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Abordaje del tratamiento de la hepatitis por
VHC postrasplante hepático.
Antivirales de acción directa: experiencia con 3D
(Paritaprevir/Ritonavir, Ombitasvir, Dasabuvir).
Alejandra Otero Ferreiro
Unidad de Trasplante Hepático
Hospital Universitario de A Coruña
ES/HCV/1015/0898
¿De dónde venimos?
La infección por el VHC es una de las principales causa de enfermedad crónica
hepática. La hepatopatía producida por la infección de VHC es la indicación más
frecuente de trasplante hepático a nivel mundial.
La recidiva de la infección por VHC en el injerto es universal y la progresión de la
fibrosis se acelera tras el trasplante.
La recurrencia de la infección pos-trasplante puede ser agresiva (< 5%)
El 20% – 30% de los receptores desarrollan una cirrosis en 5 años
Los regímenes de tratamiento con interferón + ribavirina (“standar of care”) se
asocian a una tasa de respuesta baja (13-43%) y con importantes efectos secundarios.
La incorporación de los IPs de 1º generación (Boce/Tela)+IFN+RBV aumentaron la
tasa de respuesta a un 20-70% pero con importantes efectos secundarios (anemia)
La aparición de AAD en regímenes libres de interferón suponen una esperanza para
el tratamiento de VHC postrasplante tanto en tasa de respuesta como de tolerancia al
tratamiento.
ES/HCV/1015/0898
1.Charlton M, et al. Liver Transpl 2004;10:1120−30. 2.Crespo G, et al. Gastroenterology 2012;142:1373-83.
3.Barcena R, et al. Clin Transplant 2010 ;24:366-74. 4.Ross AS, et al. Clin Transplant 2004;18:166-73.
Tres mecanismos de acción en fases
diferentes del ciclo de replicación del VHC
Unión del receptor del VHC
y endocitosis
3. INHIBICIÓN A MITAD/FINAL
DEL CICLO DE VIDA
con un inhibidor de NS5A del VHC
Transporte y liberación
Ombitasvir
(ABT-267)
1. INHIBICIÓN TEMPRANA
con un inhibidor de
la proteasa NS3/4A
del VHC
Paritaprevir
(ABT-450)
Traducción y procesamiento
de poliproteínas
Fusión y
desenvoltura
GOLGI
RE
3
NS5A: FUNDAMENTAL PARA LA
REPLICACIÓN, ENSAMBLAJE Y
SALIDA DEL VHC
Ensamblaje del virión
ARN (+)
RE
1
2
2. INHIBICIÓN A MITAD
DEL CICLO DE VIDA
con un inhibidor no
nucleósido de la
polimerasa NS5B
Replicación del ARN
Dasabuvir
(ABT-333)
INHIBIDOR DE PROTEASA
INHIBIDOR DE POLIMERASA
Lindenbach & Rice. Nature 2005:436;933−38.
ES/HCV/1015/0898
Tres mecanismos de acción en fases diferentes del
ciclo de replicación del VHC
ABT - 450
Paritaprevir
ABT - 333
Dasabuvir
Replicón de genotipo 1a
50
(10 5 cells)
(105 células)
Frecuencia of
de
Frequency
colonias resistentes
resistant
colonies
>1%
Paritaprevir
ABT
- 450 +
+ABT
Ombitasvir
- 267
~ 0,5%
0.5%
Paritaprevir
+ Dasabuvir
>>1%
%
Ombitasvir
ABT
- 267 ++
Dasabuvir
ABT - 333
10X10+ x10X
+ 10ECx EC50 50
(106 6células)
cells)
(10
Frecuencia de colonias resistentes (%)
10
10Xx EC50
Ombitasvir
0,0050
0,0040
0,0030
0,0020
0,0010
< 0,0001
0,0000
Frecuencia
Frequency
ofde
coloniascolonies
resistentes
resistant
10 x Ombitasvir +
10 x Dasabuvir
0.0027%
0,0027%
Paritaprevir
ABT - 450 + +Ombitasvir
ABT - 267 ++
Dasabuvir
ABT - 333
0.0011%
0,0011%
0.0045%
0,0045%
5 x ++ 5x
5X
5 x++
5Xx EC
5
EC50 50
10X
10 x++10x
10 x++
10Xx EC
10
EC50 50
10 x Ombitasvir +
10 x Paritaprevir
10 x Dasabuvir +
10 x Paritaprevir
Triple combinación,
5 x o 10 x cada uno
No sobrevivió ninguna colonia (< 0,0001%) al usar los tres
fármacos en combinación, tampoco a bajas concentraciones
(5 x por encima de las EC50 correspondientes).
