1. Ingeniería

Forum de residentes
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Coordinadora invitada: Dra. María Virginia Sauro de Carvalho
Granuloma anular
Ana Itatí Minvielle, Maia Weil y Soledad Ruiz-Esquide
1. Con respecto al granuloma anular (GA), marque la opción INCORRECTA:
a. El GA es una enfermedad inflamatoria crónica benigna.
b. Esta enfermedad afecta exclusivamente a la piel.
c. Las lesiones son generalmente asintomáticas hasta en un 70% de los casos, aunque pueden ser dolorosas o
pruriginosas.
d. Se ha descripto la resolución espontánea hasta en un 80% de los casos.
e. Aunque es una enfermedad de curso benigno, el tratamiento debe ser iniciado precozmente.
2. Sobre la fisiopatogenia y asociaciones del GA, marque la opción INCORRECTA:
a. Se ha descripto predisposición genética y asociación con el HLA-BW35 en las formas generalizadas.
b. La fisiopatología del GA es aún desconocida, aunque se postula un mecanismo inmunológico.
c. Se ha encontrado asociación con la diabetes tipo I, enfermedad tiroidea, neoplasias y dislipemia, entre otros.
d. No se han comunicado casos de GA asociado a fármacos hasta la fecha.
e. Se ha demostrado sobre-expresión del factor de necrosis tumoral (TNF-α), de metaloproteinasas de matriz (MMP2
y MMP9) y de IL-2.
3. Con respecto a las manifestaciones clínicas, indique VERDADERO (V) O FALSO (F) según corresponda:
a. Se han descripto varias formas clínicas de GA, siendo la más frecuente la forma generalizada.
b. La forma localizada se presenta como escasas placas anulares que se agrupan formando un patrón anular, con
frecuente afectación de manos y pies.
c. La forma generalizada de GA se define por la presencia de más de 10 placas anulares.
d. La forma generalizada suele tener mejor respuesta a los tratamientos que los otros tipos de GA.
e. La variedad subcutánea es más común en niños.
4. Respecto al diagnóstico y estudios complementarios, indique V o F según corresponda:
a. Para realizar diagnóstico de GA es imprescindible realizar una biopsia de piel.
b. En la forma localizada de GA, se deben realizar estudios complementarios para descartar patología sistémica
asociada.
c. Los estudios de laboratorio deben incluir: glucemia y hemoglobina glicosilada, TSH, T4 libre y anticuerpos antitiroideos, perfil lipídico, serologías para HIV y hepatitis B y C.
d. Los estudios por imágenes no son de rutina.
e. Se debe realizar screening de patologías de acuerdo a sexo y edad.
5. Respecto a los hallazgos histopatológicos de GA, indique la opción CORRECTA:
a. El patrón histológico del infiltrado histiocitario más frecuente y característico es el de granuloma en empalizada.
b. El patrón nodular epitelioide es infrecuente y es difícil de diferenciar de los hallazgos histológicos en la sarcoidosis.
c. La necrosis es más frecuente en la forma generalizada de GA.
d. La presencia de mucina es poco característica en el GA.
e. En la inmunofluorescencia, se pueden evidenciar depósitos de fibrina, IgM y C3 focalmente en los granulomas.
6. Respecto a los diagnósticos diferenciales de GA Indique la opción INCORRECTA:
a. En el GA es infrecuente la presencia de escamas, pústulas o vesículas.
Médicos residentes. Servicio de Dermatología CEMIC (Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas)
Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (6): 217-222
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► Granuloma anular
b. La urticaria puede presentarse como placas anulares, pero son lesiones evanescentes, por lo que resulta sencillo
descartar esta patología.
c. La sífilis secundaria es un diagnóstico diferencial de GA.
d. La enfermedad de Hansen puede ser distinguida por la presencia de alopecia y anestesia.
e. El lupus eritematoso cutáneo subagudo y el eritema anular centrífugo suelen ser los principales diagnósticos diferenciales de GA.
