1. No category

TEMA 8: BENZOFURANOS, BENZOTIOFENOS E INDOLES
Introducción y derivados de importancia biológica y farmacéutica
Sistemas fusionados: aquellos en los que se comparte un enlace común a
los sistemas individuales que los componen
En el caso de furano, tiofeno y pirrol existen dos posibilidades
3
3
3
2
2
O1
S1
Benzofurano
Benzotiofeno
3
2
N1
Indol
3
O
1
2
Isobenzofurano
X
H
3
S
1
2
Isobenzotiofeno
2
N H
1
X
Isoindol
Los isobenzoderivados son menos estables,
más reactivos y menos frecuentes, pueden
tener utilidad como intermedios sintéticos
N
N HN
Indolizina
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
1
TEMA 8: BENZOFURANOS, BENZOTIOFENOS E INDOLES
Introducción y derivados de importancia biológica y farmacéutica
El compuesto más importante del grupo es el indol, por formar parte de
moléculas necesarias (triptófano, triptamina)
N
X
H
N
X
H
Se cumple la regla de Hückel: en total existen 4n+2 electrones en un
sistema “p" cerrado (10 electrones; n=2)
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
2
TEMA 8: BENZOFURANOS, BENZOTIOFENOS E INDOLES
Introducción y derivados de importancia biológica y farmacéutica
Las formas resonantes dan una idea de la distribución de los electrones
N
H
N
H
N
H
N
H
Formas resonantes que
contribuyen menos,
pues se pierde el sistema
del benceno
1.398
1.436
1.381
N
H
1.417
1.358
1.382
1.380
1.374N
1.372
1.395 H
N 1.370
H
1.396
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
3
TEMA 8: BENZOFURANOS, BENZOTIOFENOS E INDOLES
Introducción y derivados de importancia biológica y farmacéutica
RMN-1H: aparecen en la zona de los protones aromáticos
6.29
aprox. 7-8
Jo= 7-8
Jm= 1-2
Jp < 1
7.22
6.66
6.52
7.33
7.52
N
H
S
O
TAUTOMERIA
En el indol pueden existir dos formas tautómeras, pero predomina la que posee NH
ya que tiene carácter armático. Puede variar con los sustituyentes
H
H
H
H
OEt
N
H
N
N
H
O
N
H
H
OEt
N
H
O
H
N H
H
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
4
TEMA 8: BENZOFURANOS, BENZOTIOFENOS E INDOLES
Introducción y derivados de importancia biológica y farmacéutica
COOH
NH2
N
H
5-hidroxitriptamina
(serotonina)
