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Más:
Los fabricantes
responden a la
crisis del ébola
Volumen 12,Número 6
Grandes datos
y medicina
personalizada
Parenterales, partículas
y calidad por diseño
Resolviendo la
escasa solubilidad
con dispersiones
de sólidos amorfos
INVESTIGACIÓN ARBITRADA
Consideraciones en el desarrollo de tabletas sublinguales
PharmaTechEsp
FORMULACIONES
DE ALTA POTENCIA
Las nuevas
tecnologías
mejoran la
formulación
@PharmaTechEsp
SÍNTESIS Y
MANUFACTURA
DE APIs
La fluoración sigue
siendo un desafío
clave
CALIDAD
CAPA para la
cadena de
suministro
global
FORMULACIÓN
Y ENTREGA DE
FÁRMACOS
Inyección de
fármacos con
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alta viscosidad
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ENERO / FEBRERO 2015 VOLUMEN 12, NÚMERO 6
Pharmaceutical Technology en Español, proporciona información importante, confiable, y
oportuna sobre todos los aspectos relacionados con Desarrollo e Investigación Aplicada;
y con las Tecnologías de Proceso, Fabricación, Formulación, y Empaque  para la Industria
Farmacéutica Convencional y la de Biotecnología.
En la Portada
PRIMERA PLANA
Parenterales, partículas
y calidad por diseño
23
La industria de manufactura de parenterales está tomando acciones para
abordar el problema de contaminación con partículas.
Resolviendo la escasa solubilidad
con dispersiones de sólidos amorfos
8
Illustración por Dan Ward;
Imágenes: Tyler Boley/GettyImagenes
Ponderando los pros y contras de la extrusión con fundido caliente y el secado por aspersión.
61 Las
inversiones farmacéuticas reflejan
las tendencias clave de la industria
La reducción del tamaño de las instalaciones, el crecimiento de los biológicos y el
mercado emergente demandan la influencia de inversiones farmacéuticas.
ASPECTOS
PyR TÉCNICAS
SÍNTESIS Y MANUFACTURA DE APIS
12 La fluoración sigue siendo un desafío clave en
la síntesis de APIs
Los reactivos más seguros para la fluoración y el acceso a capacidades
de fluoración GMP continúan siendo desafíos en la síntesis de APIs.
FORMULACIONES DE ALTA POTENCIA
20 Las nuevas tecnologías mejoran la formulación
de fármacos de alta potencia
Los avances en las técnicas de formulación de sólidos
y líquidos están aportando más opciones.
53 La plataforma de manufactura continua de
formas farmacéuticas sólidas se aproxima a la
instalación del prototipo
Una colaboración de G-CON, GEA y Pfizer desarrolló un
sistema PCMM (Portátil, continuo, miniatura y modular)
para producir formas farmacéuticas sólidas orales.
CALIDAD
56 Un sistema CAPA (acciones correctivas
acciones preventivas) robusto para una cadena de
suministro global
Los sistemas de gestión de calidad de la empresa pueden ayudar a cambiar
el énfasis en la calidad, de las acciones correctivas a las preventivas
MEDICINA PERSONALIZADA
39 Esponsables de los grandes datos con la
medicina personalizada
Las estrategias de análisis de datos pueden ayudar a las
compañías a capitalizar la medicina personalizada.
INVESTIGACIÓN ARBITRADA
FORMULACIONES SUB-LINGUALES
SÍNTESIS Y MANUFACTURA DE APIS
45 Avances en síntesis heterocíclica a gran escala
Se revisan los nuevos enfoques prácticos para
la síntesis de heterociclos complejos.
FORMULACIÓN Y ENTREGA DE FÁRMACOS
47 Inyección de fármacos con alta viscosidad
El autor revisa los desafíos en la entrega de
macromoléculas de productos biológicos.
2
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2015
28 Consideraciones en el desarrollo de tabletas
sublinguales – Panorama General
Esta revisión destaca las propiedades relevantes fisicoquímicas del
fármaco y las consideraciones en el diseño de la formulación, críticas
para la calidad y desempeño de las tabletas sub-linguales.
CONTENIDO
NOVEDADES Y ANÁLISIS
REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
RESOLUCIÓN DE PROBLEMAS
VIGILANCIA REGULATORIA EEUU
5 Cumplimiento de las guías modificadas para el
pesado
17 Los fabricantes biofarmacéuticos responden a
la crisis del Ébola
Los capítulos modificados 41 y 1251 de la USP tienen nuevos requerimientos
para el pesado, que incluyen la calibración y análisis de la balanza.
La demanda de nuevas terapias y vacunas destaca
los desafíos para la producción.
REPORTE DE LOS MERCADOS EMERGENTES
VIGILANCIA REGULATORIA EUROPEA
65 Reforma de salud en China
50 Armonización de la aprobación para
comercialización de fármacos genéricos en Europa
Las reformas de salud chinas pueden ser una espada
de doble filo para las compañías extranjeras
VIGILANCIA REGULATORIA EEUU
FORO DE EMPAQUE
14 El empaque aborda los requisitos de la cadena
de frío
59 Cambios y desafíos para fármacos genéricos
La FDA busca aplicaciones y productos de alta calidad para facilitar las
aprobaciones y reducir los problemas de seguridad y suministro.
El empaque con temperatura controlada mejora la facilidad de
uso, recorta los gastos y minimiza el impacto ambiental.
RESOLUCIÓN DE PROBLEMAS
43 Determinación de la infección por hongos de
las instalaciones
La presencia consistente de hongos en niveles de alto
recobro indica infección en las instalaciones.
DE LA EDITORA
22 Exageración contra Salud
El público estadounidense percibe la exageración con el Ébola
pero carece de iniciativa para la prevención de la influenza.
Secciones
19 Calendario de eventos
65 ¿Qué hay de nuevo?
66 Capsulas Farmacéuticas
67 Directorio Clasificado
68 Directorio de anunciantes
RESOLUCIÓN DE PROBLEMAS
36 Uso de sensores de flujo para monitorear la
salud del sistema de proceso
El monitoreo del uso de aire comprimido ayuda a identificar problemas
al principio y provee datos para mejorar la eficiencia energética.
CONVERSACIÓN Y
COMUNIDAD FARMACÉUTICA
19 • Noticias En Pharmtech.
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Scientific Abstracts)
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Excerpta Medica (Elsevier)
International Pharmaceutical Abstracts (ASHP)
Science Citation Index (Thomson)
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Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2015
3
James P. Agalloco
President,
Agalloco & Associates
Larry L. Augsburger, PhD
Professor, Department of
Pharmaceutics,
University of Maryland
David H. Bergstrom, PhD
COO, NovaDel Pharma Inc.
