1. Ingeniería

El tratamiento actual del adulto con distrofia muscular Duchenne
Kathryn R. Wagner a*, Noah Lechtzin b, Daniel P. Judge c
a Departamento de Neurología, Escuela de Medicina Johns Hopkins, Meyer 5-119, 600
N. Wolfe St, Baltimore, MD 21287, EUA.
b División Pulmonar y Medicina de Cuidado Crítico, Escuela de Medicina de la
Universidad Johns Hopkins, Baltimore, MD 21205, EUA.
c División de Cardiología, Departamento de Medicina, Escuela de Medicina de la
Universidad Johns Hopkins, Baltimore, MD 21205, EUA.
* Autor correspondiente. Tel.: +1 410 614 4003; fax: +1 410 614 9003. E-mail address:
[email protected] (K.R. Wagner).
Fuente: http://www.parentprojectmd.org/site/DocServer/adultDMD.pdf?docID=5681
Traducido y adaptado por:
Ricardo Rojas C.
Resumen
Los pacientes con distrofia muscular Duchenne (DMD) ya están viviendo en la adultez
debido a una serie de mejoras en las prácticas de cuidado de la salud. Esta creciente
población de pacientes presenta nuevos retos terapéuticos. En este artículo hacemos una
revisión de la literatura sobre tratamiento actual del adulto con DMD, así como nuestra
propia experiencia como un equipo multidisciplinario activo en el cuidado de 23
hombres de edades entre 19-38 años. Aproximadamente una cuarta parte de nuestros
pacientes adultos DMD se han mantenido en dosis moderada de corticoesteroides.
Ejercicios diarios de estiramiento se recomiendan, especialmente en extremidades
dístales superiores. Cardiomiopatía es anticipada, detectada, y tratada temprano, con
reducción de postcarga. Vigilancia de la saturación de oxígeno, ventilación no invasiva
de presión positiva y dispositivos de ayudar a toser se utilizan habitualmente. Otros
problemas médicos tales como osteoporosis, trastornos síntomas gastrointestinales y
urinarios se abordan. Actuales y futuras terapias dirigidas a prolongar la vida de las
personas con DMD se traducirá en nuevos aumentos en esta población adulta con
necesidades especiales y preocupaciones. Estas necesidades son mejor abordadas en una
clínica multidisciplinaria.
© 2006 Elsevier B. V. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Distrofia muscular Duchenne; Cardiomiopatía; Clínica
multidisciplinaria
La distrofia muscular Duchenne (DMD) ha sido durante mucho tiempo considerada
uniformemente, una enfermedades infantil fatal. Si bien hubo pocos sobrevivientes de
DMD más allá de la adolescencia en los 1960´s y 1970´s, el tiempo vida se ha ido
ampliado gradualmente en las pasadas pocas décadas [1]. Con varios pacientes con
DMD ahora viviendo a fines de los 20´s y 30´s, ahora es apropiado anticipar que un
niño actual con DMD no sólo llegara a la adultez, si no que pudiera vivir bien en su
cuarta década. Mejora en la supervivencia con los tratamientos actuales, y
potencialmente aumentada por terapias futuras descritas en esta edición, exige que los
médicos estén informados acerca de la atención adecuada para esta población
emergente. Aunque hay todavía escasos datos sobre los resultados, el consenso es que
este cuidado es mejor dado por un equipo multidisciplinario. En este artículo se revisa la
literatura y nuestra experiencia en el cuidado de adultos con DMD en una clínica
multidisciplinaria.
Los pacientes con DMD están viviendo más en la edad adulta por una variedad de
factores. Estos probablemente son vacunación de rutina de la gripe y antineumocócica,
terapia física agresiva y uso temprano de antibióticos. La ventilación nocturna ha
mejorado la oxigenación, disminución de atelectasia y ha tenido un efecto medible en la
reducción de la morbilidad y la mortalidad [1]. Otros cambios en la práctica como el
aumento de la cirugía espinal, el uso de reducción de postcarga para cardiomiopatía
antes y un uso temprano y prolongado de corticoesteroides son también contribuyentes
al probable aumento de la supervivencia, pero en la actualidad hay datos insuficientes
para evaluar sus efectos. El uso de corticoesteroides, sin duda, ha aumentado el número
de años de ambulación. Sin embargo, una correlación entre caminar y la supervivencia
no se ha demostrado [2]. Tal vez uno de los mayores contribuyentes al aumento de la
supervivencia para las personas con DMD es la atención coordinada, multidisciplinaria.
Debido a un número cada vez mayor de necesidades especializadas de los adultos con
DMD, hemos desarrollado una clínica multidisciplinaria dedicada a estos pacientes. Los
pacientes fueron diagnosticados por su neurólogo pediátrico por biopsia muscular
mostrando la falta de distrofina por inmunohistoquímica y/o por análisis de mutación
genética. Actualmente, hay 23 pacientes con un diagnóstico molecular de DMD que
participan activamente en nuestra clínica de adultos DMD de edades comprendidas
entre los 18 a 38 años (edad media 24). Diecinueve de estos pacientes son de raza
caucásica, 3 afro-americanos y 1 Asiático. Una transición sin tropiezos es hecha a partir
de los especialistas pediátricos a los especialistas de adultos en clínicas concurrentes en
el mismo centro de la Asociación de Distrofia Muscular (MDA) donde especialistas de
adultos son presentados a los a los pacientes antes de asumir su cuidado y donde se
comparten registros electrónicos. Los pacientes y las familias son vistos por un
neurólogo, neumólogo, cardiólogo, terapeutas físicos y ocupacionales, coordinador de
cuidado y, en su caso, un trabajador social y consejero genético. Visitas dos veces al año
son animadas para mantenerse al corriente de los cambios en el estado de salud y para
reducir el número de hospitalizaciones.