66
(10
(10 células)
cells)
Frecuencia
de
Frequency
of resistant
colonias
resistentes
colonies
< 0,0001%
< 0,0001%
Pilot-Matias, T, et al. In vitro combinatory effect of HCV NS3/4A protease inhibitor ABT-450, NS5A inhibitor ABT267, and non-nucleoside NS5B polymerase inhibitor ABT-333. Presentado en la 47 Reunión Anual de la Asociación
Europea para el Estudio del Hígado (EASL 2012), 18-22 de abril, 2012, Barcelona, España. Póster 867
EC50 = concentración eficaz media.
ES/HCV/1015/0898
Resultados del estudio de fase III – GT1
FV Discontinuaciones
RVS12
Recaída
3D + RBV durante 12 semanas (n = 473)
Placebo durante 12 semanas (n = 158)
96%
1,5%
0,2%
0.6%3
0.6%3
GT1, no cirróticos,
tratamiento previo con P/R
3D + RBV durante 12 semanas (n = 297)
Placebo durante 12 semanas (n = 97)
96%
2,4%
0%
1.0%4
0 %4
TURQUOISE-II1,2
(n = 380)
GT1, sin tratamiento previo
y tratamiento previo con P/R;
con P/R, con cirrosis
compensada (CPA)
3D + RBV durante 12 semanas (n = 208)
3D + RBV durante 24 semanas (n = 172)
92%
97%
5,9%
0,6%
0,5%
1,7%
1.9%5
2.3%5
PEARL-II1,2
(n = 179)
GT1b, no cirróticos,
tratamiento previo con P/R
3D + RBV durante 12 semanas (n = 88)
3D - RBV durante 12 semanas (n = 91)
98%
100%
0%
0%
2.2%6
0 %6
PEARL-III1,2
(n = 419)
GT1b, no cirróticos,
sin tratamiento previo
3D + RBV durante 12 semanas (n = 210)
3D - RBV durante 12 semanas (n = 209)
99,5%
100%
0%
0,5%
0%
0 %7
0 %7
PEARL-IV1,2
(n = 305)
GT1a, no cirróticos,
sin tratamiento previo
3D + RBV durante 12 semanas (n = 100)
3D - RBV durante 12 semanas (n = 205)
97%
90%
1%
5%
1%
2,9%
0 %7
1%7
Estudio
Población
Pauta
SAPPHIRE-I1,2
(n = 631)
GT1, no cirróticos,
sin tratamiento previo
SAPPHIRE-II1,2
(n = 394)
3D: tres antivirales de acción directa,
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir
P/R: peginterferón + ribavirina; CPA, Child-Pugh A
FV: fallo virológico
por EAs
1. Ficha técnica de Viekirax® (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) comprimidos http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h982.htm
