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TEMA 7: HETEROCICLOS PENTAGONALES CON 1 SOLO HETEROÁTOMO
Furanos, tiofenos y pirroles
Existe un gran número de compuestos pentagonales insaturados con un
solo heteroátomo, pero los más frecuentes y de mayor interés son furano,
tiofeno y pirrol
4
5
4
3
O1
2
5
3
S 1
4
2
5
3
N 1
H
2
X
X
X
X
X
Tienen carácter aromático, lo que afecta a sus propiedades, no reaccionan de
igual manera que otros compuestos con heteroátomos unidos a doble
enlace, por ejemplo las enaminas o los derivados enólicos
TIOFENO > PIRROL > FURANO
Debido a esta diferencia en el carácter aromático, el furano es el que más se comporta
como si fuera un heteroátomo unido a un sistema de dobles enlaces. Esta diferencia
se debe a que el átomo de oxígeno del furano atrae los electrones más fuertemente
que el N ó el S de pirrol y tiofeno
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
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TEMA 7: HETEROCICLOS PENTAGONALES CON 1 SOLO HETEROÁTOMO
Furanos, tiofenos y pirroles
Un ejemplo de como influye la aromaticidad en las propiedades es la
basicidad, en el caso de pirrol
La mayor basicidad viene dada por el menor carácter ácido
del correspondiente ácido conjugado
H
N
N
H
pKa = -0.27
N
pKa < 0
muy ácido
predomina
poco básico
pKa >> 0
poco ácido
reacciona
muy básico
se protona
en el anillo
N
+
pKa = 5.2
( valores grandes de pKa)
H
NH2
pKa = 5.2
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TEMA 7: HETEROCICLOS PENTAGONALES CON 1 SOLO HETEROÁTOMO
Furanos, tiofenos y pirroles
En otro aspecto en el que influye la aromaticidad es en la tautomería, ya que
en el pirrol predomina la estructura tautómera aromática
En los hidroxiderivados si hay equilibrio entre los tautómeros (aromático y
forma cetónica)
H
N
H
N
H
X
OH
H
O
N
H
N
H
predomina
O
O
H
H
O
X
H
H
H
H
O
N
No aromáticos
N
H
O
N
H
H
H
O
S
OH
S
H
H
O H
S
O
equilibrio
predomina
O
O
OH
predominan
N
H
H
H
O
X
H
H
H
H
equilibrio
S
S
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TEMA 7: HETEROCICLOS PENTAGONALES CON 1 SOLO HETEROÁTOMO
Furanos, tiofenos y pirroles
Propiedades físicas:
No solubles en agua
Son compuestos polares debido a la distribución electrónica en el anillo
por efecto del heteroátomo
RMN-1H
6.22
N
6.68
6.24
O
7.29
6.99
S
7.18
H
J 2,3 =
J 2,4 =
J 2,5 =
J 3,4 =
2.70
1.44
1.87
3.35
J 2,3 =
J 2,4 =
J 2,5 =
J 3,4 =
1.75
0.85
1.40
3.30
J 2,3 =
J 2,4 =
J 2,5 =
J 3,4 =
4.90
1.04
2.84
3.50
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TEMA 7: HETEROCICLOS PENTAGONALES CON 1 SOLO HETEROÁTOMO
Derivados naturales de interés
Furano, tiofeno y pirrol. Los tres sistemas se encuentran en diversos
productos naturales como anillos simples
HOOC
COOH
NH2
O
N
H
porfobilinógeno
(precursor de porfirinas)
N
N
H
H
N
CHO
S
Polienino
Furfural
(degradación azúcares)
N
N
N
N
Fe N
N Mg N
N
N
Porfirina
ROOC
MeOOC
HOOC
HOOC
También forman parte de muchos
compuestos bioactivos y de fármacos
O
HEMINA
CLOROFILA
HN
N
O
S
N
H
NO2
Ranitidina
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TEMA 7: HETEROCICLOS PENTAGONALES CON 1 SOLO HETEROÁTOMO
Síntesis más representativas
Existen síntesis generales y síntesis más representativas de alguno de ellos
en particular, especialmente síntesis específicas de pirroles
Pueden hacerse análisis retrosintéticos de diversas formas, que pueden dar
idea de como abordar la síntesis en cada caso particular
X
X
X
X
R2
R1
R3
R2
4
R1
R4
HX OH
R2
R3
R1
R4
HX O
R2
R1
R3
4
X = O, S, NH
R
OO
XH2
Es un método muy adecuado. Depende de la disponibilidad del compuesto 1,4-dicarbonílico
X
R
R3
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Síntesis más representativas
