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TEMA 6: SÍNTESIS GENERAL DE HETEROCICLOS
Procedimientos sintéticos generales de compuestos heterocíclicos
Procedimientos sintéticos generales de compuestos heterocíclicos
Existen muchos procedimientos para la síntesis de heterociclos (hay
muchos tipos diferentes), pero hay algunos aspectos generales que se
verán en esta capítulo (los concretos en cada capítulo)
SÍNTESIS SENCILLAS: en un solo paso
SÍNTESIS COMPLEJAS: en varios pasos
Algunas cuestiones a considerar son:
# Estructura: Número de heteroátomos, insaturaciones, ciclos fusionados,
sustituyentes, ...
# Enlaces que se pueden formar
# Transformaciones del estado de oxidación (se pueden convertir entre ellos)
# Transformaciones de los sustituyentes (que no obligan a tenerlo desde el
principio; por ejemplo unsustituyente -NH2 puede provenir de un -CN empleado en
la construcción del ciclo)
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
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TEMA 6: SÍNTESIS GENERAL DE HETEROCICLOS
Procedimientos sintéticos generales de compuestos heterocíclicos
Tipos de síntesis
Reacciones de ciclación: se forma un enlace en la formación del ciclo
Reacciones de cicloadición: se forman dos enlaces simultáneamente
durante la formación del ciclo
Transformación de un ciclo preexistente
ciclación
cicloadición
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TEMA 6: SÍNTESIS GENERAL DE HETEROCICLOS
Reacciones de ciclación
Las reacciones fundamentales son las que se producen entre entre un
nucleófilo y un electrófilo (otras serían las reacciones radicalarias, las
inserciones etc...), entre las que destacan:
Sustitución nucleofílica
Adición nucleofílica (seguida de eliminación) a carbonilos (carboxilos)
Un ejemplo de utilidad, y reacción característica en la formación de
heterociclos, es la formación de una imina
R1
R1
R3 NH2
O
N R3
R2
R2
R
1
1
1
R
OH
R2
R2
H2N R3
OH
3
R
N
HH
R
R2
-H2O
1
OH
3
N R
H
R
R2
H
O H
3
N R
H
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TEMA 6: SÍNTESIS GENERAL DE HETEROCICLOS
Reacciones de ciclación
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO:
Mediante "desconexiones" de enlaces se puede prever las funciones y
precursores que pueden generar un compuesto a sintetizar
O
R1
O
R2
R1
OHC
R2
En el caso de la formación de un enlace imina, el análisis retrosintético para
reconocer como prepararlo, puede realizarse del modo que se indica a
continuación
R
N
R
O
NH2
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TEMA 6: SÍNTESIS GENERAL DE HETEROCICLOS
Reacciones de ciclación
En bastantes casos entre los heterociclos, es más estable el otro
tautómero con estructura de enamina.
En este caso el análisis retrosintético por ruptura del enlace C-N, daría el
tautómero.
OEt
COOEt
COOEt
NH3
O
NH
N
H
R
N
H
O
H
EtOOC
EtOOC
EtOOC
R
NH3
OH
NH2
R
O
NH2
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TEMA 6: SÍNTESIS GENERAL DE HETEROCICLOS
Reacciones de ciclación
También se puede aplicar este análisis retrosintético a otros heterociclos,
en los que otros heteroátomos actúan como electrófilos. p.ej.: S, O
R
R
S
O
SH
R
R
O
O
OH
EJEMPLO. análisis retrosintético y síntesis de 2,5-dimetilpirrol
Análisis
retrosintético
N
H
O
NH2
O O
NH3
Síntesis y mecanismo
- H2O
OO
NH3
OHO NH2
- H2O
OHN
O NH2
HO N
H
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N
H
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TEMA 6: SÍNTESIS GENERAL DE HETEROCICLOS
Reacciones de ciclación
En general los heterociclos se pueden construir por combinación de
moléculas pequeñas, con funciones nucleófilas y electrófilas que encajen
Existen diversas combinaciones que pueden llevar a la formación del
heterociclo
Nu
E
A
Nu
B
E
E
A
Nu
B
Nu
o
E
A
Nu
A
E
B
A
Nu
B
o
B
E
A
B
A
B
A
B
A
B
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TEMA 6: SÍNTESIS GENERAL DE HETEROCICLOS
Reacciones de ciclación
Por ejemplo, la síntesis de 2,5-dimetilpirrol puede englobarse dentro del tipo
E
A
B
A
B
E
O O
=
NH3
N
H
NH
También actúan como nucleófilos los anillos aromáticos en la síntesis de heterociclos
benzofusionados
Base
O
S Cl
ZnCl2
O
SH Cl
S
S
O
Otro ejemplo en el que un átomo actúa como doble electrófilo es el siguiente
O
NH2
NH2
R
Cl
NH2
O
N
H
R
H
N OH
N R
H
N
N
H
R
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TEMA 6: SÍNTESIS GENERAL DE HETEROCICLOS
Reacciones de ciclación
Grado de oxidación del anillo:
Es necesario preparar los compuestos en el nivel de oxidación que
corresponde, con las insaturaciones del anillo que tiene el sistema a
preparar.