Phil Borman
QbD Lead & Data Management &
Analysis Manager
GlaxoSmithKline
Rory Budihandojo
Director, Quality Systems Audit,
Boehringer-Ingelheim Shanghai
Pharmaceuticals Co. (China)
Todd L. Cecil
Vice-President
Compendial Science
United States Pharmacopeia
Metin Çelik, PhD
President,
Pharmaceutical Technologies
International (PTI)
Zak T. Chowhan, PhD
Consultant, Pharmaceutical
Development
PharmaTechEsp
@PharmaTechEsp
Suggy S. Chrai, PhD
President and CEO,
Chrai Associates, Inc.
Roger Dabbah, PhD
Principal Consultant,
Tri-Intersect Solutions
Jim Miller
President,
PharmSource Information
Services Bio/Pharmaceutical
Outsourcing Report
Colin Minchom, PhD
Vice President Particle Design
Hovione
Christine Moore, PhD
Deputy Director for Science and
Policy, Office of New Drug Quality
Assessment, CDER, FDA
R. Christian Moreton, PhD
Vice-President, Pharmaceutical
Sciences, Finnbrit Consulting
Fernando J. Muzzio, PhD
Director, NSF Engineering
Research Center on Structured
Organic Particulate Systems,
Dept. of Chemical and
Biochemical Engineering,
Rutgers University
Moheb M. Nasr, PhD
Vice-President, CMC Regulatory
Strategy, Global Regulatory
Affairs,
GlaxoSmithKline
Garnet E. Peck, PhD
Professor Emeritus of Industrial
Pharmacy, Purdue University
Wendy Saffell-Clemmer
Director, Research, BioPharma
Solutions
Tim Freeman
Managing Director,
FreemanTechnology
Gurvinder Singh Rekhi, PhD
Departament of Pharmaceutical
and Biomedical Sciences,
The University of Georgia College
of Pharmacy
Sanjay Garg, PhD
Professor,
Pharmaceutical Sciences,
University of South Australia
Susan J. Schniepp
Vice-Precident, Quality and
Regulatory Affairs, Allergy
Laboratories, Inc
R. Gary Hollenbeck, PhD
Chief Scientific Officer,
UPM Pharmaceuticals
David R. Schoneker
Director of Global Regulatory
Affairs, Colorcon
Ruey-ching (Richard) Hwang,
PhD
Senior Director,
Pharmaceutical Sciences,
Pfizer Global R&D
Eric B. Sheinin, PhD
President,
Sheinin and Associates
Mansoor A. Khan, PhD
Director, FDA/CDER/DPQR
Russell E. Madsen
President, The Williamsburg
Group, LLC
Heidi M. Mansour, PhD
Professor,
College of Pharmacy,
University of Kentucky Tucson
Aloka Srinivasan
Principal Consultant,
PAREXEL International
Heinz Sucker, PhD
Professor Emeritus,
Pharmaceutical Institute,
University of Bern
Scott Sutton, PhD
Microbiology Network
Pharmaceutical Technology en Español, V.12 No. 6 Enero-Febrero de 2015. Publicación bimestral editada por Revistas para la Industria, S.A. de C.V. Editor responsable: Ma. Antonieta Guerrero Paz.
No. de Certificado de Reserva de Derechos al Uso Exclusivo otorgado por el Instituto Nacional del Derecho al Autor No. 04-2011-010610533100-102. No. de Certificado de Licitud de Título y Contenido otorgado
por la Secretaría de Gobernación No. 15794. Domicilio de la Publicación: Av. Insurgentes Sur 605, Desp. 404-D, Col. Nápoles, C.P. 03810, Deleg. Benito Juárez, México, D.F. Impreso en: Polymasters de México,
S.A. de C.V. - Calle Dos No. 123-C, Col. Granjas San Antonio C.P. 09070, México, D. F. Distribuida por: Revistas para la Industria, S.A. de C.V. - Av. Insurgentes Sur 605, Desp. 404-D, Col. Nápoles, C.P. 03810,
Deleg. Benito Juárez, México, D.F.
Toda la información y conceptos que aquí aparecen son responsabilidad exclusiva de cada uno de los autores y firmas comerciales.
Esta prohibida y será castigada la reproducción total o parcial de cualquiera de los materiales que aquí aparecen.
4
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2015
RESOLUCIÓN DE PROBLEMAS
Equipo y proceso
Cumplimiento con las guías de
pesado modificadas
Joanne Ratcliff y Martin Huber
Los capítulos 41 y 1251 modificados de la USP tienen nuevos requisitos para el
pesado, incluyendo calibración de la balanza y análisis.
L
as últimas modificaciones a
los Capítulos Generales <41>
Balanzas y <1251> Pesado en
Balanza Analítica de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP)
entraron en vigor el 1o. de Diciembre
del 2013 (1, 2). Estas modificaciones
tienen como objetivo asegurar la exactitud del pesado y eliminar el exceso
de análisis innecesarios para los fabricantes y proveedores farmacéuticos de
EEUU. Los capítulos intentan simplificar descripciones previas y reflejar el
estado de avance actual de las prácticas
de pesado. Las revisiones incluyen procedimientos modificados de prueba de
la balanza, los cuales se enfocan en la
determinación del peso mínimo y la ejecución del análisis de rutina.
Los nuevos requisitos del Capítulo
General <41> son obligatorios. El capítulo revisado establece ahora que debe
realizarse un pesado exacto utilizando
una balanza calibrada. También detalla
una evaluación de la balanza relativamente demandante, que describe las
pruebas de exactitud y repetibilidad
con nuevos límites de aceptación. Esto
aplica para balanzas usadas para pesar
analitos para medidas cuantitativas.
Para el estudio de exactitud, ahora
aplica el uso de un peso de prueba de
5-100% de la capacidad de la balanza.
La exactitud, definida por la USP como
el error sistemático, debe determinarse
en cargas más grandes cercanas a la
capacidad de la balanza (es decir, error
sistemático más grande), ya que no puede detectarse confiablemente por deba-
Joanne Ratcliff, PhD
, es gerente del
proyecto de comunicaciones para Laboratory
& Weighing Technologies, Joanne.Ratcliff@
, es jefe del
mt.com, y
centro de competencia GWP, Martin.Huber@
mt.com, ambos en Mettler Toledo.
Martin Huber, PhD
jo del 5%. Por esta razón, el estudio de
exactitud por debajo de 5% ya no se
permite más (ver Figura 1).
En contraste, el estudio de repetibilidad y la determinación del peso mínimo deben llevarse a cabo utilizando
un pequeño peso por debajo del 5% de
la capacidad de la balanza (ver Figura
2). En este rango más bajo, la repetibilidad es la fuente dominante de error y
es virtualmente independiente del peso
de prueba. Con mayores pesos (es decir, por arriba de 5%), la repetibilidad
es una función débil del peso de prueba,
y de esta manera la repetibilidad se incrementará, llevando a valores de peso
mínimo más altos.
Los nuevos
capítulos de la USP
tienen como
objetivo asegurar
la exactitud del
pesado y eliminar
el exceso
innecesario de
análisis.
Para más información sobre el
análisis de la balanza, puede verse un
vídeo tutorial en www.mt.com/lab-usptutorial.
El Capítulo de asesoramiento
<1251> proporciona más esclarecimiento y extiende el alcance para cualquier balanza usada para un procedimiento analítico. Estas modificaciones
mayores se enfocan en la calificación
y operación de la balanza. Se dan recomendaciones para la calificación de
la instalación (IQ), la calificación de
la operación (OQ) y la calificación del
desempeño (PQ). La PQ, por ejemplo,
debe realizarse utilizando un enfoque
basado en el riesgo.
Por primera vez, se introduce oficialmente el término “peso mínimo”
en un compendio farmacéutico. Este
requisito se aplica claramente al peso
de la muestra, sin incluir el recipiente
tarado. Cada balanza tiene un peso mínimo individual, que depende del tipo y
desempeño de la celda de carga, la ubicación y las condiciones ambientales.
El peso mínimo de cada balanza debe
ser periódicamente evaluado para checar su conformidad. Durante una conferencia en línea en Diciembre del 2013,
fue estimulante observar que la mayoría
de usuarios de balanzas (75% de los encuestados) ya están familiarizados con
el término peso mínimo (3).
También es importante señalar que
la USP recomienda como establecer el
peso mínimo para aplicaciones fuera de
la USP <41>, con la frase “Si no está
sujeto a los requisitos del Capítulo General <41>, el valor del peso mínimo
puede variar dependiendo de la tolerancia de pesado requerida y del uso específico de la balanza” (1).
El Capítulo <1251> proporciona
recomendaciones prácticas para la instalación, calificación y operación de las
balanzas. Entre otros, describe varios
factores ambientales que pueden influir
en el desempeño de una balanza, tales
como corrientes de aire, variaciones de
temperatura (p.ej., luz del sol directa),
vibraciones y efectos electrostáticos.
Estos factores pueden todos afectar el
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2015
5
RESOLUCIÓN DE PROBLEMAS
peso mínimo de una balanza en un momento específico.
Fundamentalmente, se recomienda
el pesado de muestras netas suficientemente por arriba del peso mínimo
para tomar en cuenta las fluctuaciones
del desempeño de la balanza. La implicación es que debe utilizarse un factor
de seguridad cuando se pesa, según se
muestra en la Figura 3. El uso de un
factor de seguridad asegura que el peso
neto más pequeño sea lo suficientemente más grande que el peso mínimo
determinado en un momento particular
por una persona particular.
La aplicación de un factor de seguridad minimiza el riesgo de resultados
fuera de calibración, fuera de especificación (OOS) o fuera de tolerancia
(OOT). El factor de seguridad es el cociente del peso neto más pequeño y el
peso mínimo determinado experimentalmente. Este considera influencias y
variaciones ambientales en operadores,
muestras y factores estadísticos. El factor de seguridad aplicado debe depender del riesgo. Debe ser mayor para
aplicaciones más críticas y ambientes
inestables.
Otra consecuencia de las modificaciones de la USP es que la verificación diaria de la balanza, típica en la
industria farmacéutica, ya no es más
un requisito. En lugar de esto, el tipo
y frecuencia de las verificaciones de
la balanza deben ser determinados por
el riesgo y tolerancia del proceso de la
aplicación. A más crítico es el impacto de un resultado incorrecto, mayor
es el análisis que debe realizarse, para
reducir el riesgo de resultados OOS u
OOT. En cualquier caso, debe contener al menos una calibración regular
con determinación de la incertidumbre
de la medición y análisis periódico de
sensibilidad y repetibilidad. Realizar
las pruebas correctas en los intervalos
correctos asegurará resultados de calidad. Durante una conferencia en línea
en Diciembre del 2013, la mayoría de
los usuarios de balanzas (77% de los
encuestados) admitieron estar todavía realizando verificaciones de la balanza diariamente o antes de cada uso
(3). Este resultado indica que muchas
compañías podrían potencialmente beneficiarse de la eliminación de análisis
innecesario, lo que traería significativos
ahorros en tiempo y en costo.
6
Pharmaceutical Technology en Español
Figura 1: para el análisis de exactitud, el peso de prueba debe estar entre 5 a 100% de
la capacidad de la balanza
Figura 2: para el análisis de repetibilidad, el peso de prueba debe ser < 5% de la
capacidad de la balanza
Preguntas comunes acerca de
las modificaciones de la USP
Desde que la USP anunció estas modificaciones, han surgido algunas preguntas.
P: Los capítulos de la USP se centran principalmente en las balanzas
analíticas, ¿Son estas modificaciones
aplicables a las balanzas en un entorno
de producción o manufactura?
R: El alcance de la USP es el control
de calidad de los fármacos. Si el procedimiento a que se refiere una monografía de la USP requiere que los materiales estén pesados ‘con exactitud’, es
necesaria una balanza que pese ‘exactamente’ (que cumple 0.10% de los requisitos para repetibilidad y exactitud). Si
no, la repetibilidad y exactitud de la balanza deberán cumplir otras tolerancias
definidas del pesado, correspondientes
ENERO / FEBRERO 2015
con los requisitos de la aplicación. Este
aspecto no aplica a las básculas de producción. Sin embargo, las básculas de
producción también pueden tener un
impacto crítico sobre la calidad de los
fármacos y por lo tanto necesitan cumplir los requisitos de las GMP. La GMP
requiere básculas que sean consistentemente exactas y que periódicamente
sean calibradas y probadas. Por lo tanto, los mismos principios científicos de
manejo del equipo de pesado, resumidos en GWP (Buenas Prácticas de Pesado, Mettler Toledo)- aplican para la
producción y el control de calidad. La
diferencia es que la USP <41> requiere
explícitamente una tolerancia del pesado de 0.10%, mientras que la tolerancia
de pesado en producción puede elegirse
y definirse con base en la calidad específica y requerimientos del proceso. La
Figura 3: Un factor de seguridad debe aplicarse para permitir las fluctuaciones en el peso mínimo. El factor de seguridad es el cociente
del peso neto más pequeño y el peso mínimo determinado experimentalmente
mayoría de las compañías farmacéuticas utilizan típicamente un límite de
tolerancia de pesado entre 0.1% y 2%.
