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ALERGIA
Y
AUTOINMUNIDAD
Javier García Sellés
Servicio de Alergología. H.U. “Virgen de la Arrixaca”. Murcia (España)
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ALERGIA Y AUTOINMUNIDAD
Aunque alergia y autoinmunidad son el
resultado de una desregulación del sistema
inmune, hasta bien recientemente se
habían considerado dos entidades distintas,
relacionadas con predominio de la
respuesta a Th2 en las enfermedades
alérgicas y a Th1 en la respuesta inmune ;
sin embargo los conocimientos actuales
sugieren una posible vía patogénica común.
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URTICARIA CRONICA .
DEFINICION.
z Se caracteriza por episodios recurrentes de
z
lesiones habonosas pruriginosas, evanescentes
y con una duración de al menos 6 semanas, en
las que los episodios ocurren diariamente o
están presentes con una frecuencia mayor de 2
veces por semana.
Frec. se asocia a angioedema, y comparte los
mismos mecanismos fisiopatológicos ( salvo
Angioedema Hereditario por déficit C1-inh.)
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URTICARIA CRONICA.
ETIOLOGÍA.
z Urticaria
crónica idiopática
z Urticarias físicas
z Otros tipos de urticaria
80%
15%
5%
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URTICARIA CRÓNICA AUTOINMUNE
z
z
z
z
El término “ urticaria autoinmune” se utiliza a partir del
conocimiento de la existencia de autoanticuerpos
funcionales dirigidos frente al receptor de alta afinidad
para IgE (FceRI a ), capaces de activar a basófilos y
mastocitos, provocando la liberación de histamina y otros
mediadores proinflamatorios.
Alrededor 50% de urticarias crónicas.
No hay hallazgos clínicos específicos que distingan
claramente la UAI de otros tipos de urticaria ordinaria.
Tampoco existe actualmente ningún test simple y
reproductible para la detección de autoanticuerpos
funcionales.
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URTICARIA AUTOINMUNE
PROPÓSITOS DEL SEMINARIO
z
z
z
z
z
Revisar las evidencias existentes de la hipótesis
autoinmune, en la etiopatogenia de la urticaria.
Definir urticaria autoinmune.
Ubicar la urticaria autoinmune en las clasificaciones
existentes de urticaria.
Criterios diagnósticos que nos puedan ser útiles en la
práctica clínica.
Revisar el manejo terapeútico de los pacientes con este
subtipo de urticaria crónica.
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URTICARIA CRONICA. EVIDENCIAS DE PATOGENIA
AUTOINMUNE.
z
z
z
z
z
z
Breve secuencia histórica de los hallazgos
inmunológicos.
El test del suero autólogo (ASST).
Autoanticuerpos funcionales en la urticaria
crónica.
Papel del complemento.
Células diana implicadas.
Asociaciones con otras enfermedades autoinmunes
(tiroiditis), HLA e infeción por H Pylori..
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EVIDENCIAS DE URTICARIA AUTOINMUNE
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TEST DEL SUERO AUTÓLOGO (ASST)
z
GRATTAN et al. (1986): la inyección de suero autólogo
en piel sana de algunos pacientes con UC provocaba 3060´ después habón similar al de histamina, en fase activa
de la enfermedad, pero no en fase de remisión.
z
La respuesta dura < 24 h., y puede ser inhibida por ANH.
z
ASST es (+) en 50-60% pacientes con UC activa y también
en urticarias agudas por AINEs.
z
No aparece ASST (+) en urticarias físicas ni controles.
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Test del suero autologo (ASST)
z
Parece que una minoría de pacientes con UCI y
ASST(+) tienen un factor de bajo PM que libera
histamina de los mastocitos pero no de los basófilos
( factor especifico de los mastocitos)
z
Mayor incidencia de (+) en el ASST con suero
autólogo que con plasma autólogo heparinizado
( ASERO, 2001).
z
La heparina tiene un efecto atenuante de lib. de
histamina, dosis- dependiente, de los basófilos.