2. Ficha técnica de Exviera® (dasabuvir) comprimidos http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h983.htm
3. Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2014;370(17):1594–603
4. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2014;370(17):1604–14
5. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2014;370(21):1973–82
6. Andreone P, et al. Gastroenterology. 2014;147(2):359–65.
7. Ferenci P, et al. N Engl J Med. 2014;370(21):1983–92
ES/HCV/1015/0898
Resultados Fase III – Poblaciones especiales
y GT4
Discontinuaciones
por EAs
RVS12
Recaída
FV
GT1, recurrente en
receptores de trasplante
hepático con puntuación
3D + RBV durante 24 semanas
de fibrosis 2 o menos en
METAVIR (leve a moderada)
97%
2.9%
0%
0%3
TURQUOISE-I1,2
(n = 63)
GT1, coinfección por
VHC/VIH, con y sin cirrosis, 3D + RBV durante 12 semanas (n = 31)
sin tratamiento previo y
3D + RBV durante 24 semanas (n = 32)
tratamiento previo con P/R
94%
91%
3,2%
6,3%b
0%
3,1%
0%4
M14-1031,2
(n = 38)
GT1, receptores en
tratamiento de sustitución
de opioides, no cirróticos
97%
0%
0%
2,6%5
PEARL-I1,2
(n = 135)
GT4, no cirróticos
sin tratamiento previo:
2Da + RBV durante 12 semanas (n = 42)
sin tratamiento previo :
2Da - RBV durante 12 semanas (n = 44)
tratamiento previo con P/R: 2Da + RBV durante 12 semanas (n = 49)
100%
91%
100%
0%
4,5%
0%
0%
2,3%
0%
0%6
Estudio
Población
CORAL-I1,2
(n = 34)
P/R: peginterferón/ribavirina; GT: genotipo
C-P A, Child-Pugh A
a. 2D: dos antivirales de acción directa – ombitasvir y paritaprevir/r;
b. Ambas recaídas parecen ser resultado de una reinfección
Pauta
3D + RBV durante 12 semanas
1. Ficha técnica de Viekirax® (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) comprimidos http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h982.htm
2. Ficha técnica de Exviera® (dasabuvir) comprimidos http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h983.htm
3. Kwo PY, et al. N Engl J Med. 2014 Dec 18;371(25):2375-82
4. Sulkowski MS, et al. JAMA. 2015 Feb 23
5. Lalerazi J et al. J Hepatol. 2015 Mar 31. pii: S0168-8278(15)00237-8.
6. Hézode C. et al. Lancet. 2015 Mar 30. pii: S0140-6736(15)60159-3.
ES/HCV/1015/0898
Pauta terapéutica recomendada conforme a la ficha
técnica de la UE
GENOTIPO
GT1b
GT1a
CIRROSIS
TRATAMIENTO
DURACIÓN
Sin cirrosis
Con cirrosis compensada
1212SEMANAS
SEMANAS
Sin cirrosis
Con cirrosis compensada †
24 SEMANAS
24 SEMANAS
GT4
12 SEMANAS
Sin cirrosis
Con cirrosis compensada
24 SEMANAS
Poblaciones Especiales
Receptores de Trasplante Hepático con VHC GT1
§
Receptores de Trasplante Hepático con VHC GT4
§
24 SEMANAS
Los pacientes coinfectados con VIH deben seguir las mismas recomendaciones que los pacientes monoinfectados.
Para aquellos pacientes con GT1 de subtipo desconocido o GT1 mixto, seguir las recomendaciones para pacientes con GT1a.
† En pacientes con GT1a con cirrosis compensada con valores basales favorables (AFP < 20 ng/ml, recuento de plaquetas ≥ 90 x 109/l y albúmina ≥
35 g/l), las tasas de recidiva fueron similares en sujetos tratados durante 12 o 24 semanas.
§ Pacientes que no habían recibido tratamiento para la infección por el VHC después del trasplante y que tenían una puntuación METAVIR de la
fibrosis de F2 o menos.
= RBV. Ribavirina. Para consultar las indicaciones de administración específicas, incluida la modificación de la dosis, ver la Ficha Técnica respectiva.
1. Ficha técnica de Viekirax® (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) comprimidos
http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h982.htm
2. Ficha técnica de Exviera® (dasabuvir) comprimidos
http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h983.htm
ES/HCV/1015/0898
Eficacia y seguridad de 3D + RBV en receptores
de trasplante hepático con infección por VHC de
GT1 recurrente
CORAL-I
ES/HCV/1015/0898
CORAL-I: objetivo y diseño del estudio
Criterio principal de valoración
RVS12
3D + RBV (N = 34)
Día 0
•
Semana 24
Trasplante hepático debido a infección por VHC ≥ 12
meses antes de la selección
•
Sin tratamiento previo después del trasplante
•
Se permite tratamiento con pegIFN/RBV antes del
trasplante
•
Puntuación en Metavir ≤ F2 confirmada por biopsia
hepática en la selección
RVS24
A Semana 72
DOSIS TAC/CYA:
Las dosis recomendadas durante el tratamiento 3D
fueron:
•
TAC 0,5 mg una vez por semana ó 0,2 mg
cada 3 días
•
CYA 1/5 de la dosis diaria pretratamiento
con 3D administrada una vez al día
1. Ficha técnica de Viekirax® (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) comprimidos http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h982.htm
