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REVISIONES EN NEUROCIENCIA. EDITOR: J.V. SÁNCHEZ-ANDRES
La proteína p53 en procesos neurodegenerativos
en sus 25 años de historia
M. Gómez-Lázaro, F.J. Fernández-Gómez, J. Jordán
THE ROLE OF PROTEIN p53 IN NEURODEGENERATIVE PROCESSES
THROUGHOUT THE 25 YEARS OF ITS HISTORY
Summary. Aims. In this review we will study the role of protein p53 in neurodegenerative processes and conduct a detailed
analysis of the mechanisms responsible for regulating its levels and biological activity. We analyse the neuropathologies in
which this protein is involved, such as Alzheimer’s and Parkinson’s diseases and amyotrophic lateral sclerosis, and we will
also examine its regulation by second messengers such as the reactive species of oxygen and calcium, showing the signalling
paths involved in the apoptotic processes. Development. The year 2004 sees the 25th anniversary of the discovery of protein
p53. At first p53 was wrongly attributed with an oncogenic function due to its capacity to bind to the T antigen of the virus
SV40 in transformed cells. Nevertheless, it was not until 1989 that it was attributed with its true physiological function as a
tumour-suppressing protein. This milestone constitutes a turning point in the short life of this protein. Conclusions. Protein
p53 plays an essential role in the mechanisms by which the cell responds to damage or mutation in the genome. It can activate
two signalling mechanisms that lead either to stopping the cell cycle or to the death of the cell due to apoptosis if the cell
cannot repair the damage to the genome. There is a correlation between its deletions and mutations and the development of
cancer, and increases in its native form have been described in pathologies where apoptotic processes are high, as is the case
of some neurodegenerative diseases. [REV NEUROL 2004; 39: 243-50]
Key words. Apoptosis. Cancer. Cell cycle. Genome. Mitochondria. Neurodegeneration. p53. Transcription factors.
INTRODUCCIÓN
En el año 1979, esto es, 25 años atrás, se describió la existencia
de una proteína de un peso comprendido entre 53 y 55 kDa, que
se dio a conocer como p53, resultado de dos aproximaciones
distintas, una virológica y otra serológica. La aproximación
virológica ponía de manifiesto la presencia de una proteína de
55 kDa que coprecipitaba junto al antígeno T del virus SV40 en
células transformadas con dicho virus [1-5] y que se sobreexpresaba no sólo en una gran variedad de células murinas transformadas con el SV40, sino también en células de carcinoma
embrionarias [4], con la característica de que su mapa peptídico
parcial era idéntico en las distintas líneas celulares [2,4]. Se
postuló, entonces, que la infección o transformación de las células con el virus SV40 estimulaba la síntesis o estabilizaba una
proteína celular. Por otro lado, la aproximación serológica se
realizó mediante estudios sobre la respuesta humoral de ratones
frente a líneas celulares transformadas (MethA y SVMK) [6].
Los animales que se exponían a diferentes tipos de tumores desarrollaban una respuesta inmune específica para p53 [2,5,7].
Estudios posteriores revelaron la presencia de anticuerpos contra esta proteína en el 9% de sueros de pacientes con cáncer de
 2004, REVISTA DE NEUROLOGÍA
mama [8] y en el suero de niños que padecían una gran variedad
de cánceres [9].
En un inicio y de una forma errónea a p53, se le atribuyó
una función oncogénica debido a su capacidad de unión al antígeno T del virus SV40 en células transformadas. No fue hasta el
año 1989, cuando el grupo de Levine et al le otorgó su verdadera función fisiológica: proteína supresora de tumores [10]. Este
hito constituye el punto de inflexión en la corta vida de esta proteína, como lo indica la evolución del número de trabajos publicados y le confiere una relevancia sin igual tanto en el campo de
la Oncología como en el de la apoptosis. Hasta 1991 la proteína
p53 era motivo de estudio sólo dentro del campo de la Oncología; sin embargo, es a partir de esta fecha cuando se empieza a
relacionar a p53 dentro de los procesos de apoptosis y de una
forma exponencial aparecen publicaciones en el campo (Fig. 1).
Hoy sabemos que p53 desempeña una función fundamental en
los mecanismos de respuesta celular frente al daño o mutación
en el genoma, hecho por el que a principios de la década de los
90 recibió el sobrenombre de ‘guardián del genoma’ [11]. Por
ello, deleciones o mutaciones en el gen p53 se correlacionan
con el desarrollo de algunos tipos de cáncer [12], y aumentos en
su forma nativa se han descrito en patologías donde los procesos apoptóticos se encuentran elevados.