7. Respecto al tratamiento de las formas localizadas de GA y de las formas asociadas a enfermedades sistémicas, marque la opción CORRECTA:
a. Las variedades localizadas se tratan más comúnmente con corticoides tópicos.
b. No se utilizan los inhibidores de la calcineurina para las formas localizadas de GA.
c. El uso de la criocirugía para el tratamiento de estas lesiones no es efectiva.
d. La luz pulsada ha demostrado una alta eficacia para el tratamiento del GA.
e. La evolución del GA asociado a hepatitis virales es independiente del tratamiento de las mismas.
8. Respecto al tratamiento de las formas generalizadas de GA, marque V o F:
a. Se utilizan los corticoides sistémicos a altas dosis por cortos periodos, con bajas tasas de recaídas tras su suspensión.
b. Los retinoides sistémicos muestran una mejoría significativa en las lesiones de GA generalizado.
c. Los agentes antipalúdicos son antiinflamatorios e inmunosupresores: pueden ser utilizados en el tratamiento del
GA.
d. Dado que el TNF-α participa en la formación de los granulomas, el adalimumab y el infliximab podrían ser utilizados.
e. Está contraindicado el uso de antibióticos para el tratamiento de esta patología.
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► RESPUESTAS
1. Respuesta correcta: e.
El granuloma anular (GA) es una enfermedad inflamatoria crónica dérmica benigna de causa desconocida.
Es una patología que afecta únicamente la piel1.
El GA es una dermatosis benigna autolimitada, de origen desconocido, que fue descripta originariamente por
T. Colcott Fox en 18952. El término granuloma anular fue
introducido en 1902 por Radcliffe-Crocker; sin embargo,
un siglo después, sigue faltando evidencia para determinar la causa u ofrecer un tratamiento efectivo para esta
enfermedad4.
Las lesiones son asintomáticas hasta en un 70%
de los casos, aunque pueden ser dolorosas o pruriginosas.
Se ha descripto la resolución espontánea en un
80% de los casos, dentro de los primeros 2 años desde la aparición de las lesiones. Por este motivo, es frecuente la conducta expectante ante estos pacientes,
sobre todo cuando afecta a niños3. Hasta un 40% de los
pacientes puede presentar recidivas.
2. Respuesta correcta: d.
El GA puede ocurrir en personas de cualquier edad, sexo
o raza, aunque suele haber mayor incidencia en mujeres
de edad media. Se ha descripto predisposición genética y asociación con el HLA-BW35 en las formas generalizadas.
La fisiopatología del GA aún es desconocida, aunque se ha sugerido una base inmunológica. Es una enfermedad granulomatosa crónica y no se ha comprobado
ningún agente infeccioso involucrado con su génesis3.
Como posibles factores predisponentes, se han
descripto agentes infecciosos (Epstein Barr, HIV, VHB
y VHC, TBC), pruebas cutáneas de la tuberculina, picaduras de insectos, vacunaciones (BCG, difteria y tétanos,
HVB). También se ha vinculado su aparición a la exposición solar, diabetes tipo I, tiroiditis, hipotiroidismo,
adenomas tiroideos, neoplasias sólidas o hematológicas, sarcoidosis y a algunas drogas2,5. La asociación
más frecuente es con la dislipemia hasta en un 45% de
los pacientes3.
Se ha encontrado cierta asociación entre el GA generalizado y el aumento de la incidencia de diabetes mellitus2.
La aparición de esta entidad fue comunicada en
contexto de numerosas entidades malignas como ser:
adenocarcinoma, cáncer de cuello uterino, cáncer de
próstata, cáncer de mama, micosis fungoide, linfoma de
Hodgkin y no Hodgkin y leucemia mielocítica crónica.
Se han descripto casos de GA inducido por drogas,
principalmente agentes biológicos (infliximab, adalimumab y etanercept). Paradójicamente algunas de estas
drogas fueron comunicadas como efectivas herramientas
terapéuticas. También se comunicaron casos de GA inducido por calcitonina intranasal, amlodipina, alopurinol,
diclofenac paroxetina, talidomida, IFN-α, topiramato y
oro intramuscular 4,5. Sobre la base de las características
histológicas, se podría vincular a una reacción de hipersensibilidad de tipo tardía.
