigueros JA, Pinera P, Simon A, Lopez-Campos JL, Soriano JB, Ancochea J; Spanish Society of Pulmonology and Thoracic Surgery. Arch Bronconeumol. 2012 Jul;48(7):247-57. 2. Global
Initiative for chronic obstructive lung disease (GOLD): Global strategy for the diagnosis management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.
http:://www.goldcopd.org;2013.
OBJETIVOS del tratamiento en la EPOC
Reducir
SÍNTOMAS
Reducir
RIESGO
Aliviar síntomas
Prevenir progresión de la enfermedad
Mejorar tolerancia al ejercicio
Disminuir las exacerbaciones
Mejorar el estado de salud
Disminuir la mortalidad
Adaptación Am J Respir Crit Care Med Vol 187, Iss. 4, pp 347–365, Feb 15, 2013
Recomendaciones GOLD 2015
Tratamiento EPOC estable
RIESGO
C
GOLD 4
D
LABA/ICS o LAMA
o LAMA + inh PDE4
o LABA + inh PDE4
ICS + LABA y/o LAMA
LABA/ICS + LAMA;
LABA/ICS + inh PDE4;
LAMA
+ LABA
LAMA
+ LAB
LAMA + inh PDE4
SABA o SAMA p.r.n.
LAMA o LABA
SABA + SAMA;
LABA o LAMA
LABA
LAMA++ LAMA
LABA
LAMA + LABA
GOLD 3
RIESGO
GOLD 2
GOLD 1
SAMA: short-acting
muscarinic antagonist; SABA:
short-acting β2-agonist;
p.r.n.: as needed (pro re
nata);
LAMA: long-acting
muscarinic antagonist; LABA:
long-acting β2-agonist; ICS:
inhaled corticosteroid; PDE4:phosphodiesterase-4
Summary handout
A
B
mMRC 0−1
CAT <10
SÍNTOMAS
mMRC ≥2
CAT ≥10
≥ 2 ó 1 hospitalización
Exacerbaciones
por año
1
0
Opción recomendada;
Opción alternativa
Tratamiento farmacológico de la EPOC según fenotipos y
niveles de gravedad
GOLD 2013 en España
Exac/Hosp
FEV1 < 50 %
FEV1 ≥ 50 %
C
(4.8 %)
D
(39.5 %)
A
(17.8 %)
B
(37.9%)
0-1
< 10
0-1
≥2/≥1
0-1/ 0
mMRC ≥ 2
CAT
≥ 10
CCQ
>1
Casanova et al. Respiratory Research 2014, 15:3.
Distribución de Fenotipos. GesEPOC 2014
23%
16%
61%
Arch Bronconeumol. 2014; 50 supl 1: 1-16.
“…la eficacia no se consigue aumentando la dosis sino IDENTIFICANDO al
paciente que más se va a beneficiar del tratamiento…”
Tratamientos en práctica clínica real “NO ADECUADOS” a
las guías de práctica clínica
• Management of COPD in the UK primary-care setting: an analysis of real-life
prescribing patterns
International Journal of COPD. 2014; 9: 889-905.
…¿es este el principio del fin de la indicación de los CI en el tratamiento de la
EPOC estable?...
…¿qué pacientes con EPOC podrían beneficiarse más del empleo regular de la
terapia combinada con CI?...
…¿ NOS ENCONTRAMOS, POR TANTO, ANTE UN NUEVO CAMBIO DE
PARADIGMA EN EL TRATAMIENTO DE LA EPOC?...
FENOTIPO MIXTO EPOC-ASMA.
Asthma COPD Overlap Syndrome (ACOS)
Thorax. 2009; 64: 728-735.
© Global Initiative for Asthma
DOBLE BRONCODILATACIÓN
COMBINACIONES DOSIS FIJA LABA-LAMA
2 mecanismos de acción farmacológica + distintos
lugares de actuación Æ AUMENTO
BRONCODILATACIÓN
LAMA
LABA
CNS
ACh
Out
β 2R
M1 (+)
Gs
Ganglio Parasimpático
Gs
AC
cAMP
ACh
M2 (–)
M3 (+)
Glándula Mucosa
M2 (–)
PKA
(activa)
ACh
In
ATP
PK
(inactiva)
M3 (+)
Músculo liso
Roux E, et al. Gen Pharmacol. 1998;31:349-356.