2. Ficha técnica de Exviera® (dasabuvir) comprimidos http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h983.htm
3. Kwo PY, et al. N Engl J Med. 2014 Dec 18;371(25):2375-82.
ES/HCV/1015/0898
CORAL-I: características basales
3D + RBV (N = 34)
Mediana del tiempo desde el trasplante (meses)
Hombre (%)
Edad media (años)
Estadio de fibrosis (%)
F0/F1/F2
IL28B no CC (%)
Subtipo del VHC (%)
GT1a/GT1b
Media de ARN del VHC (log10 UI/ml)
Tratamiento inmunosupresor (%)
TAC/CSA
Media de aclaramiento de creatinina (ml/min)
Media de ALT (U/l)
Media de AST (U/l)
Media de GGT (U/l)
39,5
79,4
59,6
17,6/38,2/44,1
76,5
85,3/14,7
6,6
85,3/14,7
90,5
78,9
63,9
170,3
1. Ficha técnica de Viekirax® (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) comprimidos http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h982.htm
2. Ficha técnica de Exviera® (dasabuvir) comprimidos http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h983.htm
3. Kwo PY, et al. N Engl J Med. 2014 Dec 18;371(25):2375-82.
ES/HCV/1015/0898
CORAL-I: manejo de la dosis de los
inmunosupresores
Comparación de los valores de Cmín de ciclosporina observados en
el periodo de preinclusión frente a los observados durante el
periodo de tratamiento con 3D
Comparación de los valores de Cmín de tacrolimus observados en el
periodo de preinclusión con respecto a los valores de Cmín previstos en
el modelo durante las primeras cuatro semanas del periodo
terapéutico con 3D
ANTES DEL TRATAMIENTO
CON 3D (OBSERVADO)
DURANTE EL TRATAMIENTO
CON 3D (PREVISTO)
Las dosis de TAC variaron de 0,25 mg a 0,5 mg administradas con una mediana del intervalo
posológico de 10 días. Dos sujetos recibieron 0,2 mg de TAC con una mediana del intervalo de
administración de 5 días. La parte inferior de la caja indica el percentil 25, la línea en el interior
de la caja marca la mediana, el diamante negro presente en la caja es la media y la parte
superior representa el percentil 75. Las líneas que aparecen por encima y por debajo de la caja
indican los valores superior e inferior con un margen de 1,5 veces del intervalo intercuartílico.
Cuatro sujetos con errores de dosificación de TAC se excluyeron de la figura.
Concentración de ciclosporina (ng/ml)
Concentración de tacrolimus (ng/ml)
Concentraciones mínimas de tacrolimus
antes y durante el tratamiento con 3D
Concentraciones mínimas de ciclosporina antes y
durante el tratamiento con 3D
ANTES DEL TRATAMIENTO
CON 3D
DURANTE EL TRATAMIENTO
CON 3D
Las dosis de CSA variaron de 25 mg a 75 mg QD al administrarlas con 3D. La parte
inferior de la caja indica el percentil 25, la línea en el interior de la caja marca la
mediana, el diamante negro presente en la caja es la media y la parte superior
representa el percentil 75. Las líneas que aparecen por encima y por debajo de la caja
indican los niveles superior e inferior en un margen de 1,5 x del intervalo intercuartílico.