A lo largo de esta revisión nos vamos a centrar en el papel de
la proteína p53 en los procesos neurodegenerativos, si bien realizaremos una breve introducción de los diferentes miembros que
constituyen la familia de p53, y profundizaremos en los mecanismos de regulación de los niveles y actividad de la proteína p53.
También estudiaremos neuronopatologías donde esta proteína se
implica, como las enfermedades de Alzheimer (EA), Parkinson
(EP) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Para finalizar, nos
adentraremos en la regulación de p53 por segundos mensajeros,
como las especies reactivas del oxígeno y el calcio, mostrando las
rutas de señalización que intervienen en los procesos de apoptosis.
REV NEUROL 2004; 39 (3): 243-250
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Recibido: 02.07.04. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 06.04.04.
Centro Regional de Investigaciones Biomédicas. Facultad de Medicina.
Universidad de Castilla-La Mancha. Albacete, España.
Correspondencia: Dr. Joaquín Jordán. Departamento de Ciencias Médicas.
Centro Regional de Investigaciones Biomédicas. Universidad de Castilla-La
Mancha. E-02006 Albacete. Fax: +34 967 599 327. E-mail: joaquin.jordan
@uclm.es
Agradecimientos. A D. Tornero y María F. Galindo, por la lectura y críticas
realizadas.
Parte de este trabajo se ha subvencionado con SAF2002-04721 de la CICYT.
FJF-G es becario predoctoral de la JCCM.
M. GÓMEZ-LÁZARO, ET AL
FAMILIA DE p53
La proteína p53 pertenece a una familia de factores de transcripción a la que al menos pertenecen dos miembros más: p73 y
p63 (también conocido como RET, p40, p51 o p73L). Si bien
los tres comparten una homología importante en sus secuencias
primarias, presentan divergencias en sus extremos C-terminales
y difieren en el número de exones, funciones, regulación y distribución en los tejidos. Análisis filogenéticos postulan que el gen
de p53 proviene de un gen ancestral similar a p73/p63 [13,14],
y contiene 11 exones, mientras que los de p73 y p63 presentan
14 y 15 exones, respectivamente. Los análisis de alineación de
secuencias muestran cómo el dominio aminoterminal es el
menos conservado: 30% entre p73 y p53, 22% entre p63 y p53
y 30% entre p63 y p73; mientras que en el dominio de unión al
ADN se encuentra las mayores homologías: un 63% entre p73 y
p53 y un 87% entre p63 y p53. De esta manera, los residuos
esenciales para el plegamiento de p53 se conservan tanto en p63
como en p73. Por ello, tanto p73 como p63 pueden unirse a las
secuencias de unión de ADN de p53 y, de esta forma, transactivar gran parte de promotores de los genes diana de p53. El procesamiento de los diferentes miembros de la familia es distinto
y, así, mientras p63 y p73 dan lugar a isoformas proteicas distintas con funciones diferentes, p53 no. Al mismo tiempo, la distribución de su expresión también difiere, mientras p53 se expresa
ubicuamente durante el desarrollo embrionario del ratón, p73 se
localiza en epidermis, oído interno y cerebro, y p63 se expresa
en las células basales de la epidermis, cuello, epitelio urinario y
próstata. Las señales de activación son diferentes y, así, oncoproteínas, tanto celulares como virales, pueden discriminar entre
p53 y el resto de su familia, o bien activadores de p53, como la
dactinomicina o la radiación UV, no activan a p73. Pero, quizá si
tuviéramos que señalar la diferencia más importante entre estas
proteínas, ésta sería la prevalencia de mutaciones en cánceres
humanos. Mientras p53 se encuentra mutado en un porcentaje
muy alto de cánceres, las mutaciones en p63 y p73 son raras,
hecho que se apoya por resultados obtenidos en modelos de animales donde se han anulado los diferentes genes, y en ellos la
ausencia de p73 o de p63 no implica el desarrollo de tumores,
contrariamente a lo que sucede en los ratones p53-/- [15].