RELAJACIÓN
Johnson M. Am J Respir Crit Care Med. 1998;158:S146-153.
Combinaciones fijas LABA/LAMA recientemente
aprobadas o en desarrollo…
LAMA
LABA
DISPOSITIVO
Aclidinium
Formoterol
GENUAIR
Glycopyrrolate
Formoterol
HFA-MDI
Glycopyrronium
Indacaterol
BREEZEHALER
Tiotropium
Olodaterol
RESPIMAT
Umeclidinium
Vilanterol
ELLIPTA
COMPAÑÍA
ASTRA-ZENECA
PEARL THERAPEUTICS
NOVARTIS
Comercializado Mayo 2014
BOEHRINGER INGELHEIM
GSK
Prevista Comercialización Abril 2015
Tashkin DP, et al. Respir Res. 2013;14:49.
QVA149:
INDACATEROL + GLUCOPIRRONIO 85/43 MCG
BREEHALER®
QVA 149 vs monoterapia
IMPACTO EN FUNCIÓN PULMONAR
∆=200 mL, p<0.001
∆=80 mL, p<0.001
1.5
∆=90 mL, p<0.001
∆=80 mL, p<0.001
∆=130 mL, p<0.001
1.45
∆=120 mL, p<0.001
Trough FEV1 (L)
∆=130 mL, p<0.001
1.4
1.35
1.3
1.25
1.2
1.25
1.37
1.36
1.38
1.45
Placebo
Tiotropio
Rama abierta
18 μg q.d.
Glycopyrronium
50 μg q.d.
Indacaterol
150 μg q.d.
QVA149
110/50 μg q.d.
Values are least-squares mean ± standard error
Bateman et al. Eur Respir J 2013
QVA 149 frente a monoterapia
IMPACTO EN LA DISNEA
∆=0.88* Cl 0.46, 1.30
∆=0.49** Cl 0.07, 0.91
∆=1.37* Cl 0.95, 1.79
1.2
Primary endpoint
1.0
0.8
TDI total score
0.6
0.88
0.4
0.2
0
–0.2
0.39
Placebo
–0.49
–0.4
QVA149
110/50 µg
(N=223)
Tiotropium
18 µg
(N=220)
–0.6
–0.8
(N=218)
Data are LSM ± SE. *p<0.001; **p=0.021
Mahler et al. 2013. ERJ 2013
QVA 149 frente a monoterapia
IMPACTO EN LAS EXACERBACIONES
Annualized rate (95% CI)
5.0
p=0.002
14%
p=0.001
15%
4.5
QVA149
110/50 μg q.d.
p=0.007
4.0
Glycopyrronium
50 μg q.d.
p=0.005
3.5
Open-label tiotropium
18 μg q.d.
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0
3.44 4.04 4.02
2.55 2.99 3.03
0.70 0.79 0.81
Total
Mild
Moderate
0.09 0.12 0.08
Severe
Wedzicha et al. Lancet Respir 2013
QVA 149 frente a combinación libre TIO+FORM. Estudio QUANTIFY
IMPACTO EN LA DISNEA.
Pacientes con una mejora de ≥ 1 unidad en el TDI (MCID)
* p=0,033
60
*
QVA149
Pacientes (%)
50
Tio + For
40
30
49,6
42,4
20
10
0
49,6
42,4
Semana 26
MCID: Diferencia mínima clínicamente importante
Buhl R, et al. Thorax 2015;0:1–9.
QVA 149 frente a combinación libre TIO+FORM. Estudio QUANTIFY
IMPACTO EN FUNCIÓN PULMONAR.