Kwo PY, et al. N Engl J Med. 2014 Dec 18;371(25):2375-82
ES/HCV/1015/0898
CORAL-I: eficacia en receptores de trasplante
hepático
100
97,1
• Un paciente presentó recidiva virológica
(día 3 posterior al tratamiento)
Pacientes (%)
75
50
25
33
34
0
Motivos por los que no se logra RVS
RVS12
• En el momento de la recidiva, este paciente disponía de
las variantes de aminoácidos R155K en proteasa NS3,
M28T + Q30R en NS5A y G554S en NS5B, ninguna estuvo
presente en el periodo inicial
• No se produjo la pérdida del seguimiento de ningún
paciente
1. Ficha técnica de Viekirax® (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) comprimidos http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h982.htm
2. Ficha técnica de Exviera® (dasabuvir) comprimidos http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h983.htm
ES/HCV/1015/0898
CORAL-I: AA desarrollados por > 95% de los
pacientes
Acontecimiento, n (%)
3D + RBV (N = 34)
Cualquier AA
33 (97,1)
Fatiga
17 (50,0)
Cefalea
15 (44,1)
Tos
11 (32,4)
Anemia
10 (29,4)
Diarrea
9 (26,5)
Insomnio
9 (26,5)
Astenia
8 (23,5)
Náuseas
8 (23,5)
Espasmos musculares
7 (20,6)
Exantema
7 (20,6)
Dolor de espalda
6 (17,6)
Mareos
6 (17,6)
Edema periférico
6 (17,6)
Rinorrea
6 (17,6)
Kwo PY, et al. N Engl J Med. 2014 Dec 18;371(25):2375-82.
ES/HCV/1015/0898
CORAL-I: anomalías de laboratorio
Acontecimiento, n (%)
3D + RBV
(N = 34)
ALT grado 3/4 (> 5 × LSN)
0
AST grado 3/4 (> 5 × LSN)
0
Bilirrubina total grado 3/4 (> 3 × LSN)
2 (5,9)
Fosfatasa alcalina grado 3/4 (> 5 × LSN)
0
Creatinina ≥ 2,1 mg/dl
0
Aclaramiento de creatinina < 50 ml/min
0
• Ningún episodio de rechazo agudo o crónico
• Un paciente (2,9%) interrumpió el fármaco del estudio el
día 144 del estudio por AA (exantema moderado,
deterioro de la memoria y ansiedad) pero logró una RVS12
• 2 sujetos presentaron AA graves

Hipotensión y taquicardia asociados al
uso de tamsulosina (Flomax) tras cirugía programada

Dolor y edema periférico moderado en extremidades de un
paciente diabético con antecedentes de edema
• Los aumentos en bilirrubina total se produjeron en un
único punto temporal y fueron, principalmente, indirectos.
Acontecimiento, n (%)
3D + RBV
(N = 34)
< LIN – 10,0 g/dl (Grado 1)
11 (32,4)
• Ningún paciente interrumpió el tratamiento del estudio
por anemia
< 10,0 – 8,0 g/dl (Grado 2)
9 (26,5)
• 5/34 (14,7%) sujetos recibieron eritropoyetina
< 8,0 - 6,5 g/dl (Grado 3)
1 (2,9)
< 6,5 g/dl (Grado 4)
0

Estos pacientes disponían de dosis de RBV iniciales de 1.000 a
1.200 mg al día
• Ningún sujeto precisó una transfusión
Kwo PY, et al. N Engl J Med. 2014 Dec 18;371(25):2375-82.
ES/HCV/1015/0898
Estudios clínicos de fase IIIb y IV
en marcha con 3D y 2D
ES/HCV/1015/0898
Estudios clínicos en marcha: datos en
poblaciones especiales
Study
TURQ-I
M13-101
M13-102
MALACH-I
Design
RUBY-II
TURQ-III
TURQ-IV
TURQCPB
Primary
Completion
Date
Treatment
Status
300
Nov 2016
Sept 2015
3D + RBV
12w or 24w
Recruiting
93
June 2017
Oct 2015
2D + PegIFN +RBV
24w
Ongoing
500
Oct 2016
Oct 2016
Long Term Data
Ongoing
GT1, naive
314
July 2015
Nov 2014
GT1, exp
150
July 2015
Nov 2014
40
March 2016
May 2015
40
July 2016
May 2016
50
Nov 2015
June 2015
36
Dec 2015
Nov 2015
50
Oct 2016
July 2015
Population
GT1, HIV-HCV co-infected, with
Darunavir once or twice-daily
subjects
Single Group, Open GT1, virologic failures in previous