Distintos autores investigaron el rol de las citoquinas
en la etiopatogenia del GA, encontrando expresión de
factor de necrosis tumoral (TNF-α), y metaloproteinasas de matriz (MMP2 y MMP9) por parte de macrófagos activados, produciendo degeneración de la matriz.
También se demostró en estos pacientes aumento en
la producción de IL-24. Los macrófagos activados producen IL-12, produciendo diferenciación de células T en
Th1. Esto podría sugerir que esta entidad es una respuesta celular a un antígeno desconocido5.
Se evidenció degeneración de las fibras elásticas, sugiriendo que pudieran ser uno de los principales blancos
en dicha entidad 4.
3. Respuestas correctas: a) F, b) V, c) V, d) F, e) V.
Existen distintas formas clínicas de GA: localizada,
generalizada (anular generalizada, papular diseminada y
generalizada atípica), subcutánea y perforante4.
La forma localizada es la más frecuente, representando hasta un 75% de los casos y suele ocurrir en
pacientes menores de 30 años con una relación mujer a
hombre de 2:1 sin afección de ninguna raza en particular4.
Al examen físico se presenta como escasas placas anulares eritematovioláceas, de 5 cm de diámetro
aproximado o pápulas umbilicadas (usualmente con piel
normal en el centro), que se agrupan formando un patrón anular o circinado localizadas en cualquier parte
del cuerpo, con frecuente afectación del dorso de manos y pies. Las lesiones suelen ser asintomáticas hasta
en un 70% de los casos, aunque puede haber dolor y
picazón3. Es frecuente la resolución espontánea de las
lesiones dentro del año de aparición2.
La forma generalizada representa el 8-15% de los
casos de GA y se define por la presencia de más de
10 placas anulares, simétricas o asimétricas4. Hay una
mayor incidencia de este subtipo en pacientes de más de
30 años, con una media de 51.5 años. La distribución de
las lesiones se da principalmente en antebrazos, raíces
de miembros inferiores y tronco3. Suele ser asintomática
al igual que la forma localizada, o presentar leve prurito2. Al examen físico se manifiesta como pápulas diseminadas, que algunas se agrupan formando pequeñas o
grandes placas anulares o no anulares, color piel normal,
rosada o amarillenta. Los bordes de las lesiones suelen
ser sobreelevados. La forma anular de las lesiones es la
que predomina2. Las lesiones de esta variedad de GA
suelen ser más persistentes, pudiendo estar presentes
por cuatro años o más2. Suele tener peor respuesta a
los tratamientos que los otros tipos de GA, pudiendo
haber regresión espontánea en cualquier momento3.
La forma perforante puede verse en un 5% de los
pacientes, que pueden presentar lesiones localizadas o
generalizadas, con umbilicación central, secundario a la
eliminación de colágeno3,4.
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► Granuloma anular
La forma macular o en parches es una presentación
rara, asintomática, de lesiones eritematosas o marrones,
generalmente localizadas en extremidades inferiores en
mujeres5.
La variedad subcutánea, también conocida como
nódulos pseudoreumatoides, es más común en niños.
Se presenta como nódulos firmes subcutáneos localizados en miembros inferiores, nalgas, cabeza y manos1,4. En
un 25% de los casos, las lesiones de la forma subcutánea
aparecen en asociación con lesiones dérmicas5.
Otras variantes menos frecuentes son la forma palmar,
de áreas fotoexpuestas y la forma pustulosa4.
4. Respuesta correcta: a) F, b) F, c) V, d) V, e) V.
El diagnóstico de GA es principalmente clínico; pero
cuando la presentación es atípica o amerita descartar
otros diagnósticos diferenciales, es de utilidad realizar
una biopsia de piel3,5,6.
Dado que las formas anular generalizada, papulosa
diseminada y generalizada pueden estar asociadas a
enfermedades subyacentes, es recomendable realizar
exámenes complementarios4. El screening de enfermedades malignas podría ser considerado en pacientes mayores o aquellos con formas atípicas, a pesar de que no se
encontró mayor asociación con neoplasias que en el resto
de la población4.