Cambio respecto al valor basal: valores FEV1 valle
FEV1 Pre-Dosis
∆ FEV1 pre-Dosis (ml)
0,5
0,4
0,3
∆=72ml
∆=68ml
*
*
0,2
0,1
0,216
0,145
0
Woche
1212
Semana
Pre-Dosis: media de las 23:15h hasta 23:45 h después de la última dosis
0,167
0,098
Woche
26 26
Semana
(least square means, LSM)
Buhl R, et al. Thorax 2015;0:1–9.
QVA 149 frente a combinación fija CI/LABA
IMPACTO EN LA FUNCIÓN PULMONAR
Fluticasona/salmeterol
1.7
“ NO EXACERBADORES”
∆=90 mL, p<0.001
Pre-dose trough FEV1 (L)
QVA149
∆=100 mL, p<0.001
1.6
1.5
1.4
1.52
1.61
Week 12
Values are least squares means ± SE
1.50
1.60
Week 26
Vogelmeier CF, et al. Lancet Resp Med. 2012
QVA 149 versus SFC
Vogelmeier et al. Lancet Respir Med. 2013; 1: 51-60.
QVA 149 versus SFC
Vogelmeier et al. Lancet Respir Med. 2013; 1: 51-60.
QVA 149 frente a combinación fija CI/LABA
IMPACTO EN LA FUNCIÓN PULMONAR
PACIENTES “CON O SIN” HISTORIAL DE EXACERBACIONES
China safety and efficacy
(vs. fluticasone/salmeterol and placebo)
43 ml*
78 ml*
75 ml*
Poster ERS 2014, Múnich. Nanshan Zong et al. Efficacy and safety of once daily QVA149 compared with compared with twice-daily salmeterol/fluticasone combination
(SFC) in patients with COPD: the LANTERN study.
Análisis Kaplan-Meier del tiempo hasta la primera
exacerbación de la EPOC moderada o grave durante el
período de tratamiento de 26 semanas
China safety and efficacy
(vs. fluticasone/salmeterol and placebo)
QVA149 redujo significativamente la tasa de exacerbaciones
moderadas o graves en un 31% (RR [95% C I]: 0.69 [0.48, 1.00]; p=0.048)
vs SFC .
Poster ERS 2014, Múnich. Nanshan Zong et al. Efficacy and safety of once daily QVA149 compared with compared with twice-daily salmeterol/fluticasone
combination (SFC) in patients with COPD: the LANTERN study.
Datos futuros INMINENTES de
Doble Broncodilatación con QVA 149 en exacerbaciones
Study Overview
QVA149A2318
UMECLIDINIO + VILANTEROL 55/22 MCG ELLIPTA®
UMEC/VI frente a monoterapia
IMPACTO EN FUNCIÓN PULMONAR
UMEC/VI frente a monoterapia
IMPACTO EN DISNEA
Lancet Respir Med 2014; 2: 472-86
UMEC/VI frente a monoterapia
IMPACTO EN FUNCIÓN PULMONAR
Lancet Respir Med 2014; 2: 472-86
UMEC/VI frente a monoterapia
IMPACTO EN FUNCIÓN PULMONAR
UMEC/VI frente a monoterapia
IMPACTO EN CALIDAD DE VIDA (SGRQ)
COMBINACIONES DOSIS FIJA LABA-CI
FUROATO DE FLUTICASONA + VILANTEROL 92/22 MCG ELLIPTA®
• ICS : Furoato de fluticasona (FF)
• Ultra LABA: Vilanterol trifenato (VI)
• Dos dosis de presentación; sólo una indicada para
EPOC: 92/22 μg.
• Dispositivo Ellipta ®
1.
2.
3.
FT Relvar® Ellipta® 07/2014, GSK.
Svedsater H, Dale P, Garrill K, Walker R, Woepse MW. Qualitative assessment of attributes and ease of use of the ELLIPTA™ dry powder inhaler for delivery of
maintenance therapy for asthma and COPD. BMC Pulm Med. 2013; 13:72.