1. Atención neurológica
El neurólogo actúa como orquestador de servicios y se convierte, en muchos casos, en el
médico primario. Aunque todos los adultos con DMD deben haber identificado a un
neumólogo y cardiólogo familiarizado con su enfermedad, el neurólogo coordina la
atención de estos especialistas. Por ejemplo, como se explica más adelante, la historia
tomada por el neurólogo del número de infecciones respiratorias y signos de
hipoventilación nocturna es importante en la toma de una decisión colectiva con
respecto a la tos y los dispositivos de ventilación asistida. Del mismo modo, falta de
aire, edema periférico y ortopnea son consideraciones importantes para la discusión de
la reducción de la postcarga con el cardiólogo.
1.1. Corticoesteroides
Corticoesteroides glucocorticoides mejoran la fuerza y función muscular en niños con
DMD tratados de 6 meses a 2 años como se muestra en ensayos clínicos controlados
aleatorios [3,4]. La dosis más eficaz parece ser 0,75 mg/kg/día [5]. Si los
corticoesteroides se continúan como adulto, y en qué dosis, es una decisión que el
neurólogo toma con el paciente y la familia. La decisión es difícil debido a los riesgos
sistémicos conocidos del uso a largo plazo de corticoides y se desconocen, pero son
potenciales, los beneficios al músculo respiratorio y cardíaco. La revisión Cochrane de
2006 del uso de corticoesteroides en DMD no puede evaluar los beneficios a largo plazo
de los actuales estudios publicados [5]. Mientras la práctica convencional hace varios
años fue suspender los corticoides cuando el paciente comenzaba a utilizar la silla de
ruedas a tiempo completo, muchos pacientes siguen utilizando los corticoides
indefinidamente con las esperanzas que ofrecen beneficios a los músculos de la
respiración. Hay algunos datos que apoyan el beneficio respiratorio medido por la
capacidad vital forzada, sin embargo, estos ensayos fueron también en niños y a corto
plazo [3,4].
En nuestra clínica de adultos con DMD, no iniciamos los corticoides en pacientes que
han optado por no tomar corticoides o los han descontinuado debido a los efectos
secundarios o incertidumbre de sus beneficios. En pacientes adultos que han optado por
continuar con corticoides después de la pérdida de la ambulación, evaluamos los efectos
secundarios actuales y si no son excesivamente gravosos, intentamos mantener la dosis
de corticoides. Aunque a largo plazo el uso de corticoides tiene una gran cantidad de
bien descritos efectos secundarios incluyendo aumento de peso, desarrollo de cara
Cushingoide, baja estatura, hipertensión, hiperglicemia, cataratas, y osteoporosis, por
mucho, la razón más común encontrada por pacientes para descontinuar la prednisona
era el excesivo aumento de peso que impide las transferencias y la atención. Parámetros
de la práctica desarrollados por el Subcomité de Estándares de Calidad de la Academia
Americana de Neurología, recomienda la disminución de la prednisona a 0,5 mg/kg/día
si el aumento de peso es mayor al 20% sobre estimado de un peso normal para la altura
ocurre durante un período de 12 meses, con mayor disminución a 0,3 mg/kg/día si el
aumento de peso excesivo continua [6]. Seis de nuestros 23 pacientes adultos con DMD
han continuado una dosis baja a moderada de prednisona, pero ninguno ha sido capaz de
tolerar y mantener la dosis de 0,75 mg/kg con que fueron inicialmente tratados cuando
aun caminaban. La media de dosis diaria para los que toman prednisona en nuestra
clínica de adultos es de 0,33 mg/kg/día, sin embargo, cuatro de seis tienen regímenes de
días alternos. Del mismo modo, Pandya et al., 2005, evaluó 30 pacientes por 10-años de
seguimiento y encontraron que la dosis de prednisona se redujo a una dosis media de
0,36 mg/kg /día [7].
1.2. Ejercicio
La mayoría de los adultos con DMD tienen habilidades motoras muy limitadas. Sin
embargo, algunos músculos de las extremidades superiores, especialmente flexores de
los dedos de la mano, pueden estar bien conservados y ofrecer al paciente las
habilidades importantes para controlar el joystick de una silla de ruedas motorizada,
jugar juegos electrónicos y utilizar el teclado de la computadora. La fisioterapia debe
concentrarse en estirar los músculos de la extremidad superior para minimizar
contracturas. Una rutina diaria de estiramiento debería incluir flexores del codo,
pronatores del antebrazo, flexores de la muñeca, y flexores largos de los dedos de la
mano [8]. Estiramiento de las extremidades inferiores, (flexores de cadera, flexores de
rodilla y flexores plantares del pie) también debería seguir pasado el período de
ambulación y en la adultez, ya que proporciona alivio de los síntomas de rigidez y
mejora el dolor. Además de los estiramientos, los pacientes se benefician de la terapia
en la piscina con asistencia y apoyo de la cabeza y el cuello, donde la flotabilidad
proporciona un grado de libertad de movimientos.
2. Manejo cardiaco
Como la atención de apoyo para las personas con DMD conduce a una mayor
longevidad, tanto el reconocimiento como el tratamiento de las manifestaciones
cardíacas son cada vez más importantes. Antes del desarrollo de métodos no invasivos
para evaluar la función cardiaca, la incidencia de disfunción miocárdial entre las
personas con DMD se pensaba que era baja, pero la cardiomiopatía a menudo se veía en
la autopsia [9]. Hoy en día, la detección de disfunción ventricular izquierda asintomática
y arritmias permite el tratamiento temprano y potencialmente salvador de vidas. En
nuestra práctica, la detección de cardiomiopatía anticipada es de rutina y co-incidente
con el diagnóstico de DMD.
2.1. La incidencia de cardiomiopatía dilatada (CMD)
Además de su papel en el músculo esquelético, la distrofina desempeña un papel
esencial en la estabilización del complejo citoesquelético de los miocitos cardiacos.