El gen de p53
En humanos, el locus del gen p53 se encuentra en el brazo corto
del cromosoma 17 (17p1.3) y de sus 11 exones, la secuencia del
exón 1 no es codificante, mientras que el exón 2 presenta dos
sitios putativos de inicio de transcripción y el exón 11 contiene
el codón de terminación y una gran secuencia no codificante. La
traducción del ARNm de este gen da lugar a una proteína de 393
aminoácidos (aa) con tres dominios funcionales diferenciados:
el aminoterminal, el central y el carboxiloterminal. El dominio
aminoterminal (aa 1-70) se implica en la activación de la transcripción de los genes diana, donde se localiza una subregión (aa
20-97) rica en prolinas (cinco copias de la secuencia PXXP). El
dominio central (aa 100-300) contiene la región de unión a
secuencia específica de ADN, y es la región más conservada de
la proteína; este dominio presenta una estructura de dos hojas β,
estabilizando la estructura un átomo de zinc [16]. Por último, el
dominio carboxiloterminal (aa 300-325) está constituido por:
una región flexible que contiene una zona de tetramerización (aa
325-356) y un extremo básico (aa 363-393). En estado de latencia, la región carboxiloterminal de p53 se pliega sobre el dominio central de la proteína y evita así su unión al ADN.
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Figura 1. Número de publicaciones sobre p53 a lo largo de sus 25 años
de vida. Para la elaboración de esta gráfica se introdujeron los parámetros 'p53', 'p53 and apoptosis' o 'p53 and cancer' en la base de datos
PubMed (URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi). El período de búsqueda se acotó de año en año.
REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN
Y ACTIVIDAD DE p53
Los niveles de la proteína p53 se someten a un control férreo
que resulta en una vida media corta, cercana a 15 minutos en
algunos tipos celulares [17,18]. Inicialmente, se postuló que
p53 no era esencial para un funcionamiento correcto de la célula, quizá debido a que en condiciones fisiológicas la proteína se
encuentra en estado latente y llega en algunos tejidos a presentar unos niveles indetectables por técnicas inmunocitoquímicas
o por Western Blot, y a que los primeros estudios realizados en
ratones con la proteína p53 mutada mostraron una embriogénesis normal [19]. Sin embargo, en estudios posteriores se observó que una pequeña fracción de los embriones deficientes en
p53 presentaban anomalías en el desarrollo, como defectos en
el cierre del tubo neural [20,21].
Al igual que otros factores de transcripción, la proteína p53,
en su conformación inactiva, presenta una localización difusa
en la célula, en muchos casos citoplasmática unida a proteínas
como parc [22], y sólo cuando se activa o estabiliza se transloca
al núcleo [23]. Recientemente, se ha observado una migración a
la mitocondria que parece implicarse en la activación de los
procesos de muerte celular.
Los niveles proteicos de p53 registran un aumento rápido en
respuesta a estímulos como: el daño directo en el ADN, la
depleción de nucleótidos, la hipoxia, el golpe de calor, la exposición a monóxido de nitrógeno, la radiación γ y UV y la presencia de dímeros de ciclobutano piridina [24-28]. El estímulo
más estudiado es el daño en el ADN, que provoca la tetramerización de la proteína p53 y su unión a dos copias de la secuencia 5’-PuPuPuC(A/T)(T/A)GPyPyPy-3’ separadas por 0-13 pares de bases [29]. Esta secuencia consenso contribuye a la heterogeneidad de los sitios que pueden unir p53; es más, la unión
de p53 puede tener lugar cuando varios pares de bases de esta
secuencia no coinciden con el consenso [30,31], lo que proporciona un gran abanico de dianas sobre las que actúa transcripcionalmente p53 [32]. En situaciones de estrés hay un incremento en la unión de p53 al ADN, y aumenta su actividad biológica [33]. Estos aumentos son consecuencia de un mecanismo
postraduccional, aunque en menor medida también ocurren cam-
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PROTEÍNA p53 Y NEURODEGENERACIÓN
E3 ubiquitina proteína ligasa y es capaz de
interaccionar con el extremo aminoterminal
de p53 [41] y, de esta manera, dirigir la translocación de p53 desde el núcleo hacia el citoplasma donde se degradará [42,43]. Esta vía
adquiere importancia debido a que p53 es
capaz de unirse y regular de forma positiva la
transcripción del gen de MDM2 [44]. Así,
aumentos en los niveles de proteína p53
resultan en incrementos de MDM2 que conducen a la proteólisis de p53. MDM2 puede
ser responsable de los bajos niveles de p53 en
células que no se someten a estrés [45]. En
determinadas situaciones, la transcripción de
MDM2 se induce más tarde que otros genes
diana de p53, lo que favorece la existencia de
un intervalo de tiempo que permite a p53
ejercer su actividad antes de su degradación
[46]. En situaciones donde la proteína
MDM2 se anula, como en ratones MDM2-/-,
se produce una desregulación positiva de p53.