Woepse M, Dale P, Garrill K, Svedsater H, Walker R. Qualitative Assessment Of A New Twin-Strip Dry Powder Inhaler ( DPI ) For Asthma and COPD[abstract]. Am J Respir
Crit Care Med. 2013, 187: A2608
Cambio medio respecto a la situación basal (mL)
Variable Principal: wmFEV1 de 24h a las 12 semanas
IMPACTO EN FUNCIÓN PULMONAR
FF/VI vs SPF
Dif = +22mL
(95% CI -18, 63mL)
p-value
FF/VI ® 92/22 mcg una vez al
día
0.282 (p=ns)
SPF 500/50 mcg dos veces
al día
Adaptado de Agustí A, et al. Eur Respir J. 2014 Mar;43(3):763–72.
FF/VI 92/22 mcg una vez al día ofrece mejoría clínicamente relevante en función
pulmonar, aunque no se demostró superioridad frente a SPF 500/50 mcg dos veces al día 1
1- Agustí A, de Teresa L, De Backer W, Zvarich MT, Locantore N, Barnes N, et al. A comparison of the efficacy and safety of once-daily fluticasone
furoate/vilanterol with twice-daily fluticasone propionate/salmeterol in moderate to very severe COPD. Eur Respir J. 2014 Mar;43(3):763–72.
La eficacia de FF/VI 92/22 mcg es comparable a la de
SFC 50/500 mcg dos veces al día
Cambio del FEV1 seriado de 0-24 h respecto al basal en la semana 12 (día 84)1
FF/VI
1
1
FF/VI
Adaptado de Agustí A, et al . Eur Respir J. 2014 Mar;43(3):763–72
En este estudio de superioridad, no se alcanzó la variable primaria (FEV1-24horas)
FF/VI 92/22 mcg una vez al día ofrece mejoría clínicamente relevante en función pulmonar,
aunque no se demostró superioridad frente a SFC 500/50 mcg dos veces al día
1- Agustí A, de Teresa L, De Backer W, Zvarich MT, Locantore N, Barnes N, et al. A comparison of the efficacy and safety of once-daily fluticasone furoate/vilanterol
with twice-daily fluticasone propionate/salmeterol in moderate to very severe COPD. Eur Respir J. 2014 Mar;43(3):763–72.
FF/VI 92/22 mcg: Calidad de vida (puntuación SGRQ)
FF/VI
Adaptado de Agustí A,et al. Eur Respir J. 2014 Mar;43(3):763–72
Solo FF/VI 92/22 mcg excedió la diferencia mínima clínicamente importante (MCID),
aunque no se encontraron diferencias estadísticamente significativas frente SFC, la combinación ICS/LABA administrada dos
veces al día. 1
Nota: La variable principal de este estudio (Media Ponderada de FEV1 de 0 a 24 horas) no se alcanzó
1- Agustí A, de Teresa L, De Backer W, Zvarich MT, Locantore N, Barnes N, et al. A comparison of the efficacy and safety of once-daily fluticasone furoate/vilanterol with twice-daily fluticasone
propionate/salmeterol in moderate to very severe COPD. Eur Respir J. 2014 Mar;43(3):763–72.
FF/VI 92/22 mcg:
Tasa anual de exacerbaciones moderadas y graves
1.4
1.3
Dosis
con autorización en
EPOC
1.2
1.1
1.0
0.9
Escala logarítmica; datos agrupados
0.8
0.7
0.6
0.5
46μg FF +
22μg de VI ( n=820)
92μg FF +
184 μg de FF +
22μg de VI ( n=806) 22μg de VI( n=811)
Adaptado de Dransfield MT, et al. lancet Respir Med. 2013 May;1(3):210–23.
FF/VI 92/22 mcg redujo significativamente la tasa anual de exacerbaciones
moderadas y graves vs vilanterol 22mcg solo (0.81 vs 1.11)
1- Dransfield MT, Bourbeau J, Jones PW, Hanania NA, Mahler DA, Vestbo J, et al. Once-daily inhaled fluticasone furoate and vilanterol versus vilanterol only for prevention of exacerbations of
COPD: two replicate double-blind, parallel-group, randomised controlled trials. lancet Respir Med. 2013 May;1(3):210–23.
