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TERAPIA EN FALLO DE IMPLANTACIÓN
Redondo Anía, Mónica; Molfino, Flor. Instituto CEFER TEKNON. Barcelona
INTRODUCCIÓN
El fallo de implantación (RIF, por sus siglas en inglés de “recurrent
implantation failure”) ha sido definido como la no gestación tras tres ciclos de
FIV completos o la no gestación tras transferencia de más de 6-10 embriones
de buena calidad. Esta definición es incompleta, puesto que debería tenerse en
cuenta el número de intentos realizados, la edad de la paciente, número de
embriones en cada intento, la calidad embrionaria y la presencia de factores
tanto embrionarios como uterinos, que afectan a la implantación.
Para poder abordar adecuadamente el RIF es esencial conocer la
etiología. Desde un punto de vista fisiopatológico, dividimos las causas en tres
grupos: 1) Causas que dependen del embrión; translocaciones Robertsonianas
recíprocas 2) las causas que dependen del endometrio; infecciones, causas
endocrinas ( tiroides, diabetes y PCOs), anomalías uterinas, SAF (
Antiphospholipid antibody syndrome)
u otras enfermedades autoinmunes.
Como más del 40% de los RIF permanecen sin diagnóstico se ha propuesto
como posible responsable, 3) una respuesta anómala en el llamado “crosstalk” entre embrión y endometrio que lleva a la aposición, implantación e
invasión. Este proceso, objeto de un intenso debate en la comunidad científica,
implica a un número indeterminado de mediadores por ambas partes y como
regulador del proceso al sistema inmunológico materno. A día de hoy, no hay
suficientes
estudios
que
avalen
o
rechacen
los
tratamientos
inmunomoduladores. Los pocos estudios publicados no encuentran claros
beneficios de los tratamientos, sin embargo estos resultados no son
concluyentes, dada la heterogeneidad de los criterios de inclusión, la dificultad
en la aleatorización y la dificultad en el diagnóstico en relación a enfermedades
autoinmunes
o
trombofílias,
entre
otras
variables.
CÓMO MEJORAR LA RECEPTIVIDAD ENDOMETRIAL: ESTRATEGIAS
Histeroscopia diagnóstica
A pesar de no presentar ninguna sospecha clínica de patología
endometrial a nivel ecográfico, la realización de una histeroscopia diagnóstica
acompañada
de
biopsia
endometrial
para
estudio
microbiológico
y
anatomopatológico resulta en un aumento significativo en la tasa de
implantación en el ciclo posterior a su realización. La prevalencia de
endometritis crónica en pacientes con RIF llega a un 66.8% y un 45% positivo
en cultivo endometrial (1)
Bloqueo tubárico en pacientes con hidrosalpinx
La tasa de gestación de pacientes con hidrosálpinx sometidas a FIV es
la mitad que aquellas que no lo tienen. Diversos estudios han sugerido que la
salpinguectomía bilateral mejora la tasa de implantación, la tasa de gestación y
de la tasa de niño vivo en casa.
Inmunomodulación
Las Th1 son citoquinas citotóxicas (IL 2, TNFa) y las Th2 citoquinas
inmunosupresoras (IL4, IL6 ,IL10). El sistema inmune materno mantiene un
equilibrio para no rechazar el embrión al reconocerlo como huésped. Un
desequilibrio a este nivel, conllevaría el rechazo del embrión, mimetizando un
rechazo injerto-contra huésped.
Los linfocitos natural killer (NK) son células presentes en el endometrio
durante los primeros meses de gestación, su función aún es poco clara. Se
sabe que la implantación depende del equilibrio entre la activación de NK y la
inhibición, mediados por la combinación de los KIR genes maternos y paternos
(2). Bajo esta hipótesis se intentan desarrollar algoritmos diagnósticos basados
en el análisis de diferentes anticuerpos, poblaciones linfocitarias y citoquinas en
sangre periférica. Sin embargo, todavía no se dispone de estudios con
suficiente peso que permita justificar la mayoría de los tratamientos. Una de las
limitaciones más importantes estriba en las diferencias entre recuentos
celulares de sangre periférica y de endometrio.
Estrategias terapéuticas en inmunomodulación
Esteroides a altas dosis: La prednisona disminuye las citoquinas
inflamatorias Th1, sin aumentar las Th2 con lo que ayuda a la tolerancia del
embrión. Disminuye la acción de los Ac Anti-fosfolípidos mediados por el
complemento así como la producción de ANAs, APAs, ACAs y Ac idiopáticos.