N
H
Triptamina
N
H
Triptófano
NH2
HO
NH2
COOH
H
N
NH
H
N
H
N
H
MeOOC
HN
OH
HN
Ergolina
Ácido lisérgico
N
OH
Yohimbina
N
O
N
H
H
N
Índigo
O
OAc
COOCH3
OH
H
N
H
COOCH3
H3CO
Vinblastina R=H
Vincristina R=CHO
N
R
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
5
TEMA 8: BENZOFURANOS, BENZOTIOFENOS E INDOLES
Síntesis representativas
# General de indoles. Síntesis de FISCHER.
1
R
NH NH2
O
Ácidos
HOAc
ó ZnCl2
N
H
R1
R1
R2
N N
H H
N
H
R2
R1
R1
R2
R2
R2
Mecanismo
N N
H
R1
-NH3
R2
N NH2
H
H
R1
2
HN NH R
R1
2
H2N NH R H+
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
6
TEMA 8: BENZOFURANOS, BENZOTIOFENOS E INDOLES
Síntesis representativas
El paso clave de la formación del enlace C-C es una reacción
electrocíclica (pericíclica)
N
H
NH
N
H
NH
NH
NH
DIAZACOPE
Otras reacciones electrocíclicas
COPE
CLAISEN
O
N
H
O
N
H
O
AZACOPE
NH
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
7
TEMA 8: BENZOFURANOS, BENZOTIOFENOS E INDOLES
Síntesis representativas
Regioquímica
N NH2 O
H
N
H
NO
N
H
>>
N N
H H
Más estable
N N
H H
Menos estable
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
8
TEMA 8: BENZOFURANOS, BENZOTIOFENOS E INDOLES
Síntesis representativas
# Síntesis de BISCHLER
R1
O
N
H
R2
R1
H+
R2
N
H
# Síntesis de MADELUNG ( y relacionada con isonitrilos)
O
NaNH2 200ºC
R ó BuLi 25ºC
N
H
O
R
N
H
N
R
LDA
N
C
N
H
N
C
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
9
TEMA 8: BENZOFURANOS, BENZOTIOFENOS E INDOLES
Síntesis representativas
# Síntesis de REISSERT ( y variable de LEINBURGER) por reducción de
nitroderivados
NO2
COOEt
COOEt
K
COOEt
O
NO2
H3CO HN
H3CO
NO2
H2
Pd/C
COOEt
N
H
N
H2
NO2
H3CO
Pd/C
N
H
N
H
NO2
N
O
O
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
10
TEMA 8: BENZOFURANOS, BENZOTIOFENOS E INDOLES
Síntesis representativas
# Síntesis de NENITZESCU
O
O
H
R3
HN R
R1
O
N
R2
N
R1
R1
# Otras generales (También furanos y tiofenos)
R1
R
Cl
O
O
X
R
Cl
X
R1
2
O
X
O
X
R
R3
HO
R2
O
2
O
O
R3
O
R1
O
2
R
R2
X
O
O
R
ZnCl2
X
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
11
TEMA 8: BENZOFURANOS, BENZOTIOFENOS E INDOLES
Propiedades generales y reactividad
H
H
X
N
Como enamina (enol)
X=O se abre
facilmente
se oxida
Acidez
H
N
N
N
H
N
H
BuLi
N
Más iónicoLi
CH3I
N
H
N
H
EtMgBr
N
Más covalente MgBr
Br
N
N
H
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
12
TEMA 8: BENZOFURANOS, BENZOTIOFENOS E INDOLES
Propiedades generales y reactividad
La posición 2 se puede desprotonar con bases suficientemente fuertes.
También se puede metalar la posición 3 a través de los Br derivados en
dicha posición
Li
N
BuLi
E+
N
BuLi
1)
OH
O
N
2) H+
Br
X
N
S
O
N
E
M
M
X
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
13
TEMA 8: BENZOFURANOS, BENZOTIOFENOS E INDOLES
Propiedades generales y reactividad
El enlace 2-3 reacciona como un doble enlace en algunas reacciones;
por ejemplo en cicloadiciones 2+2
A
B
A=B
X
X
h
X = S, O
O
O
O
NH
O
O
O
OCH3
NH
N O
ADN
N
O
O
O
OCH3
ADN
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
14
TEMA 8: BENZOFURANOS, BENZOTIOFENOS E INDOLES
Reacción con electrófilos
Como otros compuestos aromáticos, con electrófilos dan reacciones de
sustitución. La sustitución tiene lugar en el anillo pentagonal
H
E
E+
H
N
H
N
H
H
E
E
- H+
N
H
N
H
H
N E
H
N E
H
menos estables
pero en el caso del benzofurano se prefiere la reacción en posición 2 ya que el intermedio es más
estable (debido a que el oxígeno es más atractor de electrones y desestabiliza más que el N o el S)
H
Menos estable
E
H
Más estable
O
O E
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
15
TEMA 8: BENZOFURANOS, BENZOTIOFENOS E INDOLES
Reacción con electrófilos
COOR
COOR
O
O2N
N
H
NO2
O
NO2+
N
H
( AcONO2)
N
H
N
H
CH2O
HNMe2
H+, 20ºC
NBS
CCl4
DMF
POCl3
Br
SO3H
N
H
CHO
H
N
N
H
Cl
O
Ph-N2+ Cl-
N
N
Ph
N
H
O
O
N
H
N
H
SO3-Piridina
N
H
Ac2O
N
O
NO2
NO2
N
H
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
16
TEMA 8: BENZOFURANOS, BENZOTIOFENOS E INDOLES
Reacción con electrófilos
NO2
HNO3
S
O
S
Ac2O
DMF
CHO
O
POCl3
O
HNO3
R
RCOCl
AlCl3
O
HOAc
S
NO2
X
X2
X2
S
X = Cl, Br
X
O
a través de
El producto de la reacción de Mannich
da fácilmente reacciones de sustitución
H
X
X
O H
AcO
N H
N
H
OAc
N
H
N
H
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
17
TEMA 8: BENZOFURANOS, BENZOTIOFENOS E INDOLES
Carbazoles
Tiene semejanza estructural con la
difenilanilina, con un pequeño carácter
aromático en el anillo central (mayor
carácter de enlace sencillo.