Alteraciones en varios componentes de este complejo están asociados con CMD (con o
sin miopatía esquelética asociada), incluyendo el delta-sarcoglicano, desmina, y
metavinculina [10-12]. A pesar de la ausencia consistente de distrofina, sin embargo, el
fenotipo cardiaco entre los pacientes con DMD varía del aumento o la disfunción no
discernible del ventrículo izquierdo (LV) a aparición temprana de CMD con
insuficiencia cardiaca. La incidencia global de CMD en DMD se ha estimado en 25% a
los 6 años de edad, 59% a los 10 años de edad [13]. En la edad adulta, casi todas las
personas con DMD tienen participación cardiaca [13,14]. Como la cardiomiopatía es un
desorden dependiente de la edad a la que todos los pacientes con DMD son
genéticamente predispuestos, hay un alto riesgo de disfunción cardíaca que afecte el
tiempo de vida de una persona. Con frecuencia, hay importantes anomalías cardíacas
anteriores a los síntomas [9,13]. En consecuencia, la evaluación no invasiva seriada de
disfunción cardíaca e intervención terapéutica temprana se recomienda fuertemente.
Factores de riesgo asociados con la aparición y gravedad de la CMD no son claros. La
gravedad de la cardiomiopatía no es directamente proporcional a la fuerza del músculo
esquelético, como con frecuencia ha sido observado en la distrofia muscular Becker
(DMB) de pacientes que tienen casi fuerza normal de las extremidades y reciben
trasplante cardíaco de cardiomiopatía. Recientemente, ha habido una sugerencia de que
la ubicación de la deleción genética puede estar vinculada a la CMD. Jefferies y sus
colegas recientemente informó de que en 47 personas con DMD o DMB, se observó una
mayor incidencia de CMD en aquellos con una deleción que ocurre en los exones de
codificación de la N-terminal de la distrofina, y menor incidencia de CMD en los que
las deleciones se producen en los exones de codificación de la C-terminal de la
distrofina [15]. Los datos de otras personas y el seguimiento de esas personas iniciales
será importante para evaluar esta posibilidad, que podría ser una herramienta importante
en la predicción de cardiomiopatía.
2.2. Métodos de detección de CMD
La escoliosis, la ventilación de presión positiva, y contracturas de flexión pueden
contribuir a dificultades en la obtención de datos fiables a partir de imágenes cardíacas,
y cada uno de estos factores deberían tenerse en cuenta a la hora de considerar el mejor
método de determinar el tamaño cardíaco y la función. Las opciones incluyen
ecocardiografía, resonancia magnética (RMI), y ventriculografía isotópica (MUGA).
Otros métodos, tales como el nivel en suero de B-péptidos natriuréticos (BNP) o
cardiografía por impedancia no invasiva, pueden ser útiles, pero en este momento, no
hay datos suficientes para apoyar su uso rutinario en esta población en lugar de las
técnicas más tradicionales. El electrocardiograma (ECG) es útil para la determinación
de arritmia cardíaca, pero carece de sensibilidad y especificidad en la evaluación de
enfermedad cardíaca estructural. Un ECG normal no ofrece pruebas suficientes del
tamaño cardíaco normal o función, y un ECG anormal no proporciona ninguna
cuantificación de disfunción cardíaca (si está presente). En nuestra práctica, realizamos
ECG cuando existe preocupación de arritmias como la fibrilación atrial, taquicardia
supraventricular, o bloqueo cardíaco (que es menos común). No realizamos la vigilancia
rutinaria con ECG de la ampliación cardiaca o disfunción, ya que su rendimiento es
relativamente bajo en comparación con la ecocardiografía.
La ecocardiografía permite la determinación del tamaño del ventrículo izquierdo (VI),
grosor de la pared, función de la válvula, así como la función tanto sistólica como
diastólica del VI. Si bien puede ser técnicamente limitado en algunos pacientes con
DMD, el uso de agentes de contraste ecocardiográfico intravenoso puede mejorar su
precisión y viabilidad. A diferencia de algunos otros métodos de imagen cardiaca, los
ecocardiogramas se pueden hacer mientras el paciente permanece en una silla de ruedas,
que es un beneficio significativo para los pacientes avanzados con pobre función
pulmonar y contracturas de cadera. Si bien la interpretación de la fracción de eyección
puede variar entre los lectores cualificados, los métodos utilizados para cuantificar el
rendimiento cardíaco podrían limitar dicha variabilidad [16]. Además, factores tales
como una enfermedad intercurrente o insuficiencia respiratoria pueden ser tomados en
cuenta durante la interpretación del estudio.
La RMI cardíaca es una de las evaluaciones más precisas del tamaño y función del VI, y
también añade la capacidad de la imagen focal de la fibrosis miocárdica. Sin embargo,
es necesario que la toma de las imágenes de tales datos no sean adquiridos
indiscriminadamente durante todo el ciclo cardíaco. El Cine-RMI puede ser realizado
por la compilación de imágenes de múltiples fases espaciadas uniformemente del ciclo
cardíaco en una pantalla cinematográfica. Las limitaciones de la RMI cardiaca incluyen
la facilidad con la que el movimiento afecta en el artefacto, el alto costo, y factores
técnicos relacionados con la adquisición de imágenes en un estrecho compartimiento
para las personas con DMD.
La exploración MUGA se realiza por radiomarcaje de glóbulos rojos y, a continuación,
la medición de la actividad del radiotrazador en el interior de la cámaras cardiacas en
sistólica y diástolica a través de una cámara externa. Es uno de los métodos más exactos
y reproducibles de determinación de la fracción de eyección del VI [17]. Sin embargo,
este método es limitado en su capacidad para proporcionar información acerca del
espesor de la pared del VI o el rendimiento de las válvulas cardíacas. Al igual que con la
RMI cardíaca, las limitaciones relacionadas con la inmovilidad del paciente puede hacer
que esta técnica sea menos conveniente para algunas personas.