Para todas las aplicaciones, el pesado debe llevarse a cabo utilizando una
balanza calibrada que cumple los requisitos de repetibilidad y exactitud.
P: ¿Qué quiere decir la USP cuando
dicen que las verificaciones de la balanza con pesos externos pueden ser reemplazadas parcialmente utilizando ajuste
automático o activado manualmente
por medio de pesos integrados?
R: Con algunas limitaciones, la
prueba interna puede considerarse
como una prueba de sensibilidad externa. Detecta desviaciones sistemáticas y
ajustes para ésta. Sin embargo, como los
pesos internos no son rastreables, debe
usarse periódicamente un peso externo,
rastreable. En la práctica, ‘parcialmente’ significa que si la prueba interna se
realiza diariamente, la frecuencia externa puede extenderse a una vez a la
semana o una vez al mes, por ejemplo.
Se recomienda activar la función de
ajuste automático integrada utilizando
los pesos internos y programar (o activar manualmente) la balanza para un
ajuste diario. Dependiendo del riesgo
de la aplicación, pueden recomendarse
más medidas.
P: ¿Necesitamos establecer el peso
mínimo para cada balanza o podemos
sólo establecer un peso mínimo nomi-
nal para el total de las cinco balanzas?
R: Cada balanza tiene un peso mínimo individual, que depende del tipo y
desempeño de la celda de carga, la ubicación y las condiciones ambientales.
Esto significa que 10 diferentes balanzas de un modelo idéntico pueden tener
10 diferentes pesos mínimos, En teoría,
es posible establecer el peso neto más
pequeño para un umbral relativamente
alto para cubrir una familia de balanzas
idénticas. Sin embargo, esto eventualmente significaría que el rango de pesado se pierde con aquéllas balanzas que
se desempeñan mejor, y pesar más material podría significar muestra desperdiciada y por lo tanto, más costos. No
obstante, si el peso neto más pequeño
para una serie de instrumentos se establece en 50 mg, por ejemplo, entonces
el peso mínimo de cada balanza debe
ser todavía periódicamente evaluado
para su conformidad.
P: ¿Qué es un factor de seguridad y
cómo se determina?
R: El factor de seguridad (ver Figura 3) es el cociente del peso neto más
pequeño y el peso mínimo determinado; representa las influencias ambientales y las variaciones en operadores,
muestras y factores estadísticos. El
factor de seguridad depende del riesgo.
Debe ser mayor para las aplicaciones
más críticas y los entornos inestables.
Recomendaríamos medir el factor de
seguridad actual, vigente a través de un
Verificación de GWP y después definirlo con base en los resultados y el análisis de riesgo.
Los programas comercialmente
disponibles, como las Prácticas de Buenas Pesadas de Mettler Toledo, pueden
ayudar a los fabricantes farmacéuticos
y proveedores a cumplir con las nuevas guías de la USP poniendo las guías
en práctica en una forma estructurada
y efectiva. Los servicios pueden, por
ejemplo, realizar evaluaciones de riesgo
y proveer métodos de prueba y frecuencias con base en los riesgos específicos.
Referencias
1. USP General Chapter <41>, “Balances,”
Second supplement to USP36-NF 31 (US
Pharmacopeial Convention, Rockville,
MD, June 1, 2013).
2. USP General Chapter <1251>, “Weighing on an Analytical Balance,” Second
supplement to USP36-NF 31 (US Pharmacopeial Convention, Rockville, MD,
June 1, 2013).
3. G. Martin, M. Huber, and J. Ratcliff,
“Ensuring USP Compliance with Revised Chapters on Weighing,” webinar
(Dec. 3, 2013). PT
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2015
7
PRIMERA PLANA: DISPERSIONES DE SÓLIDOS
Resolución
de la escasa
solubilidad con
dispersiones
de sólidos
amorfos
Adeline Siew, PhD
Sopesando los pros y los contras de la extrusión con fundido
caliente y el secado por aspersión en la producción de
dispersiones de sólidos para la mejora de la solubilidad.
L
a ruta oral continúa siendo el
método que más se prefiere
para la entrega de fármacos.
Ésta ofrece un buen cumplimiento del paciente debido a su aceptabilidad, conveniencia y facilidad de
administración. Además, los costos
globales de producción para las formulaciones orales son menos caros porque
no requieren condiciones de manufactura estéril. Sin embargo, el desarrollo
de una forma farmacéutica oral exitosa
y efectiva, se enfrenta a menudo con
un número de desafíos tales como la
inestabilidad del fármaco en los medios ácidos o alcalinos del tracto gastrointestinal (GI) y con la absorción
insatisfactoria de compuestos con propiedades fisicoquímicas pobres. La solubilidad, la disolución y la capacidad
de las moléculas del fármaco para permear la membrana GI son parámetros
fundamentales para la entrega efectiva
de formulaciones orales.
Los avances en la química combinada y la selección con altos rendi-
8
Pharmaceutical Technology en Español
mientos han llevado a un número cada
vez mayor de fármacos escasamente
solubles en el trayecto del desarrollo, y
la necesidad de desarrollar tecnologías
que aborden los problemas de solubilidad nunca ha sido más crucial. Un enfoque que se está volviendo cada vez
más popular es el uso de dispersiones
de sólidos amorfos debido a su amplia
aplicación, observa Kevin O’Donnell,
PhD, químico senior en Dow Pharma &
Food Solutions. Los métodos tradicionales se apoyan en ciertas propiedades
del API para tener éxito, de acuerdo a
O’Donnell. “Por ejemplo, la formación
de sales requiere que el API sea ionizable y los agentes acomplejantes como las
ciclodextrinas requieren que el fármaco
se ajuste dentro del anillo del complejo.”
“Para dispersiones sólidas, es un
asunto de suministro y mantenimiento
del fármaco en el estado amorfo y/o de
la dispersión adecuada de éste dentro
de una matriz acarreadora utilizando
uno o muchas tecnologías disponibles,”
explica O’Donnell. “Aunque pueden
ENERO / FEBRERO 2015
existir incompatibilidades fármacoacarreador, que requieren una cuidadosa selección de los excipientes, no existe
ninguna propiedad distintiva requerida
del API para la formulación en una dispersión sólida. Además de este alcance,
las dispersiones de sólidos a menudo
pueden proveer un incremento significativo en la solubilidad en comparación
con otros esquemas de formulación.