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TEST DEL SUERO AUTÓLOGO
(ASST)
z
Tiene 80% especificidad y 70% sensibilidad para la
detección de autoanticuerpos funcionales liberadores de
histamina en pacientes con UC (SABROE, 1999).
z
No debe considerarse un test específico de Urticaria
Autoinmune.
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AUTOANTICUERPOS EN
URTICARIA CRÓNICA IDIOPÁTICA
z
Autoanticuerpos anti-FcεRIα
– 91%.
– Unión no competitiva ( la mayoría).
– Unión competitiva.
– Se han demostrado autoanticuerpos
anti-FcεRIα a 38% de pacientes con
UC, pero no en dermatitis atópica,
psoriasis y controles (FIEBIGER,
1998).
– Se han demostrado autoanticuerpos
anti-FcεRIα no funcionales en
pacientes con UC y controles sanos.
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AUTOANTICUERPOS EN
URTICARIA CRÓNICA IDIOPÁTICA
z
Autoanticuerpos anti-IgE
– Solo un 9% de pac. con UC tiene autoanticuerpos IgG, con
actividad histaminoliberadora, y con propiedades de anti-IgE.
– Se han detectado autoanticuerpos anti-IgE en pacietes atópicos,
síndrome Hiper-IgE y controles sanos.
– Se han observado autoanticuerpos anti-IgE no funcionales en
pacientes con UC y controles sanos no alérgicos.
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Autoanticuerpos en
urticaria crónica idiopatica
z Autoanticuerpos
frente a celulas
endoteliales
– GRATTAN (1995) observó dichos autac. En
3/20 pac con UCI.
– Dos de ellos tenian débil actividad liberadora de
hiastamina.
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CÉLULAS DIANA. MASTOCITOS.
z
JUHLIN (1967), determinó el papel de los mastocitos cutáneos en la evolución
del habón urticarial, en pacientes con UC:
– Casi todos los pacientes tenían ↑ lib. Histamina en las lesiones.
– Histamina total ↑tanto en piel lesionada como sana, a diferencia de los
controles.
– Estímulos no inmunológicos: ↑ lib. H en piel sana de pac. con UC, tras
estímulo con 48/80 y codeína.
– Estímulos inmunológicos: a diferencia. con los basófilos, no se produce ↓ de
lib. de H en piel sana de pacientes, tras contacto con anti-IgE.
– Niveles aumentados de triptasa; indican que son los mastocitos los
principales responsables de la liberación espontánea de histamina.
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CÉLULAS DIANA. BASÓFILOS.
z
GRATTAN (1993):
– Observó basopenia franca en sangre de aquellos pacientes con
gran actividad histamino-liberadora.
– Correlación lineal negativa nº basófilos / actividad urticarial valida
la hipótesis del reclutamiento de sangre a la lesión urticarial,
durante la fase activa de la enfermedad.
– Estímulos inmunológicos: ↓ lib. H tras estímulo con IgE, anti-IgE
y anti-FcεRI.
– Estímulos no inmunológicos: no ↓ lib de H frente a formil-
metionil-leucil-fenilalanina.
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CÉLULAS DIANA. BASÓFILOS.
z
CHARLESWORTH
(1995): demuestra la
existencia de una
liberación tardía de
histamina, no dependiente
de la activación
mastocitaria, y que está en
relación con el aflujo de
basófilos en la respuesta
de fase tardía.
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URTICARIA AUTOINMUNE Y HLA
•
•
•
•
Asociación significativa con HLA-DR4 y HLA-DQ8,
respecto a controles sanos (O´DONNELL,1999).
HLA-DR4 se asocia frecuentemente a :
1.
Pac. con evidencia de liberación de histamina” in
vitro” e “in vivo”.
2.
Pac.con ASST (+), que no liberan H de sus
basófilos.