Dicha ablación resulta letal en estadios emFigura 2. Rutas de señalización de la proteína p53 en los procesos apoptóticos.
brionarios, desenlace que puede prevenirse si
se inactiva p53 [47].
bios en el ámbito transcripcional. Estos mecanismos de actiProteínas que modulan la vida media de la proteína MDM2
vación postraduccionales resultan ventajosos, sobre todo en si- afectan también a p53. La proteína p14ARF (en murino, p19ARF)
tuaciones donde la célula presenta su genoma muy dañado y regula negativamente la acción de MDM2 sobre p53, y así diladonde la síntesis de proteínas disminuye [34]. Entre las modifi- ta el tiempo que p53 permanece activo por un doble mecanismo
caciones postraduccionales que puede sufrir la proteína p53 se que puede implicar, o bien el secuestro de MDM2 en el nucleoencuentran fosforilaciones, desfosforilaciones, acetilaciones y lo y así impedir que acceda al nucleoplasma donde interacciosumolizaciones, que no sólo aumentan su vida media, sino que naría con p53 [48], o bien la inhibición de la actividad ubiquitina ligasa propia de MDM2 [41].
también regulan su actividad como factor de transcripción.
Los procesos de acetilación participan en la regulación de
Enzimas con actividad cinasa que pueden fosforilar a p53
son: la caseína cinasa I (Ser6 y Ser 9) y II (Ser392), ADN-PK p53 y MDM2. La acetilación de p53, además de regular su acti(Ser15 y Ser37), ATM y ATR (Ser15), CDK activadora cinasa vidad transcripcional, inhibe la ubiquitinación mediada por
(CAK; Ser 33), cdk2 y cdc2 (Ser315), PKC (Ser378) [35,36]. MDM2 y, de esta manera, su degradación, mientras que la aceLa unión de p53 al ADN se puede facilitar por la acetilación de tilación de MDM2 inhibe su actividad. En este último mecanisalgunos residuos de lisina, como la Lys320 y Lys382, o por pro- mo participarían dos proteínas, la proteína de unión a CREB
cesos de sumolización de la proteína; si bien, la estabilidad de (CBP) y, en una menor extensión, la p300 [49].
El estado de fosforilación de p53 constituye también un
p53 se regula también por su estado redox, y fármacos oxidantes o quelantes de metales modifican su conformación nativa y, factor importante en la degradación de la proteína. Unos niveles de fosforilación disminuidos incrementan su intervalo de
de esta manera, alteran su capacidad de unión al ADN.
degradación, situación que ocurre cuando la serina del residuo
15 se sustituye por una alanina [50]. Sin embargo, la fosforilaDEGRADACIÓN
ción en el extremo aminoterminal disminuye la interacción de
La vía mayoritaria de degradación de p53 es la ruta de la ubi- p53 con MDM2 y aumenta el período en el que p53 permanece
quitina-26S proteosoma [37], si bien también se ha descrito estable [51].
que p53 puede hidrolizarse por miembros de la familia de las
cisteína proteasas, como las calpaínas [38]. Aunque el sistema
proteosomal se presenta tanto en el citoplasma como en el p53 COMO FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN
núcleo, la degradación de p53 tiene lugar de forma exclusiva La proteína p53 regula la expresión de determinados genes
en el citoplasma, por lo que se necesita un retorno de p53 des- cuando se produce un daño o una mutación en el genoma. Su
de el núcleo a este compartimiento; la salida tiene lugar por la función fundamental es inhibir el crecimiento celular, y evitar
que dichas alteraciones genómicas se hereden por las células
vía del CRN1.
Tres son los sistemas descritos encargados de ‘preparar’ a hijas, para lo cual p53 puede activar dos mecanismos de señalip53 para su degradación: el señalosoma COP9 (CSN), que fos- zación que conducen, bien a la parada del ciclo celular o bien a
forila a p53 en la Thr155 y en residuos cercanos [39], la enzima la muerte por apoptosis de la célula, si a ésta le resulta imposible subsanar el daño en el genoma.
JNK, que fosforila la Thr81, y la proteína MDM2 [40].