Un meta-análisis realizado por Boomsma et al (3) no demostró evidencia de
beneficio en el uso rutinario en pacientes en ciclo de FIV. Sin embargo, si se
objetivó beneficio en las pacientes con RIF en las que se buscaba reducir sus
NKs, (4) encontraron mejoría en la tasa de niño vivo en casa. Al margen de su
efecto inmunomodulador, parece que pueden influir en la calidad ovocitaria. El
uso de corticoides no está exento de riesgo. Un ensayo clínico canadiense
halló un aumento en la tasa de complicaciones, hipertensión arterial, diabetes y
parto prematuro en pacientes tratadas y que habían sufrido más de dos abortos
de origen desconocido.
Heparina: Tiene un efecto anti-inflamatorio y pro-apoptótico. Inhibe la
unión de Ac al trofoblasto. Disminuye la actividad de las citoquinas (IFN
gamma) y estimula la formación de factores de crecimiento (HB-EGF)( Insulinlike Growth factor). Existen estudios a favor y en contra de su potencial
beneficio. Parece que únicamente en pacientes SAF estaría justificado su uso.
Aspirina: La aspirina tiene un efecto inhibidor de la enzima ciclooxigenasa en plaquetas, disminuyendo la síntesis por tanto de tromboxano, que
es un potente vasoconstrictor. En dosis bajas, ha demostrado efecto
vasodilatador y aumento de la perfusión.
Heparina + Aspirina: Los estudios son contradictorios. Algunos parecen
demostrar evidencia en que la combinación de Heparina + Aspirina, aumenta la
tasa de niño vivo en casa en pacientes con SAF. La dificultad radica en llegar al
diagnóstico de SAF. Muchas enfermedades autoinmunes o SAF debutarán de
manera sintomática pasados años de la edad fértil de la paciente y pueden ser
la única manifestación de esta alteración subclínica.
Scratching: Una pequeña agresión en el endometrio en el ciclo previo a
la
transferencia
induciría
una
activación
de
citoquinas
inflamatorias,
quimioquinas y factores de crecimiento gracias al reclutamiento de monocitos
(5). Esta activación inflamatoria, podría propiciar un entorno adecuado para la
adhesión inicial y el cross-talk embrión endometrio.
LIT ( Paternal leukocyte injection): Se trata de extraer sangre paterna,
aislar leucocitos e inyectarlos subcutáneamente en la mujer, con el objeto de
sensibilizar, generar Ac anti-paternales y que el embrión no fuera rechazado.
Se basa en la asunción de que hay parejas que comparten un HLA demasiado
parecido. Esta terapia, disminuye las citoquinas Th1 ( TNFalfa e IFNgamma).
IVIG (Intravenous Inmunoglobuline): Dentro de la inmunización pasiva,
la perfusión intravenosa de IGs puede neutralizar Ac maternos circulantes,
inhibir citotoxicidad mediada por complemento y modular la secreción de
citoquinas. Los principales inconvenientes de este tratamiento son: está fuera
de ficha técnica, es muy caro y tiene efectos adversos importantes como fiebre,
dolor muscular, náuseas y cefalea En población muy bien seleccionada, podría
tener cierto beneficio (6).
Intralípidos: Es un producto sintético compuesto por 10% de aceite de
soja, 1,2% fosfolípidos derivados del huevo, 2,25% glicerina y agua. Se utiliza
desde los años 30´ como alimentación parenteral y es muy seguro
clínicamente, salvo el riesgo de reacción anafiláctica. Reducen la activación de
NK. Disminuyen la reacción inflamatoria. Parece ser tan efectivo como el uso
de IGs pero más seguros, puesto que no contienen productos sanguíneos, y
más baratos. Sin embargo, aunque hay estudios a favor y otros en contra, la
evidencia científica hasta el momento no ha demostrado beneficio en términos
de niño vivo en casa.
TNFalfa bloqueantes: Son medicamentos utilizados habitualmente en el
tratamiento de artritis, asma o enfermedades autoinmunes. Puesto que inducen
una inmunosupresión importante existe el riesgo de activación de infecciones
crónicas, linfomas, leucemias, hepatopatías. Su uso está fuera de ficha técnica
y su efecto teratogénico es cuestionado.
G-CSF: Es una citoquina que estimula la proliferación de los granulocitos
neutrófilos y su diferenciación. Es expresada por las células deciduales y su
receptor c-fms es expresado por las células del trofoblasto. En un ensayo
aleatorizado, el tratamiento con G-CSF subcutánea (1microg/kg/día; n = 35)
desde D6 post ovulación consiguió una tasa de niño vivo en casa de 82.8%
comparado con
48.5% en el grupo placebo (7). Existe mucha experiencia
clínica con esta molécula puesto que se utiliza en pacientes neutropénicos
post-quimioterapia y no se han visto efectos embriotóxicos (8). Tendría una
acción reguladora en la activación dendrítica en la gestación precoz.
G-CSF en infusión intrauterina el día de la B-HCG y en la punción: La
perfusión intrauterina en pacientes con un grosor endometrial de 2-4 mm,
mejoró la receptividad endometrial. Aunque no se objetivó un aumento en el
grosor endometrial, se aumentó la tasa de gestación. Sin embargo, un estudio
posterior, con una muestra más amplia y aleatorizado, no logró reproducir estos
resultados positivos. (9) (10).