# PAAL-KNORR.
Pirroles
NH3
N
H
O O
- H2O
- H2O
HO NH O
2
NH O
N
H
NH2 O
OH
Para furanos y tiofenos
P2S5
O
Ph
Ph
O O
S
O
H3PO4
Ph
O
Ph
H2S
Ph
O O
HCl
Ph
S
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TEMA 7: HETEROCICLOS PENTAGONALES CON 1 SOLO HETEROÁTOMO
Síntesis más representativas
El mecanismo puede variar dependiendo del reactivo
H2S
Ph
HCl
O O
Ph
S
- H2O
- H2O
Ph
Ph
O HS OH
Ph
O
Ph
O
Ph
S
Ph
HO
O HS
S
P2S5
Ph
O
S
Ph
S
P
S
S
O
P
O
P O
- SH2
Ph
Ph
S
S
Ph
Ph
S HS
Ph
HS
S
Ph
Ph
S
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Ph
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TEMA 7: HETEROCICLOS PENTAGONALES CON 1 SOLO HETEROÁTOMO
Síntesis más representativas
# KNORR. Pirroles
R2
O
1
R
R2
1
R
O
R3
R2
N
4
1
R
R
H+
O
N
H
R
4
R
R2
R1
R1
4
O H2N
R3
R2
3
R
OH
R3
4
R
N
R2
R1
R3
N
H
R4
R3
N
R2
R4
R1
R3
R4
N
H
Favorecida por R2 = COOEt y otros atractores de electrones que favorecen
Las aminocetonas suelen prepararse "in situ"
O
EtOOC
EtOOC
O
N OEt
O H
H
EtOOC N
O
H+
O
EtOOC
NOH
O
R2
O
R3
R1
N
H
R4
HOAc
Zn
EtOOC
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NH2
O
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TEMA 7: HETEROCICLOS PENTAGONALES CON 1 SOLO HETEROÁTOMO
Síntesis más representativas
# HANTZSCH (pirroles) y FEIST-BENARY (furanos)
EtOOC
Cl
O
EtOOC
NH2 O
R
NH
R
EtOOC
O
EtOOC
Cl
O
N
R
EtOOC
Cl
COOR
O
R
COOR
Base
R
Ts
COOR R
O
OH
O
# Otras de Pirroles.
A través de isonitrilos
EtOOC
Cl
N C
COOR R
N
H
COOR R
COOR R
COOR
R
Ts
N C
Ts
N
C
Ts
N
Ts
N
N
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TEMA 7: HETEROCICLOS PENTAGONALES CON 1 SOLO HETEROÁTOMO
Propiedades generales y reactividad
Son aromáticos con una estabilización que sigue el orden
benceno > tiofeno >pirrol > furano
lo que marca la reactividad de estos compuestos.