Se recomienda evaluar antecedentes de enfermedades sistémicas, interrogar respecto a factores de riesgo
y a la medicación habitual. Se debe realizar un examen
físico completo incluyendo la palpación ganglionar. Los
estudios de laboratorio deben incluir: glucemia y hemoglobina glicosilada, TSH, T4 libre y anticuerpos antitiroideos, perfil lipidico, serologías para HIV y hepatitis B y C. Los mismos se realizan con el fin de descartar
a las patologías asociadas con mayor frecuencia como
diabetes mellitus, enfermedad tiroidea, dislipemia y neoplasias7.
Los estudios de imágenes, como radiografía de tórax
o TC de tórax, abdomen y pelvis, deben indicarse según
criterio clínico, en caso de sospecha de patología oncológica asociada.
Se debe realizar el screening de patologías ajustadas a la edad y sexo del paciente. En hombres se recomienda la realización de examen prostático y dosaje de
PSA a partir de los 50 años. En mujeres se recomienda
examen mamario, mamografía y examen ginecológico.
En ambos sexos se indica realizar una colonoscopía para
screening de cáncer de colon.
5. Respuesta correcta: b.
Los hallazgos más característicos (aunque no los más
frecuentes) de GA son la presencia de histiocitos epitelioides en empalizada alrededor de áreas de degeneración focal de fibras de colágeno con depósitos de mucina,
asociado a un infiltrado inflamatorio circundante, en ausencia de cambios epidérmicos6.
Los histiocitos en el GA se disponen en 3 patrones histológicos clásicos: intersticial, en empalizada y nodular5.
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Algunos autores describen al patrón mixto como el 4º patrón de presentación clásica4.
El patrón más frecuente (70%) es el intersticial o infiltrante, donde los histiocitos se disponen dispersos entre
fibras de colágeno en la dermis superior y media.
El patrón de granuloma en empalizada es el segundo
en orden de frecuencia, representa el 25% de los casos.
Se caracteriza por presentar granulomas dispersos en la
dermis compuestos por fibras de colágeno con degeneración y mucina rodeados por histiocitos en la periferia,
linfocitos, células gigantes y, en ocasiones, mastocitos y
eosinófilos2,3.
El patrón nodular epitelioide es infrecuente, representa menos del 5% de los casos. Se caracteriza por
presentar histiocitos epitelioides agrupados con aspecto
nodular y células gigantes multinucleadas. Este patrón es
difícil de diferenciar de la sarcoidosis, pero dado que se
asocia frecuentemente con el patrón intersticial, se puede
establecer el diagnóstico de GA.
La necrosis es más frecuente en la forma localizada
de GA. Es infrecuente la presencia de infiltrado perineural4.
La variedad perforante evidencia eliminación transepidérmica de fibras de colágeno.
La presencia de mucina es característica de GA y
permite descartar otras entidades granulomatosas no
infecciosas como la sarcoidosis, necrobiosis lipoídica,
nódulos reumatoideos y manifestaciones cutáneas de la
enfermedad de Crohn5,6. La policlonalidad de los linfocitos en el GA permite descartar el diagnóstico de linfomas
cutáneos primarios tipo T, cuando el diagnóstico es confuso5.
En la inmunofluorescencia se pueden evidenciar
depósitos de fibrina, IgM y C3 de localización perivascular o en la zona de la membrana basal.
6. Respuesta correcta: e.
Los diagnósticos diferenciales de GA incluyen a cualquier dermatosis con presentación anular. La tinea corporis, la pitiriasis rosada de Gibert, el eccema numular, la
psoriasis, la parapsoriasis, el eritema migrans de la enfermedad de Lyme, la sarcoidosis y la sífilis secundaria son
los principales diagnósticos alternativos2,6. Es importante
destacar que en el GA la superficie de la piel no se encuentra comprometida, mientras que en otras patologías es frecuente la presencia de escamas, pústulas o
vesículas.