Es un hecho general que los sistemas parcialmente insaturados, con menor
número de dobles enlaces de los que corresponde al mayor número posible
de insaturaciones alternadas, se oxidan muy fácilmente (a veces
espontáneamente) al correspondiente compuesto aromático
NH3
R
OO
R
- H2O
[O]
N
H
- H2
R
N
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R
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TEMA 6: SÍNTESIS GENERAL DE HETEROCICLOS
Combinaciones de reactivos más frecuentes
La combinación de reactivos doblemente electrófilos con reactivos doblemente
nucleófilos o de dos reactivos con carácter nucleófilo-electrófilo, que contengan
heteroátomos, producen compuestos hetrocíclicos.
Los reactivos más habituales de cada uno de los tipos antes mencionados son los
siguientes:
Posición relativa de
los átomos N y/o E
Carácter N y/o E
E
N
O
NH3 , H2O , SH2
1
N/E
X
R
O
NH2-NH2 , NH2OH
2
O
R
OR
X
NH2
3
H2N
H2N
4
NH2
S R S R
NH2
NH2
O
R NH
NH2
NH2
5
X
NH2
O
O
O
R
O
NH2
O
R
X
O
R
O
R
R
O
R
NH2
OO
NH2
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TEMA 6: SÍNTESIS GENERAL DE HETEROCICLOS
Combinaciones de reactivos más frecuentes
Como puede comprobarse, la misma especie puede actuar de formas diferentes
(nucleófilo-electrófilo, doblemente electrófilo,...) dependiendo de la reacción.
Así, los haluros de acilo R-CO-Cl pueden ser electrófilos dobles o nucleófilo-electrófilo
O
N/E
O
E
X
X
R
O
O
NH2
NH2
H
N
X
R
R
NH2
N
X
O
O
H2N OH
Br
N O
R2
O
R2
R
O
EtOOC
O
R
CHO
EtO
OH
R
N
O
Igualmente los compuestos dicarbonílicos (carboxílicos)
pueden ser electrófilos dobles o electrófilo-nucleófilo R
EtOOC
O
O
OH
R2
R
R
O O
N
R
H
O
Br
COOEt
OEt
O
O
O
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O
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Reacciones de ciclación
Además de las reacciones que transcurren mediante un mecanismo de tipo
iónico las reacciones de ciclación pueden transcurrir por otros mecanismos
Reacciones radicalarias
H SnBu3
Bu3SnH
AIBN
N
N
N
S Ph
Insercción de carbenos (o de nitrenos)
luz o
calor
N3
N
N
H
N
N
H
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TEMA 6: SÍNTESIS GENERAL DE HETEROCICLOS
Reacciones de cicloadición
La formación de los enlaces entre los reactivos que producen el ciclo es
simultanea, teniendo lugar en un proceso único en el que se rompen y
generan los enlaces( moviéndose los electrones en el ciclo)
Tipos
Diels-Alder (4+2)
Cicloadiciones
1,3-dipolares
X
X
X
Cicloadiciones
2+2
Reacciones
quelotrópicas
X
X
X
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X
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TEMA 6: SÍNTESIS GENERAL DE HETEROCICLOS
Reacciones de cicloadición
Hetero Diels-Alder, son las versiones de la reacción de Diels-Alder en la que
alguno de los átomos que intervienen en la formación del ciclo es un
heteroátomo.
Si el heteroátomo está en el dieno se le denomina heterodieno
Si el heteroátomo está en el dienófilo se le denomina heterodienófilo
Heterodieno + Dienófilo
X
Heterodieno + Dienófilo
X
X
X
X
X
Dieno + Heterodienófilo
X
X
X
La reacción transcurre más facilmente si uno de los reactivos es nucleófilo y el otro es electrófilo
SO2Ar
C
N
SO2Ar
N
SO2Ar
N
OEt
OEt
Suele predominar una de las regioquímicas (orientaciones) posibles. En este caso OEt del lado del
N en lugar de la otra posibilidad, el OEt del lado del C.
