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Evaluation of Immune-Related Response
Criteria and
RECIST v1.1 in Patients With Advanced
Melanoma Treated
With Pembrolizumab
Miretti, Virginia
Hospital Privado
Abril 2016
INTRODUCCIÓN
• El bloqueo de los puntos de control inmune surgió como
una modalidad terapéutica en muchos tipos de cáncer.
• Los criterios de respuesta convencionales podrían
subestimar el beneficio terapéutico del bloqueo inmune.
La respuesta objetiva y la estabilización de la
enfermedad puede producirse después de un
aumento inicial en la carga tumoral o apariencia de
nuevas lesiones.
INTRODUCCIÓN
• Estos criterios caracterizan los patrones de respuesta atípicos
observados en el estudio fase II del Ipilimumab.
• Las evaluaciones retrospectivas demostraron que los pacientes
que experimentaron respuesta o EE por irRC tuvieron tasas de
supervivencia
similares
a
aquellos
pacientes
que
experimentaron respuesta con RECIST.
• Algunas diferencias entre ellos:
– irRC requiere confirmación de la progresión en la evaluación
inicial, mientras que RECIST no.
– La aparición de nuevas lesiones definiría progresión de la
enfermedad por RECIST, mientras que en irRC no necesariamente.
RECIST vs irRC
INTRODUCCIÓN
• Los inhibidores de PD-1 y PDL-1, evitan que el linfocito T sea
bloqueado por la célula tumoral, y por ende permiten que el
sistema inmune ataque el tumor.
• La expresión de PD1 por el tumor es un ejemplo claro de la
evasión de la vigilancia inmune.
• Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado
contra PD-1 aprobado para el tratamiento de melanoma
avanzado.
INTRODUCCIÓN
• Durante el desarrollo temprano de Pembrolizumab se
observaron patrones de respuesta atípicos inmunorelacionados.
• Se planteó la hipótesis de que la respuesta evaluada por
RECIST impediría una evaluación exacta del efecto antitumoral
• A través de los datos del KEYNOTE-001 (655 pacientes con
melanoma) se planteó el objetivo de identificar y describir los
patrones de respuesta atípica con pembrolizumab y evaluar la
relación entre sobrevida global y respuesta medida a través
de RECIST y irRC.
PACIENTES Y MÉTODOS
Diseño del estudio y Pacientes
• KEYNOTE-001: Estudio clínico internacional, multicéntrico,
abierto, fase Ib de Pembrolizumab para tumores sólidos
avanzados, que incluía cohortes de melanoma.
• Criterios de eligibilidad:
– >18 años
– PS-ECOG de 0 o 1
– Sin infección activa
– Sin enfermedad autoinmune activa o antecedente
– Sin terapia esteroidea en curso
– Sin uso previo de terapia dirigida al PD-1
– Tratados o no con Ipilimumab
– Sin enfermedad secundaria cerebral
PACIENTES Y MÉTODOS
Tratamiento y evaluaciones
• Pembrolizumab EV en 30 min en dosis de:
– 2 mg/kg cada 3 sem
– 10 mg/kg cada 3 sem
– 10 mg/kg cada 2 sem
• Evaluación por imágenes cada 12 sem
• Las decisiones sobre el tratamiento se basaron en los irRC.
• Los ptes con progresión por imágenes podían permanecer
con Pembrolizumab hasta realizar la nueva imagen en >4 sem.
• Retrospectivamente un laboratorio independiente evaluó la
respuesta por RECIST y por irRC.
PACIENTES Y MÉTODOS
Análisis
• Las respuestas atípicas se identificaron evaluando la
enfermedad, por irRC y RECIST, al inicio y por > 28 semanas.
• Pseudoprogresión temprana: un aumento de >25% en la
carga de enfermedad a la 12° sem (1°evaluación), no
confirmada como progresión por irRC en la 2° evaluación.
• Pseudoprogresión tardía: dicho aumento en una evaluación
posterior a la semana 12°, no confirmada en la siguiente.
• Tb se evaluó SG en:
– GRUPO 1: ptes con respuesta (EE o mejor) por RECIST y irRC
– GRUPO 2: enf progresiva por RECIST y no progresiva por irRC
– GRUPO 3: enf progresiva por RECIST y por irRC
RESULTADOS
Análisis de pseudoprogresión
• De los 655 ptes, 327 tenían 28 sem de seguimiento.
• 7,3% tuvo pseudoprogresión (4,6% temprana y 2,8% tardía).
• Se observaron en vísceras y en ganglios.
• En ptes previamente tratados con ipilimumab (21%) o no (79%)
• 29% fueron tumores PDL-1 positivos.
• Tamaño medio tumoral fue de 5, 26 cm.
• Para el momento del análisis todos estos ptes estaban vivos.
Pseudoprogresión
Temprana
Tardía
Pseudoprogresión
Pseudoprogresión
Pseudoprogresión
RESULTADOS
Comparación de irRC y RECIST
De los 15 ptes con pseudoprogresión la mejor respuesta global:
irRC
RECIST
(n°de ptes)
(n°de ptes)
RC
3
3
RP
EE
PE
8
4
4
1
7
• Los posibles factores influyentes: irRC usa mediciones
bidimensionales, incluye las nuevas lesiones en la carga
tumoral total y permite redefinir la línea de base.
RESULTADOS
Comparación de irRC y RECIST
• La duración media de seguimiento fue de 15 meses.
• En el análisis longitudinal en el tiempo de 84 ptes con enf
progresiva por RECIST pero enfermedad no progresiva por irRC,
fueron capaces de controlar su enfermedad ya sea con
estabilización o disminución de la carga tumoral.
• La SG fue más larga en estos ptes comparada con los 177 ptes con
enfermedad progresiva por RECIST y por irRC.
• SG a dos años:
– GRUPO 1:
– GRUPO 2:
– GRUPO 3
77,6%
37,5%
17,3%
RESULTADOS
Comparación de irRC y RECIST
DISCUSIÓN
• Los agentes inmunoterápicos están siendo desarrollados para
muchos tumores sólidos avanzados.
• Pembrolizumab está siendo testeado para >30 tumores.
• Está autorizado en melanoma avanzado y en EUA para NSCLC
que expresan PDL-1 (refractarios o progresados a platino).
• Los irRC fueron creados para estandarizar la evaluación de
respuesta de estos agentes.
• No se halló relación de la pseudoprogresión con la expresión
de PDL-1 o el uso previo de Ipilimumab .
DISCUSIÓN
• Los 84 ptes del GRUPO B tuvieron mejor sobrevida que los del
GRUPO C lo que implica que RECIST puede subestimar el
beneficio de Pembrolizumab en aprox un 15 % de los ptes.
• Estos criterios podrían evitar la suspensión prematura de un
tratamiento potencialmente efectivo.
• Limitaciones:
–
–
–
–
–
Retrospectivo
Variabilidad de la población analizada
Evaluación subjetiva de los investigadores de continuar tto
Disponibilidad de datos para los que continúan tto post-progresión
Estratificación de la sobrevida a partir de eventos post-línea de base
DISCUSIÓN
• Se necesitan estudios prospectivos que comparen irRC y
RECIST.
• Se están re-definiendo los criterios imagenológicos de
valoración de respuesta.
• Se proponen adaptaciones de ambos sistemas para intentar
integrarlos.
• Para esto se debería usar la medida unidimensional y adoptar
“criterios RECIST modificados para terapia inmunológica”
Gracias