Esta ventaja se debe en gran medida al
estado amorfo del API y a la naturaleza
hidrofílica del material circundante de
la matriz que puede ayudar a la humectación una vez que se expone al medio
biológico acuoso. Adicionalmente, las
dispersiones de sólidos permiten obtener la propiedad intelectual única,
ayudando así a la gestión del ciclo de
vida de los compuestos existentes y
maximizando un potencial económico
del fármaco.”
“El número de productos comerciales basados en las tecnologías de dispersión de sólidos está creciendo –por
ejemplo Kaletra (AbbVie) y Sporanox
(Janssen), lo que significa que las tecnologías se están volviendo más establecidas y los reguladores se están sintiendo
más cómodos con dichas formulaciones,” señala Ian Barker, PhD, científico de proyecto en Molecular Profiles.
“La estrategia de dispersión de sólidos
amorfos para mejorar la solubilidad
del fármaco es atractiva por varias razones,” continúa. “La formulación es
relativamente simple, consistente en el
fármaco y un polímero principalmente
y potencialmente adecuada para un amplio rango de compuestos farmacéuticos y cargas de fármacos. Este enfoque
está bien adaptado para procesos corriente abajo en formas farmacéuticas
orales convencionales, como cápsulas
o tabletas.”
Dispersiones de sólidos para el
mejoramiento de la solubilidad
“Las dispersiones de sólidos amorfos
pueden ser producidas con varias tecnologías, tales como la extrusión por
fundido caliente (HME) y el secado
por aspersión,” explica Min Park, gerente del producto del grupo, en Advanced Delivery Technologies, Catalent
Pharma Solutions. “Estas tecnologías
para amorfos ofrecen mucha flexibilidad en términos del uso de polímeros/
excipientes y parámetros de proceso
que se adaptan a las propiedades fisicoquímicas de un API particular insoluble en agua. La HME y el secado
por aspersión también son tecnologías
escalables, lo que significa que están
adaptadas idealmente para usarse en la
producción de dispersiones de sólidos.
rá manejarse. Un secador por aspersión
grande es una instalación significativa
(similar a la instalación de un secador
de lecho fluido) y no son portátiles. Un
HME grande es difícilmente portátil
pero necesita no ser tan permanente
como una instalación fija. Ambas tec-
Para las dispersiones de sólidos, es un asunto
de suministro y mantenimiento del fármaco
en el estado amorfo y/o de la dispersión
adecuada de éste dentro de una matriz
acarreadora – O’Donnell, Dow Pharma &
Food Solutions
El secado por aspersión parece ser
más popular y estar más disponible que
la HME, observa Paul Titley, director
de desarrollo de negocios de Aesica
Pharmaceuticals, “aunque el tiempo
puede igualar el marcador,” agrega.
“Ambas tecnologías pueden producir
los materiales amorfos deseados aunque exponen al API a muy diferentes
condiciones de proceso. La HME aplica más calor al API que el secado por
aspersión. El API en un extrusor se calentará a altas temperaturas (aproximadamente 200°C) y permanece ahí durante más tiempo que en un secador por
aspersión. Esto no es un problema para
los APIs robustos, pero algo se degradará a las altas temperaturas dentro de
un HME.” Titley señala que los secadores por aspersión también operan a altas temperaturas, pero la exposición del
API es durante una fracción del tiempo
en un HME.
“Las formas físicas de los productos amorfos son muy diferentes,” explica Titley. “El secado por aspersión crea
un polvo fino, mientras que el HME
crea migajas granulares y por lo tanto,
diferentes opciones de forma farmacéutica. Ambos esquemas pueden producir
tabletas o cápsulas. El secado por aspersión siempre requiere de un solvente, algunas veces agua, pero a menudo
es orgánico o incluso solventes orgánicos flamables. Dichos solventes deben
ser extraídos del gas evacuado (aire o
nitrógeno) a costos nada despreciables.
Los costos del procesado en el HME se
centran en el barril de extrusión de calentamiento y enfriamiento. Finalmente, el tamaño físico del equipo necesita-
nologías son ofrecidas por los CDMOs
y pueden subcontratarse las cuestiones
de la instalación.”
Consideraciones clave en
el proceso de selección del
método
La selección de una tecnología particular dependerá principalmente de
las características fisicoquímicas del
fármaco dado y de la carga de fármaco requerida para la formulación, dice
Park. “La baja solubilidad del API en
solventes, el punto de fusión, y la temperatura de transición a vidrio del API
(menor de 220°C) dictará el uso de la
tecnología de HME en la producción de
dispersiones del sólido. La lipofilicidad
del API es también un factor importante en la selección de la tecnología, ya
sión muy altos ya que puede ser difícil
procesar para una dispersión del sólido
mientras se opera a temperaturas a las
cuales los polímeros farmacéuticos son
estables,” añade. “Por el contrario, los
fármacos que son escasamente solubles
en sistemas de solventes, razonables
para usar en la industria farmacéutica,
no son apropiados para el secado por
aspersión. En tales casos, la carga de los
sólidos en la solución de alimentación
puede ser demasiado baja para que el
proceso sea económicamente viable o
puede usarse un solvente indeseable que
crearía preocupaciones regulatorias.”
O’Donnell señala que las limitadas cantidades de API disponible en
el principio del desarrollo causan con
frecuencia que los formuladores se inclinen por el secado por aspersión debido a que el equipo a escala de laboratorio consume una cantidad mínima
del producto. Sin embargo, señala que
los recientes avances por parte de los
fabricantes para miniaturizar los extrusores de fundido caliente les están
permitiendo a los formuladores utilizar
el HME en etapas mucho más iniciales
en el desarrollo y evaluarlo como un
potencial camino más adelante. “La
experiencia/habilidad del formulador y
las capacidades internas pueden influir
directamente en cuál método elegir,”
dice O’Donnell. “En general, el método
preferido será aquél que permita tener
éxito en la formulación del API en la
forma de un producto comercial.”
Barker explica que el ejercicio de
selección inicial se concentraría típica-
La selección de una tecnología particular
dependerá principalmente de las
características fisicoquímicas del fármaco
dado y de la carga de fármaco requerida para
la formulación.
–Park, Catalent Pharma Solutions
que un mayor log P lleva a una menor
carga de fármaco en la formulación.
”De acuerdo a O’Donnell, es improbable que el HME sea una opción exitosa
para fármacos que muestran inestabilidades térmicas y de cizallamiento y
el formulador deberá considerar una
tecnología alternativa como el secado
por aspersión. “Esto también puede ser
cierto para los APIs con puntos de fu-
mente en determinar la miscibilidad y
estabilidad de la sustancia farmacéutica en un rango de polímeros, utilizando a menudo un enfoque de vaciado
de película para preparar las muestras
(pre-disolviendo el fármaco y el polímero en un solvente común y después
evaporando para eliminar el solvente).