N
Carbazol
(dibenzopirrol)
H
N
H
1.417
1.382
1.370
N
H
1.436
1.358
1.380 N 1.374
H
1.391 1.392
1.477
1.393
1.408 1.372
1.403
1.393 N
H
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
18
TEMA 8: BENZOFURANOS, BENZOTIOFENOS E INDOLES
Carbazoles
# Síntesis. Mediante la síntesis de Fischer de indoles
NH2
N
O
H
DDQ
H+
N
H
N
H
( -H2)
También a través de nitrenos utilizando precursores adecuados
P(OEt)3
N
N
H
NO2
N H
# Reactividad. Sustitución electrofílica aromática en 3
(semejanza difenilanilina). Carácter ácido.
Z
1) Base
+
Z
N
H
N
Z = COR (RCOCl / Cl3Al)
H
Z = SO3H (H2SO4)
Z = Cl, Br (SOCl2, Br2)
N
H
2) RCl
ó RCOCl
N
R
ó
N
O
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
R
19
TEMA 8: BENZOFURANOS, BENZOTIOFENOS E INDOLES
Problemas
1) Proponer varias síntesis alternativas para el
benzofurano que se representa a continuación
2) Proponer la estructura de los compuestos A-D, a partir de
los cuales sse obtiene el derivado indólico indicado a
continuación. Representar los compuestos intermedios en
cada una de las síntesis.
C9H9N A
O
C6H8N2 B
C7H9N C
3) El compuesto X de fórmula molecular
C13H16N2, se puede obtener por dos rutas
alternativas. Proponer la estructura de dicho
compuesto y de los intermedios implicados en
la primera ruta de síntesis
N
H
CH2O
HCl
KCN
LiAlH4
C10H12N2
C10H15N D
CH2O
H+
EtMgBr
CH3CH2Br BuLi
CH3Br
H
O
O
+
Br
BuLi
CH3Br
BuLi
CH3Br
CH3COCl
CH3COCl LiAlH4
N
NH2Na
X
H+
N
H
NH2
C13H16N2
N
O
4) Comparar la aromaticidad de pirrol e indol en función de algunas de sus características, como las
longitudes de enlace de algunas de las posiciones, de la reactividad o de otras propiedades.
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
20
TEMA 8: BENZOFURANOS, BENZOTIOFENOS E INDOLES
Problemas
5) Deducir las estructuras y comentar las reacciones del siguiente esquema
CHO Br
CH2=PPh3 MeOOC
CHO
COOMe
oxd
-H2
OH
MeO
COOMe
COOMe
MeO
O
6) Proponer la estructura de los productos resultantes de las siguientes reacciones
CHO
Br
COOEt
OH
??
Br
N
H
OHC
N NH2
H
O 1) Br
??
CN
1)
??
O
N
H
??
H
N
O
2) H2
cat
H+
??
2) SH2
O
7) Explicar los pasos 1,3 y 4 de la siguiente secuencia de reacciones. Asignar los datos del espectro de RMN1
H del producto final
2
CHO H
3
1
Boc
H
N
N
POCl3
Na/NH3
N
1) tBuLi
DMF
N
2)
CHO
N
N
N
H
H
Tos
Tos
HCl reflujo 4
OAc
N
Boc
H
3) AcCl
N
N
RMN-1H: 7.10 (2H,t,J=7Hz), 7.31(2H,t,J=7Hz);
H
7.42 (2H,d,J=7Hz); 8.09 (2H,s); 8.17 (2H,d,J=7Hz); 10.98 (2H,sa,N-H) ppm.
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
21