Los mecanismos de regulación que hacen que p53 induzca
De estos tres sistemas, el más importante es el mediado por
la proteína oncogénica MDM2 (HDM2, etc.). El gen de MDM2 parada del ciclo celular o apoptosis son todavía un enigma. La
codifica para una fosfoproteína de 90 kDa que tiene actividad activación transcripcional de los distintos genes diana no es idéntica
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y depende del grado de activación de p53. Así, en respuesta al
daño celular la fosforilación realizada por las cinasas Chk2,
ATM o ADN-PK en los residuos Ser6, Ser9, Ser15, Ser29 y
Ser37, estimula la expresión de genes asociados a la reparación
o a la parada del ciclo celular, mientras que la fosforilación
mediada por las cinasas HIPK2 o p38 una MAPK en la Ser46,
induce genes apoptóticos.
La proteína p53 induce parada en el ciclo celular en la transición G1/S debido a su capacidad de actuar como activador
transcripcional de genes implicados en dicha etapa, como el
p21WAF1/CIP1, el retinoblastoma, el E2F, PCNA o el GADD45.
El p21WAF1/CIP1 pertenece a una familia de proteínas reguladoras
del ciclo celular que actúa como inhibidor mitótico en los puntos G1/S y G2/M [52]. p21WAF1/CIP1 inhibe los complejos ciclinacdk, como el complejo ciclina D1-cdk4 y, así, produce la acumulación de la forma desfosforilada de la proteína retinoblastoma, que es incapaz de interaccionar con E2F. El E2F libre dimeriza con la proteína DP-1 y forma un complejo transcripcional
E2F activo que actúa como freno para el ciclo celular.
Una vez inducida la parada del ciclo celular, p53 interviene
en los procesos de reparación del daño en el ADN [53]. En esta vía de señalización participan dos proteínas: p21WAF1/CIP1 y
GADD45. Si bien las dos forman complejos con la PCNA [54],
GADD45 regula la transcripción de la subunidad R2 de la ribonucleótido reductasa, enzima necesaria para la síntesis y reparación del ADN [55], y de genes directamente implicados en la
reparación del ADN que participan en el mecanismo de reparación por escisión de nucleótidos.
En aquellas condiciones en las que el daño en el ADN no
puede repararse, p53 induce la activación de vías de señalización apoptóticas en las que puede o no ser necesaria la transcripción de novo (Fig. 2). Entre los genes apoptóticos regulados
por p53 se encuentran miembros de la familia de Bcl-2, como
NOXA, PUMA y Bax, además de la familia de los PIG (del
inglés, p53 Induced Genes), que participan en procesos dispares
como oxidación celular y expresión de receptores de muerte
(CD95, DR5 o PIDD) [56,57].
El gen de Noxa contiene una región de unión a p53 localizada entre –155 y –174 de la región del promotor y su ADNc codifica para una proteína de 103 aminoácidos con dos secuencias
de 9 aa características de los motivos BH3 de la familia de Bcl-2.
La expresión de Noxa es dependiente de p53, ya que en fibroblastos p53-/- se elimina totalmente, y su expresión ectópica se
sigue de una localización mitocondrial donde interacciona con
los miembros proteínas antiapoptóticas como Bcl-2 y Bcl-xl,
pero no con proteínas proapoptóticas como Bax, provocando la
liberación del citocromo c de la mitocondria.
El PUMA (del inglés, p53 upregulated modulator of apoptosis), junto con p21 y PIG-3, se induce de forma rápida por
p53, debido a que presenta una secuencia de unión de p53 en su
primer intrón. Los transcritos de PUMA sufren ayuste alternativo, y codifican para cuatro proteínas: PUMAα, PUMAβ,
PUMAφ y PUMAγ. Así, PUMAα y PUMAβ presentan sólo el
dominio BH3, mientras que PUMAφ y PUMAγ carecen de dicho dominio. PUMAβ, además de inhibir el crecimiento celular, produce la liberación del citocromo c y la activación de la
caspasa 9.
La proteína Bax se induce también por p53. Bax contiene
los dominios BH1, BH2 y BH3 de la familia de Bcl-2 [58], de
localización citosólica en condiciones fisiológicas normales y
que se transloca a la membrana mitocondrial externa cuando
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recibe una señal apoptótica [59-61]. La proteína Bax contiene
nueve hélices α y la última contiene el bolsillo hidrofóbico que
media la heterodimerización con los miembros antiapoptóticos
de la familia de Bcl-2 [62]. Bax puede unirse al poro de permeabilidad transitoria, y modular la permeabilidad de la membrana mitocondrial [63].