La declaración de consenso del 107 ª Simposium Internacional del ENMC recomienda
que los pacientes con DMD tengan un ecocardiograma y ECG en el momento del
diagnóstico, cada 2 años hasta los diez años de edad, y anualmente después de los diez
años [18]. En nuestra práctica con adultos con DMD usamos ecocardiogramas anuales
hasta que la cardiomiopatía es identificada y, posteriormente, si hay un cambio en el
estado clínico, como empeoramiento de los síntomas o arritmia, o si los resultados del
ecocardiograma repetido hacen deseable cambios en el manejo. Esta práctica está en
conformidad con la publicación de directrices para todas las formas de cardiomiopatía
dilatada [19]. Aunque la ecocardiografía puede ser menos sensible que la RMI para la
determinación del tamaño y función cardíaca, nos encontramos con que tiene
importantes ventajas de costo y comodidad para los pacientes con DMD. Nuestra
esperanza es que nuevas investigaciones determinarán el papel de técnicas avanzadas de
imagen cardiaca en esta población.
2.3. Arritmia cardíaca
Ambas, arritmias bradicardicas y taquicardiacas, pueden ocurrir en la DMD. La
taquicardia sinusal es la más común arritmia cardíaca asociada con la DMD. Posibles
mecanismos contribuyentes en los que subyace la taquicardia son vistos entre los
adultos con DMD incluyendo profunda desacondicion, estimulación adrenérgica, o
aumento reactivo de la frecuencia cardiaca en respuesta a la pobre función cardiaca.
El riesgo de una arritmia ventricular que amenace la vida es mayor en pacientes con
baja fracción de eyección, como se ha señalado para la CMD de cualquier causa [20].
Los intentos de identificar electrocardiográficamente indicios de un aumento del riesgo
también se han realizado. Entre 84 personas con DMD de edad de 18,6 ± 4,8 años,
Corrado y sus colegas reportaron el valor del pronostico no adicional del estándar o la
señal promedio electrocardiográfica, o el monitoreo de 24-h de telemetría Holter [21].
En contraste, la dispersión QT es un marcador de inestabilidad eléctrica del miocardio,
y cuando aumenta, es un indicio de elevación en el riesgo de arritmia ventricular [22].
Yotsukura y sus colegas realizaron pruebas de variabilidad QT en 67 personas con
DMD, con edad media de 20,5 ± 4,7 años, y mostró que el aumento de la dispersión QT
es un marcador de arritmia ventricular en esta población [23].
Cardio-desfibriladores implantables (CDIs) son cada vez más ampliamente utilizados
para los pacientes en mayor riesgo de arritmias ventriculares fatales o que amenazan la
vida. Sin embargo, la recepción de un CDI sigue siendo una decisión muy personal para
aquellos que corren el riesgo de arritmia ventricular que amenaza la vida. Si bien
muchas personas con DMD cumplen la norma vigente en los Estados Unidos de
calificar para un CDI sobre la base de una fracción de eyección inferior al 35%,
directrices publicadas desalientan el uso de CDI para personas con enfermedad terminal
intratable o esperanza de vida inferior a 6 meses a pesar de la colocación del CDI [24].
Además, el uso de medicamentos estándar descritos a continuación pueden mejorar la
fracción de eyección y disminuir el riesgo de arritmia ventricular.
Antes de considerar un CDI, es nuestra práctica utilizar la terapia médica para mejorar
la función cardíaca y reducir el riesgo de arritmia. Si los medicamentos no tienen éxito
en mejorar la fracción de eyección a más de 35%, o si ocurre arritmia ventricular
sintomática (síncope o presincope), entonces los riesgos y beneficios del CDI se
consideran y discuten en detalle con el paciente y la familia. Este es un tema difícil para
los adolescentes y adultos jóvenes, aunque para los que se encuentran en mayor riesgo
de arritmia cardíaca que amenaza la vida, puede ser bastante éxitoso en la prolongación
de la vida [25,26]. Los riesgos de daño psicológico, inadecuada realización, y
complicaciones del procedimiento del CDI deben ser cuidadosamente considerados en
relación con el riesgo de muerte súbita arrítmica para cualquier paciente considerando
un CDI. De 23 pacientes adultos con DMD en nuestra práctica, uno ha recibido un CDI
y varios están considerando esta terapia.
2.4. Tratamientos para las complicaciones cardíacas
En ausencia de grandes ensayos clínicos con pacientes adultos con DMD que tienen
CMD, la terapia médica se deriva de varios grandes ensayos clínicos que enrolaron
grupos variados de pacientes, incluyendo formas isquémicas, valvulares, genéticas, y
adquiridas de CMD. En esas poblaciones, beneficios claros se han demostrado con
varias terapias, independientemente de la etiología de la CMD, por lo que es una
extensión razonable para utilizar esa medicación en una población afectada con DMD.
Pequeños ensayos clínicos indicados a continuación han evaluado el tratamiento para
pacientes con DMD, más concretamente.
El uso de inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) se basa en
varios grandes, bien diseñados, ensayos prospectivos que muestran una mejor
supervivencia y disminución de los síntomas con esta terapia para los pacientes con
CMD. El ensayo Consenso-1 informó una reducción del 40% en la mortalidad a los 6
meses en pacientes con insuficiencia cardiaca severa durante el tratamiento con
enalapril versus placebo, además de terapia estándar [27]. Del mismo modo, en una
cohorte de pacientes menos sintomáticos con CMD, el ensayo SOLVD mostró 16% de
reducción de la mortalidad en el tratamiento con enalapril comparado con placebo [28].
En el ensayo SAVE aleatorio, pacientes con infarto de miocardio reciente y fracción de
eyección inferior al 40%, pero sobre todo sin síntomas de insuficiencia cardíaca,
recibieron o captopril o placebo [29]. Durante el período de seguimiento de 42 meses,
los tratados con captopril tenían mejoría en la supervivencia y reducción de la
morbilidad y la mortalidad debida a eventos cardiovasculares mayores.
Como los de su clase, los IECA se asocian con efectos secundarios, entre ellos tos y
angioedema. Debido a esto, estudios para probar los beneficios comparativos de los
bloqueadores de los receptores tipo 1 de la angiotensina II (BRAs) en CMD se han
realizado. Los BRAs parecen tener menor incidencia de efectos secundarios y efectos
similares sobre la reducción de la mortalidad en comparación con los IECA [30,31].