BECLOMETASONA + FORMOTEROL 100/6 MCG MDI
Número de reagudizaciones por paciente al
año
BDP/F frente a Formoterol
IMPACTO EN EXACERBACIONES
1,2
RR 0,72 (IC 95%: 0,62‐0,84) p<0,001
- 28%
0,8
0,4
0
BDP/F extrafina 400/24 µg
Formoterol extrafino 24 µg
Estudio FORWARD
Estudio de evaluación de la tasa de reagudizaciones durante 48 semanas y de mejora del FEV1 en la semana 12 respecto al periodo basal en 1.199 pacientes de EPOC con al menos una reagudización en los 12 meses anteriores comparativo de beclometasona/formoterol (400/24 µg/día) en partículas extrafinas con formoterol extrafino (24 µg/día) administrados en 2 inhalaciones al día.
Wedzicha J et al. Respiratory Medicine 2014, DOI: 10.1016/ j.rmed.2014.05.013
BDP/F frente a Formoterol
IMPACTO EN FUNCIÓN PULMONAR
Cambio medio ajustado respecto al periodo basal
Mejoría de la función pulmonar respecto al periodo basal
0,12
0,10
*
*
0,08
*
*
*
0,06
BDP/F
0,04
Formoterol
0,02
*p < 0,05 entre grupos
0
‐0,02
‐0,04 0
4
12
24
Tiempo (semanas)
36
48
Estudio FORWARD
Estudio de evaluación de la tasa de reagudizaciones durante 48 semanas y de mejora del FEV1 en la semana 12 respecto al periodo basal en 1.199 pacientes de EPOC con al menos una reagudización en los 12 meses anteriores comparativo de beclometasona/formoterol (400/24 µg/día) en partículas extrafinas con formoterol extrafino (24 µg/día) administrados en 2 inhalaciones al día.
Wedzicha et al. Estudio FORWARD. Respiratory Medicine (2014), DOI: 10.1016/ j.rmed.2014.05.013
BDP/F frente a SFC
IMPACTO EN FEV1
Inicio del estudio (basal)
semanas)
0,20
0,18
0,16
*
*
*
0,14
0,12
0,10
0,08
0,06
0,04
0,02
0
0
5
15
30
Cambio de FEV1 (L)
Cambio de FEV1 (L)
Cambios del FEV1 postdosis respecto al FEV1 predosis
Final del estudio (12
0,20
0,18
*
0,16
0,14
*
0,12
0,10
0,08
0,06
0,04
0,02
0
0
Minutos
BDP/F
FP/S
*
5
15
30
Minutos
p < 0,001 entre tratamientos
Estudio FUTURE
Estudio de la función pulmonar (variación del FEV1 los primeros 30 minutos respecto al nivel anterior a la dosis en el momento basal) y del grado de disnea (TDI: índice de disnea transicional) a las 12 semanas de tratamiento en 419 pacientes de EPOC estable moderada y grave, comparativo de beclometasona/formoterol (400/24 µg/día) en partículas extrafinas con fluticasona/salmeterol
(1.000/100 µg/día) administrados en 2 inhalaciones al día.
Singh D et al. Estudio FUTURE. BMC Pulmonary Medicine 2014, 14: 43
¿Qué paciente se beneficiará de cada
tratamiento?
CORTICOIDES INHALADOS
23%
¿¿ DOBLE
BRONCODILATACIÓN??
16%
DOBLE
BRONCODILATACIÓN
61%
Arch Bronconeumol. 2014; 50 supl 1: 1-16.
HOT TOPICS en la EPOC
• DOBLE BRONCODILATACIÓN:
• Primera línea de tratamiento en el paciente EPOC sintomático NO
AGUDIZADOR.
• Posible efecto techo en pacientes leves.
• ¿Desde los estadíos iniciales de la enfermedad?
• CORTICOIDES INHALADOS:
• Fenotipo MIXTO EPOC-ASMA /ACOS.
• AGUDIZADORES
• RETIRADA en pacientes EPOC NO AGUDIZADORES.
• ¿Podremos retirar corticoides inhalados en algunos agudizadores?
• SELECCIONAR el TRATAMIENTO CORRECTO para el
PACIENTE CONCRETO.