“Este proceso es similar a lo que sucede
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2015
9
PRIMERA PLANA: DISPERSIONES DE SÓLIDOS
en un proceso de secado por aspersión,
de manera que discutiblemente el secado por aspersión es siempre la primera opción evaluada. No obstante, si un
fármaco tiene un punto de fusión relativamente bajo (<180°C) y es químicamente estable cuando se calienta hasta
su punto de fusión, entonces el HME se
considera como un proceso alternativo
para producir el intermedio fármaco
amorfo/polímero.” De acuerdo a Barker, el HME es con frecuencia la opción
favorecida porque es un simple proceso
duales potenciales en el producto final,
lo cual puede reducir la estabilidad física de una dispersión de un sólido amorfo y puede crear problemas regulatorios. Adicionalmente, el retiro de los
solventes del proceso reduce los costos
y aumenta la seguridad del trabajador,”
señala O’Donnell. “Adicionalmente, es
un proceso continuo, lo cual minimiza
los tiempos muertos de la producción,
reduce la variabilidad del producto y
baja los costos. El HME es más flexible
en términos del producto final también,
En el desarrollo inicial, en donde el API es
escaso y el número de lotes experimentales
puede ser alto, el secado por aspersión
puede ser la única elección.
–Titley, Aesica Pharmaceuticals
de manufactura y es por lo tanto redituable. Produce un material denso, granular que posteriormente es fácilmente
procesado en formas farmacéuticas de
cápsula o tableta, y no involucra el uso
de solventes.
Sopesando los pros y los contras de cada tecnología
El secado por aspersión es un proceso
físicamente suave pero involucra el uso
de solventes, dice Titley. El API debe
primero ser disuelto en el solvente del
secado por aspersión (generalmente
orgánico), y el rango de solventes disponibles incrementa la probabilidad de
que pueda producirse una solución. De
acuerdo a Titley, la dosis esperada y la
cantidad de API disponible influirán
en la selección del método. “El secado por aspersión puede llevarse a cabo
utilizando cantidades extremadamente
pequeñas de API, tan bajas como 100
mg, mientras que el HME requiere suficiente material para llenar el extrusor
(incluso uno pequeño) y consume unos
pocos gramos.”
No obstante, el HME es un proceso sin solventes y este atributo por sí
mismo es una enorme ventaja en el desarrollo y manufactura de la formulación. “Siendo un proceso sin solventes,
no sólo le permite a los formuladores
trabajar con APIs que son escasamente solubles en los sistemas de solventes
farmacéuticos sino que elimina ciertos
problemas tales como solventes resi10
Pharmaceutical Technology en Español
ya que puede producir directamente
hilos, comprimidos (pellets), películas,
tubos, sistemas núcleo/concha, gránulos y varias formas que permiten la
manufactura de una amplia variedad
de formas farmacéuticas para entregar
una dispersión de sólidos,” continúa
O’Donnell.
En el HME, el API se disuelve o se
funde en el polímero anfitrión, explica
Titley. “El API no puede soportar el calor y puede no disolverse completamente en el excipiente deseado. Por lo tanto
en el desarrollo inicial, cuando el API
es escaso y el número de lotes experimentales puede ser alto, el secado por
aspersión puede ser la única elección.
No obstante, en las etapas de desarrollo
posteriores, si las condiciones de exposición del API lo permiten, el HME
tiene ventajas de menor energía y menores costos de desperdicios. Además,
el equipo de HME ocupa una huella
mucho más pequeña que los secadores
por aspersión equivalentes.”
Park agrega que el HME ofrece
mucha flexibilidad con el uso de excipientes y parámetros del proceso para
lograr la carga de fármaco deseada con
buena estabilidad física. Una desventaja con el HME es la degradación de
los APIs que tienen un perfil de degradación cercano a su punto de fusión,
señala Park. “En Catalent Pharma Solutions, nuestra plataforma Optimelt es
capaz de enfrentar los desafíos presentados por dichos APIs utilizando una
ENERO / FEBRERO 2015
técnica única para el desarrollo de formas farmacéuticas orales sólidas,” dice
Park. “Esto abarca la integración de las
características de pre-formulación del
API con los parámetros del proceso de
extrusión del fundido a través de la ayuda de indicadores clave, tales como la
entrada de energía mecánica específica,
la distribución del tiempo de residencia
y el grado de llenado, entre otras.”
O’Donnell concuerda en que la
producción de dispersiones de sólidos
de APIs sensibles a la temperatura o
al cizallamiento es un problema con el
HME que el secado por aspersión no
tiene. “El formulador también verá mayor éxito utilizando secado por aspersión para los fármacos con altos puntos
de fusión, ya que las temperaturas capaces de generar las dispersiones amorfas
de estos fármacos pueden degradar el
acarreador polimérico u otros componentes de la formulación,” observa
O’Donnell. Adicionalmente, las dispersiones secadas por aspersión tienen
un tamaño de partícula muy pequeño,
incrementando así el área de superficie
significativamente, lo cual incrementa
en gran medida la velocidad de disolución de la formulación. Pueden obtenerse tamaños de partículas similares
siguiendo al HME a través del molido.
Sin embargo, esto puede inducir recristalización del fármaco dando como resultado un cambio perjudicial en la velocidad de disolución de la formulación
final,” agrega.
Desafíos del escalamiento
El escalamiento del secado por aspersión tiene el objetivo de mantener las
características de la partícula y maximizar el rendimiento del proceso de
acuerdo a Titley. “Los secadores por
aspersión pueden ser construidos ya
sea con un solo paso o con flujo de aire
en bucle cerrado. Las cuestiones prácticas del proceso no cambian –si las
boquillas no se bloquean en pequeña
escala, no se bloquearán en una escala
mayor. Sin embargo, la distancia entre
la boquilla y la pared de la cámara de
recolección será mayor, por lo tanto la
partícula seca también tenderá a ser
más grande.”
Titley explica que pueden hacerse
cambios sutiles a las condiciones del
proceso después de calcular la temperatura de entrada y el volumen de aire
para reproducir el secado original (escala pequeña) o el tiempo de residencia
de las gotas. “El tamaño de partícula
aumentado puede ser marginal y la
prueba crucial es la velocidad de disolución,” señala. “Los solventes residuales deben ser analizados y ajustarse las
condiciones del proceso para reducirlos
a un mínimo. Los grandes volúmenes
de líquido, el tamaño de los recipientes, el ensamble/desarmado de un gran
secador por aspersión, y la recolección
segura del polvo necesitan seria consideración.”
