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Ponencias
las somáticas y sí en las células hematopoyéticas de la
médula ósea. En pacientes con LMA se han mostrado
resultados prometedores de combinación de vacunas
frente a WT1 y proteinasa-3 junto con imatinib. Además de de WT1, otros antígenos, como proteinasa 3,
hTERT o PRAME, se han mostrado como una diana
terapéutica de interés para el tratamiendo de la LMC.
Por tanto, el tratamiento mediante vacunas de la LMC
junto con ITC y/o IFN se postula como una posibilidad
terapéutica para poder llevar a cabo la erradicación de
la célula madre leucémica21.
Checkpoint inhibitors
Respecto a las posibilidades de tratamientos basados
en inmunoterapia, en los últimos años se han unido
al arsenal terapéutico para tumores sólidos fármacos
capaces de inhibir moléculas coinhibidoras que expresan algunos tumores sólidos, como PD-1, PD-L1 o
CTLA-4. En condiciones fisiológicas, el sistema inmune cuenta con mecanismos moleculares y celulares que
mantienen la tolerancia y evitan el daño derivado de las
respuestas inmunes efectoras. En el cáncer estos mecanismos actúan de manera concertada, contrarrestando
la inmunidad antitumoral y permitiendo el crecimiento
del tumor, y suponen uno de los principales inconvenientes para una inmunoterapia efectiva.
El arsenal inmunosupresor del microambiente tumoral incluye diversos tipos celulares (por ejemplo, células
T reguladoras o células supresores de estirpe mieloide),
moléculas solubles (TGF-ß, IL-10, IL-3, SCF), moléculas
supresoras celulares (arginasa, IDO) y un conjunto de
receptores/ligandos coinhibidores que se expresan en
las células efectoras residentes en el tumor (CTLA-4,
PD-1, Tim-3, Lag-3 y BTLA). Estos últimos se denominan comúnmente “inmuno checkpoints”. Las estrategias
terapéuticas dirigidas al bloqueo de estos “inmuno checkpoints” pueden restaurar la proliferación linfocitaria y
sus funciones efectoras, superando la resistencia tumoral frente a la respuesta inmune.
Las moléculas más estudiadas han sido los inhibidores de CTLA-4, una proteína expresada en la membrana
de los linfocitos T que actúa como freno de activación
de la célula T e inhibe la respuesta al reconocimiento
de un antígeno mediante el TCR. Han sido desarrollados anticuerpos que bloquean CTL-4, resultando en
una liberación de la respuesta inmune que logra una
actividad antitumoral con resultados sorprendentes.
Desafortunadamente, también se han visto asociados
efectos secundarios en relación con daño tisular por
autoinmunidad.
Otra de la vía más prometedora es la de PD-1, que
actúa en estados más tardíos de la respuesta inmune.
Esta proteína es expresada en linfocitos T activados y
en células NK y B activadas. Su función es limitar la
actividad de las células T en tejidos durante un proceso
inflamatorio y limitar la autoinmunidad. Se han descrito dos ligandos: PDL-1 y PDL-2, que se expresan en
los tejidos (sanos y tumorales) como respuesta a señales inflamatorias. Las células tumorales sobreexpresan
PDL-1 y PDL-2 de manera constitutiva a través de oncogenes, o inducidas por células reactivas antitumorales.
De este modo se establece una retroalimentación negativa por la cual la unión de PD-1 con su ligando inhibe
la respuesta inmunológica antitumoral22. En este caso,
también han sido desarrollados anticuerpos dirigidos
contra el receptor PD-1 y sus ligandos PDL-1 y PDL-2,
que permitirían dar vía libre a la respuesta inmunológica iniciada por el reconocimiento de células aberrantes
neoplásicas. Se ha visto una fuerte asociación del nivel
de sobreexpresión de PDL-1 a la respuesta obtenida. Por
otro lado, los efectos adversos autoinmunes parecen ser
menos graves que los observados bloqueando CTLA4. El tratamiento con inhibidores de dichas moléculas
coinhbitorias (anti-CTLA-4, PD-1 o PDL-1) en monoterapia o combinados con otros agentes antineoplásicos
han supuesto una importante mejora del pronóstico
de patologías como melanoma metastático, carcinoma
renal, cáncer de próstata y, recientemente, cáncer no
microcítico de pulmón, consolidándose de esta forma
como tratamiento real y eficaz para una buena parte de
los tumores sólidos23.
Tras demostrar una sobreexpresión de algunos de
estos marcadores en enfermedades oncohematológicas como síndromes linfoproliferativos o síndromes
mielodisplásicos, el tratamiento con estas moléculas
está siendo evaluado, con resultados preliminares muy
satisfactorios.
Con respecto a la LMC, la sobreexpresión de PD-1
ha sido ya demostrada en modelos de ratón, así como
en pacientes afectos de LMC al compararse con sujetos
sanos24. De igual forma, se ha demostrado cómo una
mayor sobreexpresión de PD-1 podría estar relacionada
con una peor evolución de la enfermedad4. Hoy en día
está evaluándose en un ensayo clínico fase I la seguridad
de la combinación de nivolumab (inhibidor de PD-1)
junto con dasatinib en pacientes con LMC resistentes
o intolerantes a ITC previos (NCT01592370).
Conclusiones
El pronóstico de la LMC ha mejorado drásticamente
tras la llegada de los ITC. No obstante, aún continuamos viendo pacientes resistentes a ITC en los que la
única posibilidad para evitar la progresión de la enfermedad sería el trasplante alogénico de médula ósea.
Hemos revisado evidencias claras de cómo la LMC es
una enfermedad claramente susceptible a inmunoterapia, si bien la mejor estrategia terapéutica fuera del trasplante alogénico (con la elevada morbimortalidad que
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