Duboc y sus colegas informaron recientemente su análisis de los IECA antes de la
aparición de disfunción VI en pacientes con DMD [32]. Se inscribieron 57 personas de
edad entre 9,5 a 13 años con DMD y función cardíaca normal para recibir un IECA
(perindopril) o placebo en un estudio doble ciego. Después de 3 años, todos los
participantes recibieron IECA de forma abierta y fueron seguidos durante 2 años más.
Después de 3 años no hubo ninguna diferencia en la función cardíaca en los 2 grupos.
Sin embargo, después de 5 años, hubo 8 personas con fracción de eyección inferior al
45% en el grupo de placebo, en comparación con 1 persona en el grupo tratado con
IECA (p = 0,02). Basados en estos resultados, los autores del estudio sugieren empezar
IECA en todos los pacientes con DMD, tan pronto como a los 9 años de edad. En el
momento que una persona con DMD es vista en nuestro programa de adultos con DMD,
si no inició ya IECA o BRA por nuestros colegas pediátricos, es nuestra práctica
hacerlo, incluso si la función cardíaca es normal o casi normal.
Similar a los IECA y BRA, hay muchos estudios del uso de bloqueadores de los
receptores beta-adrenérgicos en pacientes con CMD sintomática, independientemente
de la etiología [33-36]. Esta clase de medicamentos provee no sólo terapia antiarrítmica, sino que también mejora la fracción de eyección y remodelación ventricular
adversa [37]. En nuestra práctica, el uso de beta-bloqueo es estándar para las personas
con insuficiencia cardíaca sintomática y es agregado después de IECA o BRA para las
personas con disfunción persistente asintomatica VI (fracción de eyección inferior al
40%).
Para pacientes con DMD con insuficiencia cardíaca sintomática, varios medicamentos
son susceptibles de proporcionar beneficio sintomático y tal vez mejorar la
supervivencia. En tales casos, el uso de medicamentos tales como la espironolactona,
diuréticos, y digoxina debe ser considerado. El uso de warfarina anticuagulación se ha
estudiado en varios ensayos de cardiomiopatía dilatada, y hasta la fecha, sólo se ha
demostrado es beneficioso en el establecimiento concomitante de la fibrilación atrial, en
infarto reciente de miocardio anterior transmural, o en el momento de demostración de
un trombo intracardiaco [38,39]. No tratamos empíricamente a nuestros pacientes con
DMD con warfarina en ausencia de una clara indicación para su uso que no sea baja
fracción de eyección.
2.5. Nuevas terapias cardíacas
Yasuda y colegas informó recientemente del trabajo realizado en un modelo murino de
DMD, el ratón mdx [40]. En cardiomiocitos deficientes de distrofina, mostraron su
desempeño reducido y aumento de la susceptibilidad a sobrecarga de calcio mediada por
el estiramiento.
Comprobando si estas alteraciones podrían atribuirse a la pérdida de la integridad de la
membrana, trataron a ratones deficientes de distrofina con poloxamer 188, un
compuesto que anteriormente mostró se inserta en lípidos monocapas artificiales y
repara las membranas biológicas dañadas [41]. Sorprendentemente, el déficit funcional
en los cardiomiocitos deficientes de distrofina fue reparado por la infusión intravenosa
de poloxamer 188, lo que sugiere que las terapias de estabilización de la membrana
pueden ser una terapia racional para la DMD basada en la disección molecular de la
patogénesis de la enfermedad [40].
Ensayos futuros de investigación para nuevas terapias para las formas más comunes de
cardiomiopatía dilatada, como sensibilizadores de calcio, dispositivos de retención
cardíaca pasiva, y otros moduladores neurohormonales, pueden identificar mejora de las
terapias para esta enfermedad. Además, existe una urgente necesidad de estudios
clínicos dirigidos a la patogénesis y la terapia de cardiomiopatia en pacientes con
distrofinopatia.
3. Manejo pulmonar
La mayoría de las personas con DMD finalmente mueren por complicaciones del
debilitamiento muscular respiratorio [42]. Esto incluye defectos progresivos de
restriccion ventilatoria, hipoventilación crónica, e infecciones pulmonares [43]. Como la
mayoría de las personas con DMD comienzan a desarrollar debilidad muscular
respiratoria en la segunda década de vida, casi todos los adultos tendrán compromiso
respiratorio. En la siguiente sección se examina brevemente la participación muscular
respiratoria en la DMD, la evaluación y el tratamiento de las complicaciones
respiratorias neuromusculares.
Los principales músculos de la inhalación son el diafragma y los intercostales externos.
Estos son asistidos por los músculos accesorios de la respiración, el
esternocleidomastoideo y escalenes [44]. Si bien durante la exhalación de la respiración
tranquila es un acto pasivo, la exhalación forzada y la tos requiere el uso de los
músculos exhalatorios incluidos los intercostales interiores y los músculos de la pared
abdominal. Cuando la debilidad muscular inhalatoria comienza, los pacientes son
capaces de aumentar su frecuencia respiratoria y mantener una ventilación adecuada.
Sin embargo, como la debilidad de los pacientes progresa a hipoventilación lo que se
traduce en CO2 arterial elevado e hipoxemia. La debilidad de los músculos exhalatorios
resulta en disminución del volumen del habla y más importante, incapacidad para toser
con fuerza suficiente para eliminar las secreciones de las vías respiratorias. Esto coloca
a los pacientes en mayor riesgo de neumonía.
3.1. Evaluación respiratoria
Los pacientes con DMD están generalmente vinculados a la silla de ruedas antes de que
desarrollen significativa debilidad muscular respiratoria. Después de la edad de 10 a 14
años, los pacientes gradualmente comienzan a perder la función muscular respiratoria.