Dieta libre de Gluten: De un 3 a un 8% de las pacientes diagnosticadas
como RIF, presentan una celiaquía no diagnosticada. Malabsorción intestinal
debido a la atrofia de las vellosidades intestinales inducida por una
autoinmunidad crónica a la ingesta del gluten (11).
Pentoxifilina 400 mg / 12h + Vitamina E 500ui/ día durante 6 meses. Es
un inhibidor de la fosfodiesterasa. Fue el primer inmunoregulador estudiado en
el tratamiento de la endometriosis. Inhibe la producción de macrófagos y
TNFalfa Reduce la agregación plaquetaria y protege las células de la
peroxidación. Aumenta la actividad fagocítica de PMN y disminuye la
producción de TNFalfa y otras citoquinas pro-inflamatorias.
Acetato de sildenafilo: Inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa. En el
59% de los casos en los que el endometrio no mejoró se confirmó
posteriormente una endometritis crónica.
Melatonina: 3mg al día. Se atribuye un efecto antioxidante y aumento de
citoquinas Th1.
Metformina: La resistencia a la insulina es una de las causas mejor
estudiadas de desequilibrio Th1/ Th2.
Progesterona: El principal mecanismo de acción de la progesterona es el
clásico, vía receptor intracelular, regulando la implantación. Sin embargo,
existen mecanismos adicionales inmunomoduladores que aumentan las
citoquinas no-inflamatorias Th2 ( IL-4, IL-2, IL-10) e inhiben las inflamatorias
Th1 ( TNFalfa, IL2) y por tanto, disminuye la actividad citotóxica de las NK.
Estrógenos: Ejercen un efecto inmunomodulador, parecido a la
progesterona.
Suplementación con HCG en fase lútea: también parece que tiene un
efecto inmunorregulador que ayuda a las células dendríticas y macrófagos a
tolerar el embrión. Interviene en el desarrollo de la tolerancia inmune local a
través del sistema celular de la vía apoptótica Fas/Fas-Ligand. Modula el
balance Th1/Th2 y activa el complemento C3 y C4.
GnRH análogos en D6: Dosis única de Triptorelina 0.1 mg, en D6 postovulación parece aumenta las tasas de implantación tanto en ciclos sustituídos,
agonistas y antagonistas (12).
BIBLIOGRAFÍA
1. Cicinelli et al, Hum Reprod. 2015 Feb;30(2):323-30 Prevalence of
chronic endometritis in repeated unexplained implantation failure and
the IVF success rate after antibiotic therapy.
2. Hiby et al, Hum Reprod. 2008 Apr;23(4):972-6 Association of
maternal killer-cell immunoglobulin-like receptors and parental HLA-C
genotypes with recurrent miscarriage.
3. Boomsma et al, Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24;(1) Periimplantation glucocorticoid administration for assisted reproductive
technology cycles.
4. Thum MY et al, Am J Reprod Immunol. 2008 Mar;59(3):259-65.
Prednisolone suppresses NK cell cytotoxicity in vitro in women with a
history of infertility and elevated NK cell cytotoxicity.
5. Gnainsky Y et al, Reproduction. 2015 Jan;149(1):75-85.Biopsyinduced inflammatory conditions improve endometrial receptivity: the
mechanism of action..
6. Moraru M et al, Am J Reprod Immunol. 2012 Jul;68(1):75-84.
Intravenous immunoglobulin treatment increased live birth rate in a
Spanish cohort of women with recurrent reproductive failure and
expanded CD56(+) cells.
7. Scarpellini F et al, Hum Reprod. 2009 Nov;24(11):2703-8.Use of
granulocyte colony-stimulating factor for the treatment of unexplained
recurrent miscarriage: a randomised controlled trial.
8. Gómez Raposo C et al, Clin Transl Oncol. 2006 Oct;8(10) Colonystimulating factors: clinical evidence for treatment and prophylaxis of
chemotherapy-induced febrile neutropenia.
9. Gleicher N et al, Fertil Steril. 2011 May;95(6):2123.e13-7. Successful
treatment of unresponsive thin endometrium.
10. Gleicher N et al, Hum Reprod. 2013 Jan;28(1):172-7 A pilot cohort
study of granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of
unresponsive thin endometrium resistant to standard therapies.
11. Tursi A et al. Dig Dis Sci. 2008 Nov;53(11):2925-8.Effect of glutenfree diet on pregnancy outcome in celiac disease patients with
recurrent miscarriages.
12. Oliveira JB et al Reprod Biol Endocrinol. 2010 Sep 8;8:107.
Administration of single-dose GnRH agonist in the luteal phase in
ICSI cycles: a meta-analysis.