Label
Abbvie trials
Single Group, Open Subjects who achieved or not SVR in
Label
previous Abbvie studies
Randomized, Parallel,
Open Label
Randomized, Parallel,
Open Label
MALACH- Randomized, Parallel,
Open Label
II
RUBY-I
N
Estimated
Completion
Date
GT1, naïve, severe renal impairment
or end stage renal disease with or
without cirrhosis
Non randomized, GT1a y GT4, severe renal impairment
Open label
ore end stage renal disease
Single Group, Open GT1b, compensated cirrhosis, RBV
Label
free
Single Group, Open
GT1b, compensated cirrhosis
Label
(Russian/Belarus)
Single Group, Open
Label
Non-Randomized GT1 y GT4, decompensated cirrhosis
Parallel, Open Label
(CPB)
3D vs Telaprevir +
PegIFN
12w
3D vs Telaprevir +
PegIFN
12w
3D ± RBV
12w or 24w
Ongoing
Ongoing
Recruiting
Gt1a- 3D
GT4- 2D
3D
12w
3D + RBV
12w
Waiting
recruiting
Ongoing
Recruiting
3D/2D + RBV
12w or 24w
Recruiting
www.clinicaltrials.gov
ES/HCV/1015/0898
Estudios clínicos en marcha: datos en
poblaciones especiales
Study
N
Estimated
Completion
Date
Primary
Completion
Date
1650
Dec 2020
Sept 2015
600
Mar 2020
Aug 2015
Design
Population
Single Group, Open
Label
Single Group, Open
Label
Long-Term Outcomes according
label. Fibrosis regression (OUS)
Long-Term Outcomes according
label. Fibrosis regression (US)
M14-224
Single Group, Open
Label
GT1, retreatment with SOF in DAA
failures
20
Oct 2016
Feb 2016
AGATE-I
Randomized, Parallel,
Open Label
GT4, compensated cirrhotic, naïve
and pretreated (DAAs)
190
Jan 2017
Sep 2016
CORAL-I
Non-Randomized
Parallel,
Open Label
amend #4
Post-transplanted (F1-F3) naive or
prior peg/RBV NR
40
Mar 2017
Jan 2017
CORAL-I
Non-Randomized
Parallel,
Open Label
amend #5
Liver transplant CPA cirrhosis
Early treatment post transplant
Post-kidney transplant
40
40
25
TOPAZ-I
TOPAZ-II
Mar 2017
Jan 2017
Treatment
3D ± RBV
12w or 24w
3D ± RBV
12w or 24w
3D + Sofosbuvir ±
RBV
12w or 24w
2D ± RBV
12w, 16w or 24w
3D ± RBV
24w
Status
Recruiting
Ongoing
Recruiting
Recruiting
Recruiting
3D + RBV for 12w or
24w
Recruiting
3D ± RBV for 12w
3D ± RBV for 12w
M14-478
TBD
Pediatric
TBD
Selection
M14-529
TBD
GT1, 3D QD
TBD
Selection
www.clinicaltrials.gov
ES/HCV/1015/0898
Tratamiento con 3D en pacientes
receptores de trasplante hepático:
Experiencia de Unidad de Trasplante
Hepático de A Coruña.
ES/HCV/1015/0898
CHUAC: características basales
3D/2D + RBV (N =22)
Mediana del tiempo desde el trasplante (meses)
77,5
Hombre (%)
86,3
Edad media (años)
63,3
Estadio de fibrosis (%)
F0/F1/F2
4,5/63,6/31,8
Subtipo del VHC (%)
GT 1a
GT 1b
GT 4
18
77,5
4,5
Media de ALT (U/l)
95,1
Media de AST (U/l)
109,59
Media de GGT (U/l)
191,68
ES/HCV/1015/0898
Datos no publicados. EOXI Coruña
CHUAC: características basales
3D/2D + RBV (N =22)
Tratados antes del trasplante (IFN/RVB) n/%
Elastografía Kpa (mediana)
RNA media (UI/ml)
Creatinina (mg/dl ) /TFG ml/mto (media)
12 (54,5%)
7,1
4.618.653
1,2 / 80
Inmunosupresión:
Tacrolimus n/% *
14 (63,6%)
Ciclosporina n/%
6 (27,3%)
MMF en monoterapia n/%
2 (9,1%)
 1 paciente tacrolimus + everolimus*
* Contraindicado en F.T. actualmente
ES/HCV/1015/0898
Datos no publicados. EOXI Coruña
Diseño del tratamiento
RVS12
3D/2D + RBV (n= 22)
Día 0
Semana 24
•
Trasplante hepático debido a infección por VHC
•
Estadío de fibrosis ≤ F2
•
1 paciente con genotipo 4: 2D+Ribavirina
•
Se incluyeron pacientes con insuficiencia renal.