Avances recientes en la manufactura de dispersiones sólidas
El HME es un proceso versátil y eficiente, observa Barker. “El incremento
del tamaño de lote es a menudo simplemente un caso de alimentación de
más material al extrusor y correrlo más
tiempo,” explica. En el escalamiento
desde el desarrollo o escala piloto a la
escala comercial, necesita considerarse la determinación de los parámetros
de proceso requeridos (p.ej., temperatura y velocidad de cizallamiento) en
un extrusor más largo para producir
un extruido satisfactorio, de acuerdo a
Barker.
O’Donnell agrega que la exposición a la temperatura en términos de
la distribución del tiempo de residencia y transferencia de calor (así como
la transferencia de masa) debe ser bien
entendida. “La exposición al cizallamiento también es crucial con respecto
al mezclado tanto dispersivo como distributivo. Simplificando éstos, el primero requiere que se mantenga el mismo
número de divisiones por kilogramo
mientras que el último requiere que se
aplique la misma velocidad de tensión,”
dice O’Donnell. “También debe ser
considerada la volatilización cuando se
hace el escalamiento para asegurar la
remoción apropiada de cualquier subproducto de la gasificación o del vapor
de agua. Cada uno de estos aspectos
presenta un desafío único para el formulador; sin embargo, el ajuste basado
en la escala puede hacerse a través de
cálculos empíricos haciendo algunos
supuestos.”
Thermo Pharma 11 y Steer OMicron
12, requieren significativamente menos material para estudios individuales,
permitiendo de esta manera el rápido
desarrollo del proceso y de la formulación de los proyectos de compuestos en
etapa temprana.”
Para Barker, el mayor progreso en
el HME ha sido en los tipos de excipientes disponibles para el desarrollo
de formulaciones de dispersiones de sólidos. “Mientras que los principios del
HME han permanecido relativamente
constantes, se han venido observando cambios considerables en los excipientes usados,” destaca Barker. Estos excipientes incluyen AFFINISOL
HPMC HME (Hipromelosa) de The
Dow Chemical Company y el copolímero injerto de polivinil caprolactaacetato de polivinilo-polietilen glicol,
Soluplus de BASF. “Notablemente, la
introducción de polímeros funcionales
ha ensanchado el aglomerado de matrices disponibles, proporcionando un kit
de herramientas químicas mayor para
resolver los desafíos de formulaciones
difíciles,” dice Barker. “La mayor procesabilidad de estos materiales permite la extrusión en un amplio rango de
condiciones de operación, facilitando
la manufactura de dispersión de sólidos para una amplia variedad de APIs,”
agrega O’Donnell.
En años recientes, el avance más reciente en el equipo de extrusión farmacéutica ha sido la miniaturización
de los sistemas, observa O’Donnell.
“Antes de esto, el HME estaba limitado
en adopción en la etapas tempranas del
desarrollo debido a la gran cantidad de
API requerido para los estudios,” comenta O’Donnell. “Hoy en día, los nuevos extrusores a escala de laboratorio,
como el Leistritz Nano 16 y Nano 12,
El mayor avance en el HME ha estado en los
tipos de excipientes disponibles para el
desarrollo de la formulación de dispersiones
de sólidos. –Barker, Molecular Profiles
Calidad por diseño
Como las dispersiones de sólidos amorfos con frecuencia formuladas por el
Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS) como APIs Clase II y Clase IV, los atributos de calidad críticos
(CQAs) para un producto en desarrollo
son la disolución, la biodisponibilidad y
la estabilidad del estado sólido, explica
O’Donnell. “El blanco aceptable para
cada CQA debe ser identificado al principio del desarrollo para definir lo que
será el producto final en términos del
desempeño ideal,” señala O’Donnell.
“Una vez identificado, puede emplearse
un diseño de experimentos (DoE) para
determinar la influencia de los parámetros del proceso sobre los CQAs. El conocimiento de las variables del proceso
sobre los CQAs permite que el formulador identifique el espacio de diseño
aceptable para una calidad consistente
del producto, implementándose así la
calidad por diseño (QbD).”
El desarrollo de un producto secado por aspersión es un proceso relativamente directo que puede dividirse en
varias secciones distintas, de acuerdo a
Titley. Esta naturaleza paso a paso se
presta a sí misma a un esquema de QbD
medido,” observa Titley. Una vez que el
sistema de solventes y la formulación
están establecidos, el proceso puede ser
examinado utilizando lo siguiente:
• Parámetros críticos del proceso
(CPPs): temperatura de entrada, flujo
de la solución y velocidades de flujo
del gas (aspiración).
• CQAs: tamaño de partícula, contenido de humedad, por ciento de rendimiento y cristalinidad.
Titley hace referencia a Kumar et
al., quienes registraron estos hallazgos
para su formulación siguiendo un protocolo de QbD. El estudio identificó la
temperatura de entrada como el único
factor significativo que afectaba el tamaño de partícula del polvo seco. Las
temperaturas de entrada más elevadas
causaban que la superficie del fármaco
se fundiera y por lo tanto la agregación
de los polvos nanocristalinos secos.
Se identificaron la aspiración y las velocidades de flujo de la solución como
factores significativos que afectaban el
rendimiento. Se obtenían mayores rendimientos a mayor aspiración y menores
velocidades de flujo de la solución (1).
“Resolución de la escasa solubilidad
con dispersiones de sólidos amorfos”
Continúa en la pág. 13
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2015
11
La fluoración sigue siendo un
desafío clave en la síntesis de APIs
Cynthia A. Challener
Reactivos para fluoración más seguros y el acceso a
capacidades de fluoración GMP siguen siendo desafíos en la
síntesis de APIs.
D
ebido a su alto potencial de
ionización, afinidad a electrones y electronegatividad,
el flúor es un sustituyente
altamente aceptor de electrones. Adicionalmente, los enlaces flúor-carbono
son mucho más fuertes que los enlaces
carbono-hidrógeno. En consecuencia,
la incorporación de átomos de flúor en
los APIs resulta en cambios en polaridad que a menudo afectan no sólo la
reactividad de los grupos vecinos, sino
también la acidez, basicidad, afinidad
para unión a proteínas, y lipofilicidad
de estas moléculas. Como resultado,
la fluoración puede impactar significativamente la biodisponibilidad de las
sustancias farmacéuticas. Sin embargo,
la introducción del flúor dentro de intermedios complejos puede ser un reto,
y generalmente requiere de habilidades
especiales. El hallazgo de fabricantes
por contrato con capacidades de fluoración GMP puede ser, por lo tanto, también un reto.
Reactivos convencionales
limitados
Los reactivos iniciales usados para la
Cynthia A. Challener es editora colaboradora
del Pharmaceutical Technology.