Pac. Con ASST (-) y sin evidencia de lib de H “ in
vitro”, tienen similar frecuencia de asociación a HLADR4 que grupo control.
Aumento HLA-DR4 y HLA-DQ8, en judios afectos de
pénfigo vulgar y con antiFceRIα no funcionales.
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AUTOINMUNIDAD TIROIDEA Y
URTICARIA CRÓNICA
z
Entre 17-27% de UCI eutiroideos tiene AAT (+). Claro
predominio en mujeres.
z
En todos los pacientes con UCI debe investigarse la
presencia de AAT elevados y niveles de TSH.
z
Pacientes con UCI + AAT ↑, no hipertiroideos, son
tributarios de tratº con tiroxina, a dosis individualizadas y
controladas, siendo a veces supresivas.
z
El tratamiento del hipertiroidismo puede hacer desaparecer
la urticaria.
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AUTOINMUNIDAD TIROIDEA Y
URTICARIA CRÓNICA
z
No todos los pacientes con urticaria + hipotiroidismo
responden al tratº del trastorno tiroideo subyacente.
z
35% de pacientes con UC y ASST (+), tienen AAT (+).
z
15% de pacientes con UC y ASST (-), tiene AAT (+).
z
La presencia de AAT (+), junto con ASST (+) son un
marcador de enfermedad autoinmune.
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Autoinmunidad tiroidea
y urticaria cronica
z Hay
autores que piensan que la obsevación
de AAT en algunos pacientes de UCI
representa una autoinmunidad paralela pero
no relacionada (HLA-DR4 y HLA-DQ8), y
que los AAT solo marcadores de
autoinmunidad.
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HELICOBACTER PYLORI
Y URTICARIA CRONICA.
CONCLUSIONES
z
z
z
z
La prevalencia de infección por HP en pac. afectos de UCI
en nuestro medio es del 57-68%.
No hay evidencias convincentes de la implicación de HP
como causa de UCI, aunque podría tener un papel
indirecto.
Quizás no debería investigarse de rutina en todos los casos.
¿Cuando debería investigarse ? :
1) UCI de mala evolución o escasa respuesta a tratº
habituales.
2) Angioedema hereditario, st con síntomas digestivos.
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DATOS CLÍNICOS QUE SUGIEREN LA EXISTENCIA
DE UNA URTICARIA AUTOINMUNE.
z
Aunque las lesiones son como las de cualquier urticaria crónica
ordinaria, suelen tener un patrón que nos pueden sugerir su
existencia:
–
mayor severidad, mayor duración y córticodependencia.
–
niveles de IgE más bajos de la media.
– basopenia franca; si es posible, se puede demostrar que apenas
responden al estímulo con anti-IgE.
– test del suero autólogo positivo.
– anticuerpos antitiroideos positivos.
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Low-dose cyclosporin A in the treatment of
severe chronic idiophatic urticaria.
TOUBI et al. Allergy 1997; 52: 312-16.
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z
z
z
Estudio abierto 25 pac. con UC severa, tratamiento con
CsA a bajas dosis: 3 mgr/kg/día.....2 mgr...1 mgr..durante
tres meses.
13 de 25 asintomáticos; 6 en remisión parcial y 6
abandonos.
La respuesta fue rápida y se mantuvo tres meses después
de concluir el tratamiento (salvo 1 caso).
Ninguno de los 10 controles mejoró sus síntomas en los
seis meses de estudio.
La respuesta es independiente de la positividad del ASST.
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Randomised double-blind study of cyclosporin
in chronic urticaria.
GRATTAN et al. Br J Dermatol 2000; 143: 365-72
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z
Estudia 30 pacientes con UC severa y ASST positivo.
20 pacientes: cetirizina 10 mgr + CsA 4 mgr/kg/día durante 4
semanas.
Grupo control: 10 pacientes con cetirizina 10 mgr.