Las estimaciones de la tasa de pérdida varían de 0,04 L/año a 0,74 L/año o 2% a 39% de
lo predicho por año. La pérdida media de la capacidad vital se estima en 8,0% de lo
predicho por año [45,46]. Debido a que la pérdida de la función respiratoria es muy
gradual, y los pacientes tienen severo debilitamiento de brazos y piernas antes de la
debilidad muscular respiratoria, la mayoría de los pacientes tienen poca falta de aire y
pocas quejas respiratorias. Por lo tanto, los médicos necesitan llevar a cabo evaluaciones
respiratorias de rutina con el fin de detectar debilidad muscular respiratoria progresiva y
próximas complicaciones respiratorias. La declaración de consenso de la Sociedad
Torácica Americana sobre la DMD recomienda la evaluación por un especialista
respiratorio dos veces al año después de usar silla de ruedas, disminución de la
Capacidad Vital por debajo del 80%, o 12 años de edad [42]. En nuestra práctica, la
frecuencia de seguimiento pulmonar es muy variable. Los pacientes que tienen
problemas respiratorios estables sólo podrían necesitar ser vistos anualmente, mientras
que otros pacientes pueden necesitar ser vistos varias veces en un año.
La evaluación debe incluir una historia exhaustiva, incluidas cuestiones relativas a la
dispnea, ortopnea, tos, dificultad con las secreciones, problemas para tragar y
características del sueño. Yacer en posición supina coloca al diafragma en una
desventaja mecánica, y pone cargas adicionales sobre el diafragma por la redistribución
de la sangre en la vasculatura pulmonar y cambios en los contenidos abdominales contra
el diafragma [47]. Como resultado, los pacientes con DMD pudieran observar ortopnea
o quejarse de dificultad para dormir. La hipoventilación es más pronunciada a menudo
por la noche y puede dar lugar a hipercapnia nocturna, elevación parcial de la presión
arterial de dióxido de carbono, lo que puede causar dolores de cabeza por la mañana.
Medidas objetivas de la función respiratoria son importantes para el pronóstico y el
plazo de las intervenciones respiratorias. Existe cierto debate respecto a las pruebas
óptimas para personas con DMD, pero la espirometría es la prueba única más
normalizada y mejor estudiada para obtener. La espirometría mide la capacidad vital
forzada (CVF) y volumen espiratorio forzado en 1 s (VEF1). La capacidad vital forzada
es el volumen de aire exhalado a partir de una plena inhalación para una exhalación
completa. Otras pruebas útiles incluyen presiones orales máximas inspiratorias y
espiratorias, tasas de flujo máximo de tos, medición arterial de gas, flujo final de CO2
(la medición de dióxido de carbono exhalado, que debería aproximarse al CO2 arterial),
saturación de oxígeno, y polisomnografía. Las tasas de flujo máximo de tos pueden ser
medidas con un medidor estándar de flujo máximo unido a una mascara con cierre
apretado [43]. Tasas de flujo por debajo de 160 L/min se considera pone a las personas
en alto riesgo de adhesiones de mucosas e insuficiencia respiratoria. El flujo máximo de
tos cae durante la enfermedad respiratoria aguda, y un flujo máximo de 270 L/min
puede caer por debajo de 160 durante una infección aguda. Por lo tanto, muchos
recomiendan iniciar una serie de intervenciones pulmonares (véase más adelante)
cuando las tasas de flujo máximo de tos llegan a 270 L/min [48]. La hipoventilación
alveolar se define por una elevación del CO2 arterial. La mejor medida es obtenida de la
punción arterial, pero esto es doloroso y puede ser técnicamente difícil en adultos con
DMD, debido a contracturas de las extremidades. Por lo tanto la capnografía, la
medición de dióxido de carbono exhalado, puede ser una alternativa atractiva en estos
pacientes, aunque su uso no ha sido evaluado en esta población de pacientes. La
oximetría de pulso es un método simple para evaluar la oxigenación. Los pacientes con
DMD están en riesgo de adhesiones de mucosa y neumonía, ambas pueden causar
abrupta disminución de la saturación de oxígeno. Se ha recomendado que las personas
con DMD y flujo máximo de tos ≤ 270 L/min estén equipadas con un oxímetro en la
casa para vigilar su saturación de oxígeno con regularidad. Hipoventilación, atelectasia,
o adhesiones de mucosa pueden dar lugar a desaturación oxígeno. Los pacientes deben
ser instruidos para iniciar técnicas de tos asistida y ventilación asistida si su saturación
de oxígeno cae por debajo del 95% [48].
Como se señaló anteriormente, la hipoventilación es probable que se produzca mientras
se duerme mucho antes de que se produzca durante la vigilia. Esto puede ocurrir
simplemente por debilidad muscular, pero puede complicarse por apnea central u
obstructiva del sueño. Las recomendaciones para ordenar estudios del sueño varían,
pero la Declaración de consenso de la Sociedad Torácica Americana recomienda
anualmente una polisomnografía [42]. Sin embargo, estudios durante la noche en un
laboratorio de sueño pueden ser un reto para los pacientes con DMD, debido a
problemas con la posición y la movilidad. En nuestra práctica, consideramos
polisomnografía si hay síntomas de trastornos del sueño que pueden ser de origen
respiratorio y los valores durante el día de CO2, O2 y CVF no justifican el apoyo
ventilatorio Si los pacientes tienen durante el día hipercapnia, desaturación de oxígeno o
una capacidad vital forzada suficientemente baja, iniciamos la ventilación no invasiva,
sin un estudio del sueño.
Otro elemento crucial de la evaluación pulmonar de las personas con DMD, es la
discusión de las directivas avanzadas y las actitudes con respecto a la ventilación
mecánica a largo plazo. Los pacientes deben comprender la progresión natural de la
DMD y deben tener amplia oportunidad de explorar y aprender sobre las diversas
opciones de tratamiento disponibles. Con este fin, puede ser útil para los pacientes
hablar con otros pacientes que se han sometido a traqueotomía y aprender de sus
experiencias.
