1 Introducción PROGRAMA DE INMUNOLOGIA Stem cell 2 Hematopoyesis, células y órganos inmunes 3 Respuesta inmune innata y adquirida C1q Célula diana 6 Maduración del linf. B y generación de su receptor 5 Anticuerpos y Receptor de Linf. B para el Ag. Célula diana 8 Procesamiento y presentación de Ags. 4 Antígenos 7 MHC / HLA IFN-g GM-CSF IL-4 TNF-b IFNg IL-4 IL-2 TH TH T H TH T H Célula diana 13 Respuesta Inmune Humoral 8 7 IL-2 IL-2 IL-2IL-2 IL-2 IL-2 IL-2IL-2 IL-2 IL-2 CD4 Fagocito C3b IL-2 TH CPA IL-2 IL-1 IL-6 TNF-a Macrófago o célula NK Célula diana 9 Receptor T, correceptores y moléc. accesorias IL-2 Pre-Tc ADCC 11 Citocinas 10 Maduración del linf. T y generación de su receptor 12 Respuesta Inmune Celular ! CD8 8 Stem cell IL-2 Célula diana Célula diana 7 TC ? NK IFNg EL RECEPTOR ab DEL LINFOCITO T N --S--S-- Cr. 14 v --S--S-- (+95% de los linfocitos de sangre periferica) Dos ~90% configuraciones posibles ~10% Lugar de unión CMH+Ag N a v Cr. 7 b e d N e --S-S-- --S-S-- C N Cr. 11 C -- ++ 9 Aa z N N N -S-S- 9 Aa g N -S-S- 5 Aa 113 Aa C 44-81 Aa C z (= al de FceRI) -- -- 5-12 Aa ITAM: inmunoreceptor tyrosin-based activation motif z -- 44-81 Aa Cr. 11 El receptor gd ( - del 5% de los linfocitos) se diferencia de este sólo en estas dos cadenas. Es menso polimófico que el ab Función biológica desconocida -S C Región bisagra Cr. 11 -C C --S --S-S-- --S-S-- C C --S-S-- g N --S-S-- Cr. 11 N ab + ge + de + zg Funciones: TCR (ab): Reconocimiento CD3 : Transporte de TCR a la membrana. ITAM's : Señalización intracelular CD3 CD3 ab + ge + de + zz Dominio tipo Ig. C C C Cada linf. T tiene unos 250.000 receptores en su membrana C C C C En el ratón TCR. De genes a proteínas V D J CDR1 CDR2 CDR3 52 2 13 C B Tm Cit. Cadena b CROMOSOMA 7 5' L Vb1 1 L 52 Vb52 Db1 Jb1 Jb6 Cb1 Db2 Jb7 Jb13 Cb2 L Vb1 1 L 52 Vb52 Db1 Jb1 Jb6 Cb1 Db2 Jb7 Jb13 Cb2 C B V D J 3' CDR1 CDR2 CDR3 75 - 70 Tm Cit. Cadena a CROMOSOMA 14 5' L Va1 1 L 75 Va75 Ja1 Ja70 Ca L Va1 1 L 75 Va75 Ja1 Ja70 Ca 3' L Vd1 1 L 3 Vd3 D d1 D d3 Jd1 Jd3 Cd L Vd1 1 L 3 Vd3 D d1 D d3 Jd1 Jd3 Cd V D J C B Tm Cit. Cadena d 3 3 3 CDR1 CDR2 CDR3 CROMOSOMA 7 5' L Vg1 1 L Vg1 1 L 8 L 8 Vg8 Jg 1 Jg 3 C g1 Jg4 Jg 5 C g2 Vg 8 Jg 1 Jg 3 C g1 Jg4 Jg5 C g2 V D J C 8 - 5 CDR1 CDR2 CDR3 B Tm Cit. Cadena g 3' DIVERSIDAD TCR vs Ig REGIONES VARIABLES Los mecanismos de generación de diversidad son virtualmente idénticos en TCR e Igs.: El equipo de recombinasas usado es el mismo en ambos casos. Las secuencias que reconocen estas enzimas (heptámeros y nonámeros) son idénticas. Se cumple la ley de los espaciadores (12-23) REGIONES CONSTANTES: En las Igs. hay cambio de clase (mediado por las regiones empalme), en el TCR, no hay cambio de clase ni existe la región de empalme. TCR a/b TCR g/d Ig(H) Ig(L) SI (P, M) SI (P, M) SI (P, M) SI (P, M) Selección de isotipo SI (ab) SI (gd) NO(*) SI (k/l) Recombinación V-D-J D-J (b) D-J (d) V-J V-DJ (b) V-DJ (d) D-J V-DJ V-J (a) V-J (g) D-J (b) D-J (d) V-J V-DJ (b) V-DJ (d) D-J V-DJ V-J (a) V-J(g) SI SI Selección de alelo Imprecisiones de recombinación V-D-J Adición de nucleótidos (TdT) Combinación de cadenas SI SI (axb) SI SI (gxd) SI H x L SI HxL Hipermutación somática NO NO SI SI Cambio de clase NO NO SI NO Frecuente Frecuente Raro Raro Tres pautas de lectura en D 18 10 (en el a/b) 10 14 (*) La selección de isotipos en las inmunoglobulinas se hace en el cambio de clase CPA Correceptor CD4 b2 MHC Clase II TCR (ab) CD3 g e Tirosin-kinasas Linf. T CD4+ ZAP-70 CD4 es expresado por: PBL, timocitos, monocitos y macrófagos. CD4 no es expresado por lifocitos con TCR gd Función: adhesión y señalización (1ª señal) Es el receptor más importante del HIV. d e zz/zg Fyn CPA Correceptor CD8 a3 g Linf. T CD8+ a 38 Aa 25 Aa lck lck b MHC Clase I TCR (ab) CD3 e Tirosin-kinasas ZAP-70 CD8 es expresado por: PBL y timocitos. CD8 no es expresado por lifocitos con TCR gd Función: adhesión y señalización (1ª señal) CORRECEPTORES CD4 y CD8 CD3 CD3 d e zz/zg Fyn Funciones: - Adhesión - Reconocimiento - Coestimulación - "Homing" - Transducción de señales - Marcadores útiles CD45 RO (en T memoria) Actividad tirosin fosfatasa CD45 RA (en T "naive") Very late antigen VLA - 4 ICAM-3 Adhesión LFA - 1 TCR (ab) CD3 g d e e zz/zg PRIMERA SEÑAL Linf. T CD4 SEGUNDA SEÑAL 1ª señal + 2ª señal: Activación 1ª señal sin 2ª señal: ANERGIA B7.1(CD80) / B7.2 (CD86) B7.1(CD80) / B7.2 (cd86) Leucocyte FunctionAssociated Antigen COESTIMULACIÓN (2ª señal) Señal activación CD28 MHC Clase II Señal inhib. (tirosinkinasas) b2 CPA CTLA-4 Correceptor CD4 LFA-3 (CD58) Complejo TCR-CD3 CD - 2 (LFA - 2) Ligando no identificado Ligando no identificado Vascular Cell Adhesión Molecule VCAM - 1 LFA - 1 Intercelular Adhession Molecule ICAM-1 ICAM-2 MOLECULAS ACCESORIAS (I) CD28: -Transcripc. IL-2 -Estabiliza RNAm IL-2 -Expresión de Bcl-xL, que previene apoptosis Funciones: - Adhesión - Reconocimeinto - Coestimulación - "Homing" - Transducción de señales - Marcadores útiles e e zz/zg PRIMERA SEÑAL Linf. T CD8 SEGUNDA SEÑAL 1ª señal + 2ª señal: Activación 1ª señal sin 2ª señal: ANERGIA COESTIMULACIÓN (2ª señal) B7.1(CD80) / B7.2 (cd86) Señal activación g d CD28 CD3 CTLA-4 TCR (ab) Señal inhib. (tirosinkinasas) B7.1(CD80) / B7.2 (cd86) MHC Clase I Leucocyte functionassociated antigen Correceptor CD8 LFA-3 (CD58) CPA CD - 2 (LFA - 2) Ligando no identificado Complejo TCR-CD3 CD45 RO (en T memoria) Actividad tirosin fosfatasa Ligando no identificado CD45 RA (en T "naive") Vascular Cell Adhesión Molecule Very late antigen VCAM - 1 VLA - 4 LFA - 1 ICAM-3 Intercelular Adhession Molecule Adhesión LFA - 1 ICAM-1 ICAM-2 MOLECULAS ACCESORIAS (II) B7.1 / 7.2 se expresan de forma constitutiva en las células dendríticas del gánglio pero los macrófagos y los linfocitos B sólo las expresan después de ser estimulados.