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Reacciones de cicloadición
Cicloadiciones 1,3-dipolares.
Son reacciones de cicloadición 4+2 en las que los 4 electrones los aporta un
reactivo con 3 átomos, en el que existe separación de cargas (dipolar) y
alguno de los átomos es un heteroátomo.
Se conoce con el nombre de reactivo 1,3-dipolar y al que aporta los 2
electrones se le conoce como dipolarófilo
Posibilidades
reactivo
1,3-dipolar
X
Y
Z
X
N
N
N
C
C
C
diazocompuestos
C
N
N
N
Z
azidas
N
N
Y
O
SH
C
óxidos de nitrilo
C
C
sulfuros de nitrilo
C
iluros de nitrilo
C
N
N
N
O
O
nitronas
N
azometinimidas
C
azometiniluros
C
iluros de carbonilo
La reactividad está favorecida por el carácter nucleófilo del reactivo 1,3-dipolar y el carácter
electrófilo del dipolarófilo
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Reacciones de cicloadición
En muchos caso el reactivo 1,3-dipolar se genera "in situ"
Tipos generales
Y
X Y Z
X
W V
Z
X
W V
X
W V
Y
Z
X
W V
Y
X Y Z
Y
Z
X
W V
Y
Z
W V
Y
Z
X
W V
Z
W V
Ejemplos
SO2Ph
N
MeOOC
N
N
MeOOC
Reacción de cicloadición
2+2 de interés
SO2Ph
N
N
N
O
O
N
cetena O
"beta"-lactama
N
R imina
O
R
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Problemas
1.- En llas siguientes síntesis de heterociclos, identificar los átomos nucleófilos y electrófilos que han intervenido. Si se trata de una
cicloadición, identificar los átomos que intervienen en la formación del ciclo.
COOEt
C
N
NH2
1) Ac2O
2) NaOEt
O
H2N
H2N
O
O H2N
CN
Base
- H2O
O
O
O
O
NH
N
OH
CN
N
H
CF3
C
N
1) H3C NH2
2) - 2H
N
O O
EtOOC
O
Ts
N
O
1) Calor
2) - 2H
CF3
O
O
EtOOC
1) Calor
N
2) - 2H, TsOH
N
CHO
NaOH
Cl
O
Cl
NH2
Cl
O
N
H
NH2 CH3COOH
N
SH
S
O
2.- Asignar las señales del espectro de RMN de las siguientes sustancias
O
O
O
H3CO
H2 N
OCH3
C18H17NO4.
RMN-1H:
2.60 (6H,s); 3.73 (3H,s);
3.76 (3H,s); 6.26 (1H,d,J=1.5);
6.31 (1H,dd,J=8.0,1.5);
7.42 (1H,d,J=8.0); 7.51 (2H,s)
CN
H2N
NH2
N
N
COOCH3
COOCH3
RMN-1H:
3.96 (3H,s); 3.99 (3H,s); 4.10 (3H,s);
7.21 (1H,dd,J=7.5,4.8); 7.92 (1H,d,J=7.2);
8.11 (1H,d,J=7.2); 8.33 (1H,dd,J=7.5,1.5);
8.58 (1H,dd,J=4.8,1.5)
C11H14N2 . RMN-1H:
1.23 (3H,t,J=7.0) ; 2.68 (2H,c,J=7.0);
3.74 (4H,m); 4.70 (1H,m);
7.24 (2H,d,J=8.0); 7.65 (2H,d,J=8.0)
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TEMA 6: SÍNTESIS GENERAL DE HETEROCICLOS
Problemas
3.- Proponer un mecanismo por el que puedan tener lugar las siguientes transformaciones
O
S
S
N
Cl
COOEt Ac2O
N
NH2
N
COOEt
NH
2
O
N
COOEt
N
H
POCl3
OH
O
S
O
COOH
+G
+H
N
NH2
O
O
+C
+F
S
O
CHO
H2N
SNa
N
O
N
H
+E
O
CHO
COOEt
EtOOC
EtOOC
+D
O
COOEt
COOEt
+B
O
O
N
O
+A
OH
N
H
N O
4.- Proponer el reactivo ( A - I ) que falta en cada caso
SH
N
H
COOMe
NaOCl
(oxd)
H
NH
PO4H3
O
anilina
COOH
COOEt
N
COOMe
Br
O
COOH
H
N
S
N
NH
Br
O
COOEt
N
O
P2S5
N
N
O
Br
N
H2N
N
H
NH2
NH
NH
+I
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N
N
H
N
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