Dos mecanismos se han propuesto para intentar explicar la
ruta proapoptótica de p53. El primero postula la inducción génica preferencial. En él, p53 induce genes proapoptóticos después
de una estimulación de muerte, mientras que los genes proapoptóticos no se activan en la inducción por p53 de parada en el
ciclo celular. En el segundo, p53 siempre induce el mismo conjunto de genes tras su activación, tanto genes implicados en
parada del ciclo como en apoptosis. La activación de la apoptosis mediada por p53 requiere una señalización adicional e independiente. Se ha observado que la inducción de Bax se encuentra en niveles similares durante la parada del ciclo o la apoptosis
[64]. Sin embargo, Bax se localiza en el citosol durante la parada del ciclo celular, mientras que se ubica en la mitocondria durante la apoptosis.
p53 EN LOS PROCESOS DE NEURODEGENERACIÓN
Muchos de los procesos neurodegenerativos, entre los que se
incluyen la EA [65-69], EP [70-73], enfermedad de Huntington [74,75], o la ELA, cursan con una disminución en determinadas poblaciones neuronales, que algunos autores lo relacionan con procesos apoptóticos, caracterizados por la fragmentación del ADN por endonucleasas. Las especies reactivas del
oxígeno (EROS), el ión calcio (Ca2+) y los factores de transcripción son parte de los segundos mensajeros que participan
en estos procesos.
La generación de EROS se encuentra bajo un fuerte control
en las células. La producción basal de EROS se neutraliza por
antioxidantes endógenos (glutation, α-tocoferol, carotenoides y
ácido ascórbico) o por enzimas antioxidantes (catalasa, superóxido dismutasa y glutationperoxidasa). Las EROS pueden actuar como segundos mensajeros, ya que modulan la actividad
enzimática de p38, JAK/STAT, PKC y ATM [76]. Empero,
cuando los niveles de EROS exceden la capacidad antioxidante
de la célula, ocurre lo que conocemos como ‘estrés oxidativo’, y
en estos casos las EROS pueden conducir a la destrucción de
componentes celulares. El daño oxidativo en el ADN, proteínas
y la peroxidación lipídica se ha asociado con apoptosis neuronal
en regiones del sistema nervioso que contienen ovillos neurofibrilares y placas seniles en pacientes con EA [77]; en las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra en cerebros de enfermos de Parkinson, y procesos de isquemia cerebral [78], epilepsia [79] y traumatismo en el cerebro [80,81].
La sobreactivación de miembros de la familia de receptores
del glutamato desencadena procesos de muerte celular en neuronas y células gliales agrupadas bajo el nombre de excitotoxicidad. Las cascadas excitotóxicas se activan fundamentalmente
en las dendritas posinápticas y causan la degeneración de las
mismas o bien pueden servir como propagadoras de señales
hacia el soma para desencadenar la muerte de la célula. Los procesos excitotóxicos tienen lugar durante epilepsia, infarto, daño
postraumático, así como en patologías crónicas como la EA,
EP, EH y la ELA [82]. Éstos se acompañan por aumentos desmesurados de iones calcio en el interior de la célula, lo que desencadena la alteración de organelas, producción de EROS y la
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PROTEÍNA p53 Y NEURODEGENERACIÓN
activación de síntesis de proteínas como p53, Bax, factor nuclear
de transcripción-kappa-B (NF-κB), y Par-4 [83].
La participación de p53 en los procesos excitotóxicos se ha
demostrado en experimentos donde la expresión de p53 se ha
anulado (p53-/-), tanto en condiciones in vivo como in vitro. Así,
la administración de ácido kaínico induce excitotoxicidad en la
amígdala, corteza piriforme y cerebral y tálamo en ratones control, pero no en los animales p53 -/- [84]. El bloqueo de la expresión de p53 mediante el uso de oligonucleótidos antisentido
previene de una forma casi completa a cultivos neuronales de
los procesos excitotóxicos [85,86]. Por otro lado, las acciones
neuroprotectoras de fármacos como el litio o antioxidantes como el OPC-14117 en procesos excitotóxicos pueden mediarse
por la modulación que estos ejercen sobre los niveles de expresión tanto de ARNm como de la proteína p53 [87,88].