ES/HCV/1015/0898
RVS24
A Semana 72
DOSIS TAC/CyA:
Las dosis recomendadas durante el
tratamiento 3D fueron:
• TAC 0,5 mg una vez por semana
• CYA 1/5 de la dosis diaria
pretratamiento con 3D administrada una
vez al día
• MMF: No se realizó reajuste
Datos no publicados. EOXI Coruña
Diseño del seguimiento
Bioqumica
Niveles
Bioqumica
Niveles
RNA
Bioqumica
Niveles
RNA
Bioqumica
Niveles
RNA
Bioqumica
Niveles
RNA
Inicio
Semana 1
Semana 4
S-6
Semana 12
Semana 24
semana 1 post-tto
Fin
ES/HCV/1015/0898
Datos no publicados. EOXI Coruña
Inmunosupresión: Tacrolimus
Dosis basalmg/dia
Nivel basal
ng/ml
Dosis inicio
mg/semana
Nivel s-1
ng/ml
Nivel s-4
ng/ml
Ajuste dosis
1
1
5,7
0.5
4,7
7,1
No
2
1
1,80
0.5
5,2
9,0
No
3
1
8,2
0.5
6.8
6,2
No
4
2
6,0
0.5
3,2
5,0
No
5
2
3,8
0.5
3,7
9,0
No
6
2
4,8
0.5
5.8
5,2
No
7
2
4,6
0.5
2,7
5,3
No
8
1
4.3
0.2
6,7
6,0
No
9
1.5
3,4
0.5
2,9
10
Si
10
5
8,1
0.5
6,1
4,9
No
11
1
12
0.5
5,7
12
Si
12
1
3,0
0.5
2,0
6,8
No
13
1
4,2
0.5
3,4
9,0
No
14
5
9,3
0,5
6,6
8,7
No
ES/HCV/1015/0898
Datos no publicados. EOXI Coruña
Inmunosupresión: Ciclosporina
Dosis
basal
mg/dia
Nivel
basal
Dosis inicio tto Nivel s-1
(mg/dia)
(mg/dia)
Nivel s-4
(mg/dia)
Ajuste de
dosis
1
125
646
25
564
435
No
2
100
515
20
96 (C0)
75 (C0)
Si
3
150
910
25
500
1002
No
4
125
554
25
341
350
No
5
100
345
25
531
528
No
6
150
462
50
557
1060
No
Datos no publicados. EOXI Coruña
ES/HCV/1015/0898
Niveles
Tacrolimus
Nivel
tacro
ng/ml
ES/HCV/1015/0898
tiempo
Datos no publicados. EOXI Coruña
Niveles de
ciclosporina (n=6)
Niveles
Ciclosporina media
min/max
basal
Semana 1
(n=5)
Semana 4
(n=5)
572
498
675
345-910
341-564
350-1060
Nivel
CyA
ng/ml
ES/HCV/1015/0898
tiempo
Datos no publicados. EOXI Coruña
Niveles Everolimus*
Supresión EVER
35
Inicio 3 D
30
25
20
Nivel
evero
ng/ml
Edema MMII
Cefalea
Anemia
15
10
5
0
Basal
* Contraindicado en F.T.
ES/HCV/1015/0898
Semana 1
Semana 2
Semana 4
Datos no publicados. EOXI Coruña
Efectos adversos
Acontecimiento
Cualquier AA n (%)
Hiper-bilirrubinemia *
Anemia **
Cefalea
3D /2D+ RBV (N = 22)
15 (68)
9 (40,0)
8 (36,0)
4 (18,0)
Náuseas
2 (9,0)
*3 pacientes grado 3: BT >4 mg/dl (BT indirecta)
**2 pacientes Hgb < 8 mg/dl. Los 2 pacientes se
trasfundieron.