Dentro de los diagnósticos diferenciales menos frecuentes se encuentran el Lupus eritematoso cutáneo
subagudo y el eritema anular centrífugo, ambos con escamas en la superficie. La urticaria puede presentarse
como placas anulares, pero son lesiones evanescentes, por lo que resulta sencillo descartar esta patología. La sarcoidosis se puede presentar como pápulas y
placas infiltradas eritemato-violáceas o amarronadas localizadas con mayor frecuencia en la cara. La enfermedad
de Hansen también puede presentar placas eritematosas anulares asociadas a escamas, alopecia y anestesia6.
Ana Itatí Minvielle y colaboradores
7. Respuesta correcta: a.
Tanto para las formas localizadas como para la variedad
generalizada no se disponen de estudios clínicos bien
diseñados para evaluar la eficacia de las distintas modalidades terapéuticas4. Los tratamientos de GGA deben
ser priorizadas según las necesidades del paciente, su
disponibilidad y su costo. Además, el tamaño y la localización de las lesiones y las enfermedades relacionadas
definitivamente influyen en la elección del tratamiento8.
Las variedades localizadas se tratan más comúnmente con corticoides tópicos de alta potencia, con
o sin oclusión5. Se pueden utilizar también corticoides
intralesionales, aunque no existen estudios que determinen la eficacia o la dosis óptima para estos tratamientos4.
Ambas modalidades presentan como posibles efectos
adversos atrofia cutánea, discromías y aparición de estrías5. Otra opción es la criocirugía, sin embargo la duración óptima, el número de ciclos y la frecuencia de la
misma no han sido definidos, y la aplicación puede ser
muy variable. Presenta además el riesgo de alteraciones
pigmentarias, formación de cicatrices y dolor localizado
durante el tratamiento4.
El papel de la biopsia en la resolución de las lesiones
de GA sigue siendo controvertido. Se postula que la inducción de la cicatrización de heridas cambia el medio
inflamatorio con la sustitución, en lugar de la destrucción,
de las proteínas de la matriz extracelular5.
Tanto el tacrolimus como el pimecrolimus tópicos
mostraron resultados positivos en varios reportes de
casos. El mecanismo exacto de acción de estas drogas
en el GA no está establecido. Se sugiere que actuarían
inhibiendo la producción de IL-2 e IFN-γ, que son abundantes en este tejido granulomatoso. La incidencia de
efectos secundarios con estas drogas es baja8.
Otras opciones terapéuticas son: la fototerapia localizada (PUVA tópico), la terapia fotodinámica, el láser de
CO2, el láser de excímer y otros láseres no ablativos (láser
de colorante pulsado, Nd:YAG de 1490 nm)4. La luz pulsada no ha demostrado ser efectiva: las lesiones de
GA mostraron una pobre respuesta y altas tasas de
recaídas10.
En los casos de GA asociado a HIV, el tratamiento
con zidovudina (AZT) produce el aclaramiento de las lesiones. Lo mismo ocurre en el caso de las lesiones
de GA causadas por el virus de la hepatitis C o la
vacunación con el virus de la hepatitis B: estas lesiones mejoraron después de la aplicación de IFN-γ8.
La asociación de GA generalizado con la diabetes mellitus y el hecho de que las lesiones mejoren luego de la
administración de hipoglucemiantes orales, sugiere que
la resistencia a la insulina puede actuar como un factor
precipitante8.
8. Respuesta correcta: a) F; b) V; c) V; d) V; e) F.
Aunque se pueden utilizar las modalidades terapéuticas
antes descriptas para las lesiones localizadas del GA generalizado, el tratamiento de esta variedad requiere frecuentemente de una terapia sistémica. No hay grandes
estudios realizados que evalúen la eficacia de los mismos
y la mayoría se basan en comunicaciones de pacientes
o pequeñas series de casos. El tratamiento seleccionado debe enfocarse en la severidad de la enfermedad,
los efectos secundarios potenciales, comorbilidades y la
preferencia del paciente5.