En el cerebro de pacientes de la EA, la pérdida de neuronas
y de sinapsis corticales se acompaña por la deposición extracelular del péptido β-amiloide (βA) y en algunos casos por una
fragmentación del ADN nuclear [89], con una expresión aumentada tanto de proteínas apoptóticas (c-Jun, c-Fas, Bax, par
4, APO-1/Fas-CD95) como antiapoptóticas (Bcl-2, Bcl-X) [6567,69,90-92]. Los niveles de p53 se elevan en áreas como en el
lóbulo temporal y frontal en estos enfermos y estudios inmunocitoquímicos muestran una colocalización de p53 en células
apoptóticas, en neuronas corticales y en células gliales de la
sustancia blanca y corteza en las regiones dañadas por neurodegeneración [66]. La activación de factores de transcripción
como el NF-κB, c-Jun y p53 [91] tras el tratamiento con el
péptido βA [25-35], puede mediarse por mecanismos de estrés
oxidativo donde participaría el H2O2 [93], pero no el anión superóxido [94].
La proteína p53 se ha relacionado también con la EP, patológicamente caracterizada por una degeneración selectiva de
neuronas dopaminérgicas y la aparición de inclusiones eosinofílicas de neurofilamentos de proteínas citoesqueléticas denominados cuerpos de Lewis. La etiología de EP se desconoce todavía, si bien la hipótesis más aceptada postula que es resultado de
un proceso mediado por las EROS resultantes de la oxidación de
toxinas tanto endógenas (dopamina, 6-hidroxidopamina y sus
metabolitos) como exógenas (rotenona y 1-metil-4-fenil-1,2,3,6
tetrahidropiridina, MPPT) [95-97].
En modelos experimentales de EP donde se utiliza dopamina o 6-hidroxidopamina, se ha descrito la participación directa
de la ERO peróxido de hidrógeno [98]. El H2O2 puede modular
diferentes rutas de señalización celular, como la proteína prooncogénica p21-ras [99], que, a su vez, activa a la cinasa serina/treonina JNK/SAPK [100,101], lo que resulta en la modulación positiva del NF-κB, un activador de p53 [102].
En otros modelos, la administración prolongada de MPTP a
ratones induce apoptosis en las neuronas dopaminérgicas con una
activación de la proteína p53 [103,104]. La inhibición de p53
reduce los procesos de degeneración de las neuronas dopaminérgicas [105], donde se necesita la participación de la cinasa JNK
[106]. Asimismo, los ratones p53-/- son resistentes a la muerte de
las neuronas dopaminérgicas inducida por MPTP [107].
La participación de miembros de la familia de la sinucleína,
principal componente en las inclusiones en la sustancia nigra de
pacientes con EP [108], en los procesos neurodegenerativos, es
motivo de controversia. Así, la α-sinucleína es capaz de bloquear la expresión de p53 y su actividad transcripcional, si bien
no es efectiva frente a la toxicidad de 6-OHDA [109], mientras
que la β-sinucleína reduce la muerte celular inducida por 6OHDA y estaurosporina, donde se ha observado una caída drástica de los niveles de p53, por un proceso postranscripcional
donde participaría MDM2 y p38 [110].
La administración de metanfetamina, una droga de abuso
que afecta al sistema monoaminérgico en el cerebro [111], induce apoptosis en los sistemas dopaminérgicos por un mecanismo
dependiente de p53 [112]. El estrés oxidativo causado por el incremento en el metabolismo de la dopamina [113-119], y la
posible excitotoxicidad provocada por el aumento en los niveles
de glutamato [120], pueden ser los causantes del aumento de los
niveles en p53. En ratones p53 -/-, aunque existe una disminución
de la muerte celular tras el tratamiento con metanfetamina, donde los cambios a largo plazo como los que afectan a los terminales dopaminérgicos y a la maquinaria molecular del soma, parecen ser dependientes de p53, mientras que la disminución de
transportadores de dopamina es independiente de p53.
También se ha descrito un incremento de los niveles de p53
en modelos de isquemia tanto in vitro como in vivo, así como la
retirada de glucosa y de oxígeno del medio de cultivo de neuronas del ganglio basal [121], o neuronas de hipocampo [122] y
en modelos isquémicos resultantes de aumentos de la presión
intraocular en la retina [123].