Ningún paciente presentó rechazo
Datos no publicados. EOXi Coruña
ES/HCV/1015/0898
BT
mediana
mg/dl
Hiperbilirrubinemia
16
Inicial
semana 1
semana 4
1,0 (0,4-2,7)
2,3 (0,4-15)
1,6 (0,5-13)
15
14
13
12
10
8
7,2
6
6
4,8
5,7
5,3
4
2
0
2,7
1,6
0,5
bil inicial
semana1
semana 4
semana 12
Datos no publicados. EOXI Coruña
ES/HCV/1015/0898
Anemia
*Dos pacientes se trasfundieron
Ribavirina
• Dosis inicial: 200-1000 mg (90% recibió 800-1000 mg)
• 8 pacientes (36%) requirieron reducción de dosis de ribavirina. 3 pacientes
requirieron suspensión de ribavirina
Datos no publicados. EOXI Coruña
ES/HCV/1015/0898
Función renal
N=22
Creatinina mg/dl n (%)
>/= 1,5
<1,5
TFG ml/mto
>60
41-60
<40
ES/HCV/1015/0898
4 (18%)
18 (81%)
n (%)
12 (54,5%)
6 (27,2%)
4 (18,1%)
Creatinina mg/dl
TFG ml/mto
1,8
38
1,8
40
1,8
40
2,3
23
Datos no publicados. EOXI Coruña
Función renal: Evolución de creatinina en 4 pacientes
con insuficiencia renal > 1,5 mg/dl
2,5
2
1,5
Pac 1
Pac 2
Pac 3
Pac 4
1
0,5
0
mg/dl
basal
Semana 4
Semana 12
Datos no publicados. EOXI Coruña
ES/HCV/1015/0898
Función renal: Evolución de TFG en 4 pacientes con
insuficiencia renal < 40 ml/mto
60
50
40
30
Pac 1
Pac 2
Pac 3
Pac 4
20
10
0
ml/mto
ES/HCV/1015/0898
basal
semana 4
semana 12
Datos no publicados. EOXI Coruña
Resultados: G1b (17 pacientes)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
1b
1b
1b
1b
1b
1b
1b
1b
1b
1b
1b
1b
1b
1b
1b
1b
1b
Basal
1000
UI/ml
312
8412
3679
337
8910
537
217
2688
919
33640
710
10400
3600
1269
1134
3046
1280
S-4
neg
26
neg
neg
301
neg
neg
neg
neg
33
101
31
32
neg
neg
26
neg
S-6
neg
neg
neg
neg
neg
neg
S-12
neg
neg
neg
neg
neg
neg
neg
neg
neg
neg
neg
neg
neg
neg
S-24
neg
neg
neg
neg
neg
neg
neg
neg
neg
neg
neg
neg
neg
neg
S-4
postto
neg
neg
neg
neg
neg
neg
neg
neg
neg
neg
neg
neg
neg
neg
neg
Datos no publicados. EOXI Coruña
ES/HCV/1015/0898
neg
Resultados: G1a (4 pacientes) y G4 (1
paciente)
neg
1
2
3
4
5
1a
1a
1a
1a
4
Basal
*1000
11540
47
33
5274
3618
S-4
neg
neg
neg
neg
neg
S-12
neg
neg
neg
neg
neg
S-24
neg
neg
neg
neg
neg
neg
neg
neg
neg
S-6
S-4
pos-tto
ES/HCV/1015/0898
Datos no publicados. EOXI Coruña
Resultados: RNA negativo
100
100
100
90
80
70
68
60
50
40
30
20
10
0
15/22
22/22
22 /22
19/19
16/16
Semana 4
Semana 6
Semana 12
EOT
RVS 4
Datos no publicados. EOXI Coruña
ES/HCV/1015/0898
Conclusiones
1.-La combinación de Paritaprevir/ritonavir, Ombitasvir y Dasabuvir es seguro en el
contexto del trasplante hepático, incluso en pacientes con insuficiencia renal.
2.-Es necesario realizar ajustes en la inmunosupresión. Los niveles tras el ajuste se
mantiene bastante estables.
3.-Los efectos secundarios más importantes fueron el aumento de la bilirrubina y la
anemia
4.-Con solo el 73% de los pacientes analizados, la combinación de
Paritaprevir/ritonavir, Ombitasvir y Dasabuvir es eficaz para el tratamiento del VHC
postrasplante.
15/22
ES/HCV/1015/0898
22/22
22 /22
19/19
16/16
Muchas gracias