3.2. Intervenciones/tratamientos respiratorios
Ventiladores no invasivos de presión positiva (VNPP) son dispositivos que forzan aire
en los pulmones a través de una máscara o boquilla en lugar de un tubo endotraqueal o
tubo de traqueotomía. Los dispositivos VNPP más comunes en uso hoy en día son las
unidades de presión ciclada binivel en las que las presiones inspiratoria y espiratoria se
establecen por separado. El nivel de presión positiva de apoyo prestado al paciente es la
diferencia entre la presión inspiratoria y espiratoria. Muchos pacientes con DMD tienen
apnea central del sueño y requieren máquinas VNPP que permitan se establezca una
frecuencia respiratoria. Como la debilidad muscular respiratoria se vuelve más
pronunciada, aumento de los niveles de apoyo son necesarios. Los ventiladores de
volumen ciclado, que son los ventiladores que proporcionan un volumen preestablecido,
en vez que de presión, pueden ser capaces de proporcionar más apoyo que los
ventiladores de presión ciclada binivel. Algunos practicantes están más a favor de estos
que de los ventiladores de presión binivel cuando la debilidad muscular respiratoria
progresa. Debido a que la hipoventilación nocturna se produce antes de hipoventilación
durante el día, la mayoría de los pacientes usan inicialmente VNPP durante la noche y,
eventualmente se cambian al uso durante el día también. Durante el uso en el día, una
boquilla puede ser una interfaz conveniente en particular. Los ventiladores se pueden
acoplar a la silla de ruedas y las boquillas se pueden acoplar en un lugar al lado de la
boca del paciente. Esto permite a los pacientes tomar respiraciones del ventilador
cuando es necesario, pero no interfiere con comer o hablar. Los criterios para iniciar
soporte ventilatorio no están bien definidos en la DMD. Una clara indicación para
iniciar un VNPP es evidencia de hipercapnia o hipoxemia durante el sueño o vigilia.
Algunos abogan por iniciar VNPP cuando el flujo máximo de tos está por debajo de 270
L/min. Si bien un valor óptimo de la CVF indicando la necesidad de VNPP no ha sido
determinado, la mayoría de los aseguradores de atención de la salud en los Estados
Unidos, reembolsan unidades VNPP para defectos ventilatorios restrictivos debido a
debilidad muscular respiratoria cuando la CVF cae por debajo del 50% de lo predicho.
Aunque los ensayos aleatorios de VNPP en DMD son insuficientes, existen estudios
observacionales que muestran los beneficios. Ventilación no invasiva ha demostrado
mejora la hipercapnia, hipoxemia [49,50], supervivencia [1], y calidad de vida [50], y
puede retrasar la disminución de la función pulmonar [51].
Algunos defensores de los enfoques no invasivos para la atención respiratoria en DMD,
como se ha señalado anteriormente, sostienen que los pacientes DMD incluso no
requieren traqueotomía [52,53] y que la calidad de vida es mejor y las complicaciones
son menos cuando los pacientes se gestionan no invasivamente [54]. Sin embargo, esta
opinión no es universalmente aceptada. Algunos pacientes encuentran que es más fácil
comer, beber y hablar con una traqueotomía que con diversas interfaces orales y
nasales. Además, existe la preocupación de que una vez que un paciente requiere apoyo
ventilatorio de 24 horas, la ventilación no invasiva no es tan segura como una
traqueotomía permanente. Sin embargo, también hay desventajas para la traqueotomía.
Se requiere cirugía y los riesgos de la anestesia se incrementan en esta población. Se
requiere hospitalización y es dolorosa durante el período perioperatorio, y varios
pacientes tienen más secreciones pulmonares poco después de tener colocado un tubo de
traqueotomía. Uno de los factores más difíciles de la ventilación mecánica invasiva es
que es necesario que un cuidador este presente 24 horas al día. Apoyo de enfermería no
está bien cubierto por la mayoría de los planes de seguros en los Estados Unidos y
coloca en apuros tanto financieros como emocionales a las familias.
Disminución de la movilidad y el debilitamiento de la tos coloca a los pacientes con
DMD en mayor riesgo de complicaciones de infecciones pulmonares. Aunque no hay
datos sobre la vacunación en esta población de pacientes, es prudente recomendar
vacunación neumococal cada 5 años y vacunación contra la gripe anualmente.
Otra importante intervención pulmonar es la tos asistida. Si bien la tos asistida manual
puede ser de ayuda, la insuflación-exsuflación mecánica ha demostrado producir una
mayor velocidad de la tos. La insuflación-exsuflación mecánica es también conocida
como cough-assist™ o in-exsufflator. Se trata de un dispositivo que entrega una alta
presión positiva a través de una máscara, boquilla, o traqueostomio, que infla los
pulmones. Entonces, ya sea manual o automáticamente, rápidamente cicla a un modo de
presión negativa y succiona el aire de los pulmones. Esto simula efectivamente una tos
natural y ha demostrado genera un alto flujo de aire espiratorio. Estudios han
documentado flujos tan altos como 4,1 L/s [55]. Con el fin de evitar infecciones y
adhesiones de mucosa, la insuflación-exsuflación mecánica debe ser iniciada cuando el
flujo de tos máximo este por debajo de 270 L/min y se debe utilizar al menos dos veces
al día. La combinación de vigilancia de la saturación de oxígeno, con VNPP e
insuflación-exsuflación mecánica ha demostrado reduce la morbilidad y mortalidad en
DMD [48].
En 23 pacientes adultos con DMD atendidos en nuestra clínica multidisciplinaria, seis
(26%) de los pacientes son incapaces de realizar las pruebas de función pulmonar. En
los que pueden realizar una espirometría, la media de capacidad vital es de 1,22 L o
29% de lo predicho. Diez (43%) de los sujetos actualmente utilizan o han utilizado la
ventilación no invasiva en el pasado, y seis (26%) de los pacientes tienen tubos de
traqueostomía.
La atención respiratoria para pacientes con DMD ha mejorado dramáticamente en los
últimos 15 años. Como resultado de ello, la calidad de vida y la supervivencia han
aumentado notablemente. Los pacientes con DMD necesitan tener evaluaciones
periódicas por neumólogos, necesitan ser atendidos por un equipo multidisciplinario que
este plenamente familiarizado con el seguimiento no invasivo, ventilación, y técnicas de
tos asistida. A pesar de las mejoras en la atención, hay controversias con respecto a los
métodos óptimos para la ventilación. Estas incluyen debates sobre los ventiladores de
volumen ciclado vs. ventiladores de presión binivel, momento de la ventilación y en qué
circunstancias la traqueotomía debe ser recomendada. Investigación adicional será
crucial para resolver estos dilemas clínicos.