Mejoría significativa en 8 de 19 pacientes ( 1 abandono), por ninguno
de grupo control.
Se añadió 4 semanas de tratº a los no respondedores, con mejoría en 11
de 17.
Se observó una recaída en 14 de los 19 tras la supresión.
Disminución de la respuesta cutánea al suero autólogo obtenido tras
CsA, mientras que la del suero inicial permanecía inalterable.
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INMUNOGLOBULINAS
INTRAVENOSAS (IGIV).
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z
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z
IGIV son anticuerpos polivalentes, predominantemente IgG,
procedentes de plasma de donantes sanos.
Se han usado en el tratamiento de enfermedades autoinmunes (púrpura
trombocitopénica idiopática y vasculitis).
Se ha propuesto su uso en UC refractarias de origen autoinmune.
Podrían proporcionar anticuerpos anti-idiotipo capaces de suprimir los
autoanticuerpos liberadores de histamina.
O´DONNELL (1998) trata 10 pacientes con UC y ASST (+), con IGIV
0,4 g/kg/día/5 días, con 2 remisiones totales tres años más tarde y tres
remisiones totales temporales.
GAIG: dosis única de 0,2 g/kg en una paciente provocó remisión total
de > 1 año.
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PLASMAFÉRESIS
z
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z
z
GRATTAN en 1992 trató a 8 pacientes con UC severa y
ASST (+).
La mayoría tuvo respuesta favorable, pero de remisiones
parciales y de corta duración ( lo que tardan los
autoanticuerpos en reacumularse).
Se producía una disminución de la respuesta cutánea al
suero autólogo.
La ausencia de otros estudios, y el hecho de que la mejoría
es de corta vida media, desaconsejan su uso.
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ASMA COMO EJEMPLO DE
ENFERMEDAD AUTOINMUNE.
z
Elementos clave que regulan la respuesta inmune en el
asma y en la autoinmunidad
– Mastocitos.
– Autoanticuerpos.
– Células T.
– Citokinas.
– Factores genéticos.
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MASTOCITOS
z
Aunque es bien conocido su papel como célula efecctoraen la
inflamación alérgica, la localización de los mastocitos y la riqueza de
mediadores inflamatorios que expresan, hace que probablemente
tengan importantes efectos sobre otros procesos autoinmunes
(ROBBIE-RYAN, 2002).
z
Hay predominio de mastocitos en E. Múltiple, Artritis Reumatoide,
miocardiopatías, I. C. Congestiva, fibrosis pulmonares,…
z
Modelos experimentales de E. Múltiple:
- A menor nº mastocitos, menor severidad.
- Bloqueo función mastocitaria => mejoría de síntomas.
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AUTOANTICUERPOS EN EL ASMA
BRONQUIAL.
z
SZCZEKLIK (1995): estudia el estado autoinmune de 185 asmáticos y
46 controles sanos, de similar edad y sexo, y observa que tenían ANA
positivos (> 1/40) :
– 55% asmáticos con intolerancia ASA. positivos.
– Asmáticos intrínsecos con buena tolerancia ASA
– 39% asmáticos extrínsecos.
– 11% controles sanos.
– La diferencia entre cada grupo de pacientes y el grupo control era
estadísticamente significativa ( p < o,o5 ).
– También se han encontrado estos autoanticuerpos en otras
patologías alérgicas asociadas a fenómenos autoinmunes (D.A.,
U.C.).
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AUTOANTICUERPOS EN EL ASMA
BRONQUIAL.
z
Autoanticuerpos contra el receptor B-adrenérgico.
- WALLUKAT (1991), encuentra anticuerpos contra el
receptor B-adrenérgico en algunos pacientes asmáticos. Son autoanticuerpos IgG idiotipo, que inhiben la acción
cronotropa (+) de los agonistas B2 selectivos, pero no de
los agonistas B1.
Aparecen tanto en asmas extrínsecos como intrínsecos.