Además se trata de compuestos “p"-excedentes, por lo que el anillo es
especialmente rico en electrones
X
-- Rico en electrones
-- Aromático
-- Nucleófilo frente a electrófilos
X
-- Dieno con heteroátomo
-- Como nucleófilo frente a electrófilos
-- Como dieno rico en electrones frente
a dienófilos atractores de electrones
Sustitución Electrofílica
Aromática SEA
PIRROL y TIOFENO
Adición electrofílica AE
Diels-Alder DA
FURANO
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TEMA 7: HETEROCICLOS PENTAGONALES CON 1 SOLO HETEROÁTOMO
Sustitución Electrofílica
SEA. Reacción característica debido a su carácter aromático. Comparable al
benceno, pero más reactivos
E
E+
E+
X
X
E
El orden de reactividad en la SEA es el siguiente:
pirrol > furano > tiofeno > benceno
Br2
MeOOC
X
MeOOC
X
Br
X = NH ; Vr = 5.6 x 108
X = O ; Vr = 1.2 x 102
X = S ; Vr = 1
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TEMA 7: HETEROCICLOS PENTAGONALES CON 1 SOLO HETEROÁTOMO
Sustitución Electrofílica
# Orientación.
La SEA se produce fundamentalmente en la posición 2. La estabilidad de
los intermedios (que refleja la de los estados de transicióna través de los que
se produce) da una idea de por qué se produce dicha orientación
E+
X
X
X
E
H
E+
X
E
H
X
E
H
X
E
H
X
E
H
X
E
E
X
Puede variar dependiendo de las condiciones, reactivo, sustrato, etc....
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TEMA 7: HETEROCICLOS PENTAGONALES CON 1 SOLO HETEROÁTOMO
Sustitución Electrofílica
# Reacciones
Furano se
descompone
en ácidos
HNO3 / Ac2O
20ºC
N
H
NO2
N
H
SO2Cl2
N
H
Cl
N
H
Br
N
H
N
H
CH2O Me2NH
/ H+
N
H
CHO
N
SO3-pir.
SO3H
El furano
no da la
reacción
Ph N2+ Cl-
N
H
O
El furano
no da la
reacción
N
H
NBS
O
N
H
POCl3
Me C N Me
BF4-
N
H
N N Ph
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TEMA 7: HETEROCICLOS PENTAGONALES CON 1 SOLO HETEROÁTOMO
Sustitución Electrofílica
VILSMEIER-HAACK
O
N
H
Cl
N
H
X
Cl
Cl
P
O
N
Cl
H
N
X
H Cl
O
O P Cl
Cl
H
Cl-
Cl
N
H
H
N
X
H
N
X
O
X
H
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H
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TEMA 7: HETEROCICLOS PENTAGONALES CON 1 SOLO HETEROÁTOMO
Sustitución Electrofílica
# Nitración.
Furano y pirrol se pueden descomponer en medio ácido, por lo que la
nitración se pueden llevar a cabo en otras condiciones para evitarlo
O
NO2Ac
N
H
N
H
NO2
O2N
H
O
N
H
N
AcO-
NO2
Este mecanismo es por el que transcurre la reacción con tiofeno y pirrol
El furano es el menos aromático y da la sustitución a través de un mecanismo
de adición electrofílica - eliminación
O
O
H
NO2
AcO-
H
AcO
O
Base
H (piridina)
NO2
O
NO2
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TEMA 7: HETEROCICLOS PENTAGONALES CON 1 SOLO HETEROÁTOMO
Sustitución Electrofílica
# Reacción de MANNICH
Se produce con el pirrol según el siguiente mecanismo
H
N H
O
H
N
AcO
H
- H2O
H
H
N
H
H
HOAc
N
H
N
H
N
N
H
N
# Apertura del furano en medio ácido
H+
O
H
H
H
O
H
O
H2O / H+
H2O
O
OH
OO
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TEMA 7: HETEROCICLOS PENTAGONALES CON 1 SOLO HETEROÁTOMO
Sustitución Electrofílica
# Efecto de los sustituyentes
Igual que en la sustitución electrofílica en el benceno, l os sustituyentes
ejercen un efecto orientador y activante-desactivante
Los sustituyentes dadores de electrones en 2 orientan a 5 ( y 3) mientras que
los atractores en 2 lo hacen a 4 y 5
E
E+
X
G
E
X
G
X
G
E
E+
X
W
X
W
E
X
W
G = grupo dador
de electrones
W = grupo atractor
de electrones
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TEMA 7: HETEROCICLOS PENTAGONALES CON 1 SOLO HETEROÁTOMO
Sustitución Electrofílica
Pueden observarse variaciones, pero son las líneas generales.
