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TEMA 11: QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
Características generales
Estructura aromática con un
sistema de 4n+2 electrones "pi"
NAFTALENO
N
N
QUINOLINA
N
N
N
ISOQINOLINA
N
N
N
QUINOLIZINIO
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
1
TEMA 11: QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
Características generales.
N
N
N
1,361
1,421
1,35
1,45
1,38
1,39
1,41
1,361
N
1,415
N
N
1,361
1,415
1,410
1,415
1,415
1,421
1,361
1,39
1,40
1,45
1,44
1,44
1,38
1,38
1,36
1,39
N
1,38
1,33
2,16 D
1,35
1,38
N
1,39
N
1,34
2,60 D
N
pKa = 4,94
pKa = 5,40
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TEMA 11: QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
Características generales.
HO
H
MeO
N
Cl
N
Quinina
Cloroquina
HO
MeO
MeO
N
HN
N
N
OMe
OMe
Papaverina
O
N
HO
Morfina
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TEMA 11: QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
Síntesis.
N
NH2
N
NH2
NH2
N
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TEMA 11: QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
Síntesis.
SÍNTESIS DE SKRAUP y relacionadas:
Doebner-von Miller, Baeyer, Riehm
NH2
O
R
R'
NH2
R
O
N
H
OH
OH
NH2
OH
R
oxidante
(PhNO2)
N
R
HO R
N
H
R'
R'
R'
N
H
H2SO4
calor
PhNO2
N
R
R
PPA
OHC
N
H
O
N
H
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O
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TEMA 11: QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
Síntesis.
a través de
H2SO4
N
H
O
O
O
N
H
COOEt
NH2
O
O
a través de
Ph2O
calor
COOEt
N
H
N
H
Síntesis de COMBE
R
R
R
a través de
O
O
NH2
O
R'
N
R'
N
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R'
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TEMA 11: QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
Síntesis
R
NH2
P(OEt)3
NH2
N
OEt
R
COOEt
NO2
NO2
Z
Z=R
Friedländer
Z = COOH Pfitziger
N
H
O
Z
Z
O
NH2
N
O
NH2 O
Ph
EtOH
KOH
Ph
O
R
Zn
HOAc
O
N
O
O
Ph
NH2
H2SO4
HOAc
N
H
O
O
N
H
N
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TEMA 11: QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
Síntesis.
NH2
N
NH2
N
N
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TEMA 11: QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
Síntesis.
NH3
NH2
NH3
NH2OH
CHO
CHO
NH2R
NH2NHR
NH2
R
N
N
N
O
R
NHR
R
O
CN
Red
N
N
R
O
NH2
Oxd
R
N
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TEMA 11: QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
Síntesis.
N
Bischler-Napieralski
RCOCl
NH2
O
NH
Oxid.
POCl3
R
Cl
Pictet-Spengler
N
N
N
R
Oxid.
RCHO
NH2
Oxid.
NH
NH
N
R
Pomeranz-Fritsch
N
RO OR
RO OR
NH2
CHO
NH2
R'
CHO
O
R
N
N
R'
N3
O
R
N3
R'
R'
P(OEt)3
O
N
R
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NH2
R
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TEMA 11: QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
Reactividad Sustitución electrofílica.
- En el heteroátomo
- Como base
- Sustitución nucleofílica
- Sustituyentes
N
N
- Sustitución electrofílica
- Oxidación
SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA
El anillo de piridina está desactivado para la sustitución electrofílica aromática
(SEAr) en comparación con el anillo de benceno, por lo que se produce
fundamentalmente en el anillo de de benceno.
La sustitución tiene lugar en las posiciones contiguas a la unión de los anillos (5
y 8). La proporción depende de la reacción en concreto y de si se trata de
quinolinas o de isoquinolinas.
Puede producirse en el anillo de piridina en medios ácidos, debido a que se
encuentra protonada, pero se trata de mecanismos diferentes (SNAr+Adic)
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TEMA 11: QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
Reactividad Sustitución electrofílica.