Los esteroides sistémicos pueden beneficiar a los
pacientes. Sin embargo, se requieren altas dosis y,
generalmente, los pacientes recaen después de interrumpir el tratamiento. Como el GA generalizado en
ocasiones se asocia con la diabetes mellitus, algunos pacientes pueden tener contraindicaciones para la terapia
con corticosteroides sistémicos8.
También se utilizaron los retinoides sistémicos
(isotretinoína y etretinato), con una mejoría significativa. Ambos tienen una acción inmunomoduladora: inhiben las respuestas de hipersensibilidad retardada y la
proliferación de fibroblastos8.
Varios informes han demostrado la mejoría de las lesiones de GA con la terapia PUVA. El mecanismo exacto
de acción es aún desconocido, pero parece estar relacionado con la inhibición de los linfocitos T, los macrófagos,
la producción de metaloproteinasa y un efecto citotóxico
directo sobre las células del infiltrado dérmico (histiocitos
y fibroblastos)8.
Se utilizan también agentes antipalúdicos (cloroquina e hidroxicloroquina) en el tratamiento de GA
generalizado. Actúan mediante un mecanismo inmunosupresor y antiinflamatorio: causan estabilización de
las membranas lisosomales, inhibición de la síntesis de
prostaglandinas, de la replicación del ADN y de la transcripción, disminuyendo así la síntesis de proteínas. Los
antipalúdicos pueden causar hiperpigmentación, cambios neurológicos, depósitos corneales, retinopatía y
anemia aplásica. La hidroxicloroquina se debe utilizar con
precaución en pacientes con psoriasis, miastenia grave y
esclerosis múltiple. No se debe dar a los niños8.
Dado que los granulomas están compuestos predominantemente de células mononucleares con linfocitos y macrófagos que secretan TNF-α, interferir con
la síntesis de TNF-α puede conducir a la ruptura de la
estructura de los granulomas. Los agentes anti-TNF-α,
como etanercept, infliximab y adalimumab, han ayudado
a resolver la enfermedad en algunos casos9.
Existen reportes de tratamientos exitosos con dapsona, que actuaría mediante la supresión de la respuesta inflamatoria inespecífica. También con ésteres de ácido fumárico, los cuales cambiarían la respuesta inmune
mediada por linfocitos T helper 1 (Th1) por linfocitos
Th28.
Otros tratamientos propuestos son: niacinamida,
alopurinol (inhibe la formación de granulomas), hidroxiurea (inhibe la síntesis de ADN de los linfocitos e interfiere
en el proceso inflamatorio autoinmune), antibióticos (rifampicina + ofloxacina + minociclina, tetraciclinas), vitamina E (mediante un efecto antioxidante), pentoxifilina y
ciclosporina (inhibiría la liberación desde los macrófagos
de enzimas líticas)8.
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► Granuloma anular
• El granuloma anular es una enfermedad inflamatoria crónica benigna que afecta sólo a la piel.
• Las lesiones son asintomáticas en un 70% de los casos. El 80% tiene resolución espontánea, con recidivas en un 40% de los pacientes.
• La fisiopatología del granuloma anular aún es desconocida.
• Existen distintas formas clínicas de GA: localizada, generalizada, subcutánea y perforante, siendo la primera la más frecuente.
• El diagnóstico es principalmente clínico.
• El hallazgo de histiocitos epitelioides en empalizada alrededor de áreas de degeneración focal del colágeno, en ausencia de cambios
epidérmicos es lo más característico, aunque no es lo más frecuente.
• Los diagnósticos diferenciales de GA incluyen: tinea corporis, la pitiriasis rosada de Gilbert, el eccema numular, la psoriasis, la
parapsoriasis, la enfermedad de Lyme, la sarcoidosis y la sífilis secundaria.
• Las variedades localizadas se tratan más comúnmente con corticoides tópicos. Otras opciones son: corticoides intralesionales, criocirugía,
inhibidores de la calcineurina, entre otros.
• Para el tratamiento de las formas sistémicas se utilizan corticoides sistémicos, retinoides, fototerapia, antipalúdicos, inhibidores del TNF-α,
entre otros.
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