Los sustituyentes en el N del pirrol pueden orientar a 3.
Cuando las posiciones 2 y 5 están ocupadas, puede producirse la sustitución
en 3
Cuando hay sustituyentes en 3 predomina la orientación a 5 (posiciones más
reactivas al lado del heteroátomo)
O
O2N
Ac2O O2N
BF3·Et2O
N NO2
N NO2
N
N
H
H
H
H O
CH2O
HCl Cl
S
COOMe
S
COOMe
NO2+
S
CHO
AcONO2
O2N
O
CHO
O
NO2
O 2N
+
S
S
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TEMA 7: HETEROCICLOS PENTAGONALES CON 1 SOLO HETEROÁTOMO
Carácter ácido. Derivados organometálicos
El pirrol tiene un NH con un cierto carácter ácido pKa = 17.5 (más débil que
el agua) pero puede desprotonarse con bases fuertes
CH3I
NaNH2
N
H
N
Na
más iónico
más reactivo en el N
N
CH3
EtMgBr
H
HCOOEt
N
MgBr
H
N
O
N
H
CHO
más covalente
más reactivo en el C
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TEMA 7: HETEROCICLOS PENTAGONALES CON 1 SOLO HETEROÁTOMO
Sustitución Electrofílica
Con bases más fuertes se puede desprotonar en el anillo en posición 2
efecto estabilizante
del heteroátomo
X
C3H7CHO
BuLi
N
N
Li
N
OH
O
1) BuLi
C6H13
2) C6H13Br
BuLi
S
O
1) BuLi C H
6 13
2) C6H13Br
O
C6H13
COOMe
Br
ClCOOMe
S
Li
S
MgBr
Mg
O
También se puede metalar en otras
posiciones si existe un halógeno
O
Br
Li
BuLi
S
S
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TEMA 7: HETEROCICLOS PENTAGONALES CON 1 SOLO HETEROÁTOMO
Otras reacciones
# Cicloadiciones
Se pueden comportar como dienos, especialmente el furano por ser el menos
aromático de los tres
COOEt
NH
COOEt
NH
COOEt
COOEt
COOEt
O
COOEt
COOEt
O
O
O
O
COOEt
COOEt
O
COOEt
O
X
O
O
O
más rápido
O
O
O
O
O más estable
O
O
O
O
"endo"
O
O
O
"exo"
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TEMA 7: HETEROCICLOS PENTAGONALES CON 1 SOLO HETEROÁTOMO
Otras reacciones
# Sustitución nucleofílica aromática
Como en el benceno, la presencia de grupos atractores favorece la
sustitución nucleofílica aromática de halógenos y grupos salientes
O2N
O2N
O2N
S
S
S
Br
Et2NH
CHO
Br
NEt2 O2N
N3Na
S
O2N
N3
Br
NEt2
NEt2
S
S
O
CHO
N
O
S
Br
NEt2
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TEMA 7: HETEROCICLOS PENTAGONALES CON 1 SOLO HETEROÁTOMO
Problemas
1.-Explicar la siguiente síntesis del sistema de porfirina
N
H
H+
N
H
2.-Predecir el producto de la siguiente reacción
HN
NH
O
H
N
AcONO2
S
O
O
3.-Explicar los pasos de la síntesis de cis-jasmona que se presentan a continuación
CHO
H2SO4
Ph3P CHEt
+
Et
H
HOAc
O
BuLi
Et
O
Et
O
Br
COOEt
4.-Explicar la siguiente síntesisO
COOEt
HOAc / NO2Na (NO+)
EtOOC
N
H
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