N
E
E
N
N
Menos favorable
que la posibilidad
por ataque al
anillo de
benceno, en el
que la deficiencia
electrónica no se
encuentra en al
anillo que posee
el heteroátomo
electronegativo.
E
N
N
E
N
E
N
N
E
N
E
N
E
N
N
N
E
N
E
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TEMA 11: QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
Reactividad Sustitución electrofílica.
NO2
NO3H
H2SO4
1:1
HO3S
N
N
H2SO4
SO3
NO2
NO2
9:1
N
N
calor
N
SO3H
SO3H
N
N
NO2
Br
H Br
N
1) HCl
2) Br2
Br
N
HNO3
Ac2O
NO3H
N
H Br
N
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TEMA 11: QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
Sustitución nucleofílica.
SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA
Como en el caso de la piridina, la existencia del heteroátomo electronegativo favorece
el ataque de los nucleófilos sobre dicho anillo
Nu-
Nu-
Nu
N H
N
N
N
H Nu
Reacción de ZIEGLER
ArLi
N
Oxd.
N
Ar
Li
N
H
Ar
RLi
N
N
Ar
Oxd.
N
R Li
NH
R
N
R
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TEMA 11: QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
Sustitución nucleofílica.
Reacción de CHICHIBABIN
H NH2
NaNH2
NH
N H 2
Na
N
N
Na
oxidación
NH2
N
Otras
N
NH2
NH2
N
NaOH
calor
N
N
OH
N
H
O
POCl3
N
H
O
O
N
POCl3
Cl
POCl3
N
H
Cl
NH
O
N
Cl
N
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TEMA 11: QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
Sustitución nucleofílica.
Sustitución de los halógenos mediante SNAr en posición 2 y 4 de quinolinas y
en posición 1 en isoquinolinas. De forma semejante a lo que ocurre en
las piridinas.
X
N
N
X
X
N
EtONa
EtOH
N
Cl
Cl
N
Cl
N
OEt
MeONa
MeOH
Cl
N
OMe
De igual manera, el mecanismo es un ataque del nucleófilo para dar un intermedio estabilizado por
soportar el N los electrones, seguida de marcha del grupo saliente para recuperar el sistema aromático.
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TEMA 11: QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
Reacciones en los grupos alquilo sustituyentes.
De igual forma que en la piridina, los hidrógenos de los grupos metilo en
posiciones 2 y 4 de la quinolina y en 1 de la isoquinolina, son ligeramente
ácidos y pueden ser sustraidos por bases suficientemente fuertes.
Se debe al efecto estabilizante del nitrógeno, que hace a las bases conjugadas
comparables a los enolatos y carboxilatos
Base
N
N
Base
Base
N
Base
(COOEt)2
PhCHO
Ac2O
CH2O
piperidina
(Mannich)
O
N
O
O
O
Ph
O
N
COOEt
N
Ph
N
N
N
N
N
N
Ph
Br
También se pueden metalar otras posiciones si
están halogenadas, p.ej. en el anillo bencénico.
Li
CHO
BuLi
N
DMF
N
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N
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TEMA 11: QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
Oxidaciones y reducciones.
Como cabría esperar, se oxida más fácilmente en el anillo más rico en electrones (el de
benceno) y se reduce más fácilmente en el anillo menos rico en electrones (el de
piridina, que tiene el N atractor). Como en otros casos depende de las condiciones.
KMnO4
OHN
HOOC
KMnO4
OHN
H2
Ni calor
N
N
H2
Ni calor
presión
N
HOOC
HOOC
H2 /PtO2
HOAc
N
HOOC
N
H2 /PtO2
HOAc
N
N
H2
Ni calor
N
H
N
H
LiAlH4
N
N
H2
Ni calor
N presión
N
M
NH3
NH
N
N
H
N
H
NH
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