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AUTOANTICUERPOS EN EL ASMA
BRONQUIAL.
z
Autoanticuerpos IgG contra autoAg. 55 kD de
plaquetas y células endoteliales.
–
WALLAERT (1993), observa estos autoAc. en algunos
pacientes con asma intrínseco córticodependiente y
también en algunos pacientes con enfermedades
autoinmunes (LES, Artritis Reumatoide).
– Se les relaciona con subgrupo de pacientes con asma
severo y con autorreactividad de células B y T a dicho
autoantígeno.
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AUTOANTICUERPOS EN EL ASMA
BRONQUIAL.
z
z
Autoanticuerpos IgG contra el autoAg 49 kD
( citoqueratina 18) del epitelio bronquial.
- NAHM (2002) encuentra niveles de estos autoAc. significativamente
más elevados en pacientes con asma bronquial intrínseco, que en
asmas extrínsecos, L.E.S y controles sanos :
* 43 % asmas intrínsecos.
*11 % asmas extrínsecos.
*10 % LES.
*9 % controles sanos.
Citoqueratina 18 es un autoantígeno. del epitelio bronquial asociado
con asma intrínseco.
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AUTOANTICUERPOS EN EL ASMA
BRONQUIAL.
z
Autoanticuerpos IgE contra proteinas humanas
( Hom s 1-5 y DSF70)
– Se han observado más frecuentemente en D.A. severas
(VALENTA, 1998)
– Autoanticuerpos IGE-Homs 1-5.
– * El autoAg, las proteinas Hom s 1-5, son proteinas primariamente
intracelulares, y se detectan en el suero de pacientes con DA en
forma de inmunocomplejos IgE, sugiriendo que la liberación de
esos autoAg de los tejidos dañados desencadena una respuesta IgE
o T mediada.
– No se han detectado en pacientes con UC, LES, Injerto-huesped ni
controles sanos.
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ANTICUERPOS EN EL ASMA
BRONQUIAL.
z
Autoanticuerpos IgE-DSF70
– 30% pacientes con DA tiene autoAc que reaccionan
con autoAg de 70 kD, que en los cultivos celulares
muestra un típico patrón de distribución de “densas
partículas finas” (DSF70).
– Se han detectado recientemente en algunos pacientes
asmáticos.
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AUTOANTICUERPOS Y ASMA
BRONQUIAL.
z
La presencia de autoanticuerpos frente a receptores betaadrenérgicos y epitelio bronquial, en pacientes con asma
extrínseco e intrínseco, demuestra la existencia de
fenómenos autoinmunes en la patogenia de los mismos.
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DISRREGULACION DE CÉLULAS
T.
z
Las células T reguladoras son un importante componente
en la homeostasis del sistema inmune.
z
La alteración de la función reguladora de las células T
puede ocasionar enfermedades autoinmunes y atópicas.
z
Actualmente hay evidencias claras de la importancia de
células CD8+,conocidas mediadoras de la respuesta de
hipersensibilidad retardada (DTH), a través de citokinas
responsables de la inflamación local, en dermatitis de
contacto alérgicas, erupciones por drogas, asma y
enfermedades autoinmunes (KALISH, 1999).
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DISRREGULACIÓN DE CÉLULAS
T.
z
z
z
ARNOLD (2000), demuestra que tanto el asma extrínseco como el
intrínseco se asocia con un incremento de linfocitos productores de
perforina, una molécula citotóxica que ha sido implicada en la
patogénesis de enfermedades autoinmunes.
Asma extrínseco e intrínseco tienen mayor expresión de perforinas en
las subpoblaciones linfocitarias que en controles sanos.
Subpoblaciones linfocitarias y tipo de asma:
– Asma extrínseco: CD3+, CD4+, CD8+ y CD56
– Asma intrínseco: CD4+ y CD56+.
– La expresión de perforinas en CD4+ es significativamente más
elevada en asmas intrínsecos que extrínsecos.
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