4. Otros problemas médicos
4.1. Preocupaciones ortopédicas
La osteoporosis es un problema mayor en adultos con DMD. Esto, al parecer se produce
principalmente por la disminución de peso con la pérdida de la ambulación, pero puede
ser acentuada por el uso a largo plazo de prednisona. Fracturas, especialmente de las
extremidades inferiores, se producen durante la rutina de cuidado diario, incluidas las
transferencias, terapia física y vestirse, y se estima en un estudio que se producen en
tantos como el 30% de los pacientes con DMD que dependen de silla de ruedas [56].
Los pacientes que dependen de silla de ruedas pueden tener menos exposición a la luz
del sol y tienen bajos niveles de vitamina D. Por estas razones, rutinariamente tratamos
a todos nuestros pacientes adultos, diariamente con carbonato de calcio más vitamina D,
así como semanalmente alendronato para disminuir la resorción ósea.
La escoliosis afecta a la mayoría de los pacientes con DMD y contribuye a comprometer
la función respiratoria, dolor y deformidad. La decisión de tener una fijación quirúrgica
de la columna vertebral es normalmente hecha a principios de la adolescencia y los
adultos rara vez tienen los criterios ortopédicos o cardiopulmonares para considerar la
cirugía. Sesenta por ciento de nuestros pacientes adultos con DMD (14 de 23) habían
tenido cirugía de escoliosis en la adolescencia y no hay correlación entre la CVF adulta
en los que habían recibido cirugía (media = 19% de lo predicho) y los que no la habían
tenido (media = 22% de lo predicho). El énfasis en el manejo de la deformidad espinal
en pacientes adultos es más para un apropiado sentado. Un adecuado montaje y ajustes
para la silla de ruedas son fundamentales para frenar las deformidades, mantener la
movilidad y mejorar la calidad de vida [8,57].
4.2. Preocupaciones gastrointestinales y urinarias
Síntomas gastrointestinales pueden ser subtratados en esta población de pacientes. Los
pacientes con DMD no-ambulatorios son más propensos a sufrir de reflujo
gastroesofágico y esofagitis debido a la participación de la musculatura de la faringe y
hipofaríngea, a diferencia de sus compañeros sanos o pacientes ambulatorios con DMD
[58]. Estreñimiento debido a la falta de ambulación e hipomotilidad del músculo liso,
puede disminuir los volúmenes pulmonares y la fuerza para toser. Es importante que el
neurólogo pregunte acerca de estos síntomas que en muchos casos, pueden ser tratados
de forma simple. Inhibidores de la bomba de protones son muy eficaces en el
tratamiento del reflujo con muy raros efectos adversos. Buena hidratación, ingesta
alimentaría equilibrada, docusato de sodio (ablandador de las heces) y Senna (un agente
promotilidad) se recomienda para prevenir el estreñimiento severo. En raras ocasiones,
dilatación gástrica aguda se produce con o sin acidosis. Esta es una condición que
potencialmente pone en riesgo la vida, pero si es reconocida, responde bien a los
agentes procinéticos, sonda nasogástrica de descompresión de contenido gástrico y
fluidos intravenosos.
Síntomas urinarios son frecuentes en niños y adultos con DMD [62]. Muchos tienen
urgencia urinaria y algunos tienen dificultades con la continencia en el día y/o nocturna.
Los síntomas urinarios deben ser evaluados por urodinámica, ultrasonido de la vejiga y
análisis microscópico de la orina y cultivos, según proceda. Muchos serán ayudados por
el uso de anticolinérgicos como la oxibutinina [62]. Por otra parte, un catéter condón
peniano unido a una bolsa de colección puede ser utilizado para urgencia o
incontinencia y puede ser conveniente para aquellos que están lejos del hogar durante
cualquier periodo de tiempo.
5. Cuestiones sociales
Una variedad de cuestiones sociales se vuelven mas aparentes a medida que la
población de adultos con DMD crece. Estas cuestiones son al menos tan importantes
como las físicas que se han descrito anteriormente, e incluyen la necesidad de una
atención de calidad, independencia personal, educación y oportunidades de empleo,
relaciones significativas y actividad sexual. La capacidad de encontrar y obtener ayudas
prácticas es a menudo difícil [2], y pueden ser ayudados por terapeutas ocupacionales y
coordinadores de atención. Un trabajador social es también una parte integral del equipo
multidisciplinario. Las cuestiones sociales deben discutirse con los pacientes, buscar
soluciones y posibles efectos secundarios, como la depresión, sean tratados. Treinta por
ciento de los pacientes en nuestra clínica de adultos con DMD (7 de 23) están
recibiendo tratamiento para la depresión con inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (ISRS). Sin embargo, a pesar de las limitaciones físicas, varios estudios
demuestran que los adultos con DMD perciben una alta calidad de vida, una que es
subestimada por los profesionales de la salud [59-61].
6. Conclusión
Una variedad de cambios en la atención multidisciplinaria han contribuido a que los
niños con DMD sobrevivan bien en la adultez. Este número de adultos con DMD es
probable que aumente sustancialmente de cambios continuados en la práctica, como uso
temprano y prolongado de corticoides, ventilación nocturna e inhibidores de la ECA.
Además, futuras terapias discutidas en esta edición incluyen terapias basadas en genes y
células, así como esfuerzos para aumentar el crecimiento muscular y la regeneración, no
necesariamente una cura, pero atenuaran la enfermedad y aumentara aún más el número
de adultos con DMD. La experiencia clínica de cuidado colectiva para esta población
sigue siendo pequeña, y escasean los datos. Será importante aprender de estos hombres
jóvenes como cuidemos de ellos.
Agradecimientos
Los autores desean agradecer a Helen Posselt, Katie McGuire y los muchos hombres
jóvenes y sus familias con DMD por útiles discusiones.
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