Los análisis de regiones lesionadas en pacientes de esclerosis múltiple muestran elevaciones en la expresión de ligandos
de receptores de muerte y de p53 en oligodendrocitos [124]. La
sobreexpresión ectópica de p53 en este subtipo celular activa la
expresión de miembros de los receptores de muerte, como el
receptor de Fas, DR4 y DR5, e induce muerte celular. El daño
oxidativo en el ADN y la correspondiente activación de p53 se
han identificado también en motoneuronas de pacientes de
ELA [125], y en modelos experimentales, como son los ratones
transgénicos que sobreexpresan la forma mutada G86R del gen
de la Cu/Zn SOD, se observó una activación de la transcripción de
p53 [126].
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LA PROTEÍNA p53 EN PROCESOS NEURODEGERATIVOS
EN SUS 25 AÑOS DE HISTORIA
Resumen. Objetivo. A lo largo de esta revisión estudiaremos la
proteína p53 en los procesos neurodegenerativos, y profundizaremos en los mecanismos de regulación de sus niveles y actividad
biológica. Las neuronopatologías donde esta proteína se implica,
como las enfermedades de Alzheimer, Parkinson y la esclerosis
lateral amiotrófica, se analizarán, y nos adentraremos en su regulación por segundos mensajeros como las especies reactivas del
oxígeno y el calcio, mostrando las rutas de señalización que intervienen en los procesos apoptóticos. Desarrollo. En el año 2004 se
cumplen 25 años desde que la proteína p53 se describió por primera vez. En un principio y de forma errónea a p53, se le atribuyó
una función oncogénica debido a su capacidad de unión al antígeno T del virus SV40 en células transformadas. No obstante, no fue
hasta el año 1989 cuando se le atribuyó su verdadera función
fisiológica como proteína supresora de tumores. Este hito constituye el punto de inflexión en la corta vida de esta proteína. Conclusiones. p53 desempeña una función fundamental en los mecanismos de respuesta celular frente al daño o mutación en el genoma. p53 puede activar dos mecanismos de señalización que conducen, bien a la parada del ciclo celular o a la muerte por apoptosis de la célula, si a ésta le resulta imposible subsanar el daño en
el genoma. Sus deleciones y mutaciones se correlacionan con el
desarrollo de cáncer y aumentos en su forma nativa se han descrito en patologías donde los procesos apoptóticos se encuentran
elevados, como son algunas enfermedades neurodegenerativas.
[REV NEUROL 2004; 39: 243-50]
Palabras clave. Apoptosis. Cáncer. Ciclo celular. Factores de transcripción. Genoma. Mitocondria. Neurodegeneración. p53.
A PROTEÍNA p53 EM PROCESSOS NEURODEGENERATIVOS
NOS SEUS 25 ANOS DE HISTÓRIA
Resumo. Objectivo. Ao longo desta revisão estudaremos a proteína
p53 nos processos neurodegenerativos, e aprofundaremos os mecanismos de regulação dos seus níveis e actividade biológica. Serão
analisadas as neuropatias em que esta proteína está envolvida,
como as doenças de Alzheimer, Parkinson e esclerose lateral amiotrófica, e entraremos na sua regulação por segundos mensageiros
como as espécies reactivas do oxigénio e do cálcio, mostrando as
rotas de sinalização que intervêm nos processos apoptóticos. Desenvolvimento. No ano de 2004 completam-se 25 anos desde que a
proteína p53 foi descrita pela primeira vez. Numa fase inicial, e
erradamente, atribuiu-se à p53 uma função oncogénica devido à sua
capacidade de união como antigénio T do vírus SV40 em células
transformadas. No entanto, não foi senão no ano de 1989 que se
lhe atribuiu a sua verdadeira função fisiológica como proteína
supressora de tumores. Este feito constitui o ponto de inflexão na
curta vida desta proteína. Conclusões. p53 desempenha uma função fundamental nos mecanismos de resposta celular perante a lesão ou mutação do genoma. p53 pode activar dois mecanismos de
sinalização que conduzem ou à paragem do ciclo celular ou à morte por apoptose da célula, se a esta é impossível subsanear a lesão
no genoma. As suas delecções e mutações correlacionam-se com o
desenvolvimento de cancro e em algumas patologias em que os
processos apoptóticos se encontram elevados, como é o caso de algumas doenças neurodegenerativas, em que aumentos na sua forma nativa foram correlacionados, com algumas doenças reurodegenerativas. [REV NEUROL 2004; 39: 243-50]
Palavras chave. Apoptose. Cancro. Ciclo celular. Factores de transcrição. Genoma. Mitocondria. Neurodegeneração. p53.
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REV NEUROL 2004; 39 (3): 243-250