12
Pharmaceutical Technology en Español
fluoración de compuestos orgánicos, tales como el fluoruro de potasio (KF), el
fluoruro de hidrógeno (HF), el trifluoruro de antimonio (SbF3), el fluoruro
de perclorilo (FClO3), el hipofluorito de
trifluorometil (CF3OF), el fluoroxisulfato de cesio (CsFO4S), el difluoruro de
xenón (XeF2) y el propio gas flúor (F2),
generalmente requieren condiciones de
reacción rudas. Estos reactivos también
son típicamente gases que son agresivos. Algunos son también explosivos
y/o tóxicos.
Aunque todavía son ampliamente
usados en muchas industrias, su aplicación a la síntesis de APIs ha estado
algo limitada. Los reactivos que son
más comúnmente usados en la industria farmacéutica todavía presentan
problemas de manejo. También tienden
a ser costosos y con frecuencia no son
apropiados para la introducción de flúor
en presencia de grupos funcionales. Dichos reactivos incluyen poli[4-vinilpiridinium poli(fluoruro de hidrógeno)],
1-fluoro-2,4,6-trimetilpiridinium triflato, fluoruro cianúrico y tetrabutilamonio difluoruro de hidrógeno.
Reactivos mejorados
La búsqueda de reactivos de fluoración
ENERO / FEBRERO 2015
menos agresivos, de fácil manejo, no tóxicos, ha estado en marcha por muchos
años. Inicialmente, reactivos mejorados
tales como el trifluoruro de (2-metoxietil)aminosulfuro (Deoxo-Fluor) y el
1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano bis(tetrafluoroborato)
(Selectfluor), ambos de Air Products, han
sido usados ampliamente en la síntesis
de APIs. El trifluoruro de dietilaminosulfuro (DAST) es otro reactivo común.
El Deoxo-Flúor y el DAST son reactivos de fluoración nucleofílica que
tienen propiedades mejoradas en comparación con los químicos más ásperos mencionados anteriormente. Éstos
deoxofluorinan rápidamente los alcoholes, aldehídos y cetonas bajo condiciones suaves para producir los correspondientes compuestos fluorados con alta
eficiencia y selectividad. La reacción
involucra el reemplazo nucleofílico del
oxígeno con el flúor, con los grupos hidroxilo convertidos a sustituyentes C-F
y los grupos carbonilo a fracciones CF2.
El Selectfluor, también conocido
como F-TEDA-BF4, es un agente de
fluoración electrofílica selectiva para
el sitio, para propósitos generales, que
rápidamente fluorina un amplio rango
de moléculas orgánicas bajo condiciones suaves con alta eficiencia y selectividad y, en muchos casos, ha sido usado
como una alternativa para el FClO3 y el
CF3OF. Ejemplos recientes de reacciones logradas con el Selectfluor incluyen
la hidrofluoración de Markovnikov de
radicales libres catalizada con fierro de
alquenos inactivados (1) y la síntesis de
sustratos bencílicos monofluorados (2),
la fluoración decarboxilativa catalizada
por plata de ácidos carboxílicos alifáticos (3) y la introducción quimioselectiva, libre de metales, de un átomo de
flúor dentro de varios compuestos aromáticos y alifáticos (4).
Sólidos más seguros
Más recientemente, se han introducido
reactivos de fluoración sólidos al mercado: el Xtal-Fluor-E de Manchester
Organics (en sociedad con OmegaChem) y el Fluolead de UBE Industries.
Los reactivos de Xtalfluor incluyen tetrafluoroborato de (dietilamino)
difluorosulfonio (Xtal-Fluor-E) y tetrafluoroborato de difluoro(morfolino)
sulfonio (Xtal-Fluor-M). Estos agentes
de fluoración son sólidos cristalinos
LAGUNA DESIGN/GETTY IMAGES
SÍNTESIS Y MANUFACTURA DE APIS
de fácil manejo con estabilidad térmica mejorada (es decir, temperaturas
de descomposición más elevadas con
menor calor exotérmico y temperaturas de inicio más altas para descomposición auto-acelerada) (5). Estos no
general HF libre y son compatibles con
el equipo de vidrio. Además, producen
generalmente menos productos de eliminación colaterales y por lo tanto proporcionan mayor selectividad que los
reactivos más tradicionales de fluoración nucleofílica, tales como el DAST
y el Deoxo-Fluor (6, 7).
El Fluolead (4-tert-Butil-2,6-dimetilfenilsulfuro trifluoruro) también
es un agente cristalino de fluoración
nucleofílica útil para las reacciones
de deoxo-fluoración. Su reactividad es
comparable con la del SF4, pero tiene
alta estabilidad térmica, puede ser manejado en el aire, no produce humos, y
reacciona lentamente con agua. Además de convertir alcoholes y carbonilos
a grupos CF y CF2, el Fluolead convierte los sustituyentes de ácido carboxílico
(COOH) a grupos trifluorometilo (CF3)
y puede fluorar compuestos de sulfuro
(8-11). Aunque estos reactivos son más
fáciles y seguros para trabajar con ellos,
su mayor costo puede plantear aún un
desafío para el uso a escala comercial.
Nuevo reactivo alquilante
También ha surgido recientemente el interés en el trifluoroetilyoduro
(CF3CH2I), según Anthony Nigro, gerente de desarrollo de producto para
Halocarbon Products. Convencionalmente, el grupo trifluoroetilo ha sido introducido utilizando trifluoroetilamina,
la cual es una base débil que requiere
condiciones de reacción fuertemente
ácidas y por lo tanto sólo puede ser usa-
do para sustratos que pueden soportar
la exposición a ácidos fuertes. El trifluoroetilyoduro es mucho más reactivo
y este reactivo puede incluso ser usado
en las últimas etapas de la síntesis farmacéutica. “Las estrategias sintéticas
convergentes, las cuales requieren la
introducción de sustituyentes del flúor
mucho después en la secuencia de síntesis, están ganando en popularidad, ya
que son técnicas de fluoración directa.
Esta tendencia es uno de los conductores para el interés en el trifluoroetilyoduro,” señala Nigro. Agrega que el yoduro no requiere ningún equipo o manejo especial y es un reactivo redituable.
Ejemplos de reacciones con
CF3CH2I incluyen la 2,2,2-trifluorometilación catalizada por Pd de ácidos
organoborónicos y ésteres (12) y la síntesis de β-trifluorometilestirenos vía
una reacción dominó de acoplamiento
de Heck (13).
Encontrando capacidades de
fluoración GMP
Aunque continúa la búsqueda de reactivos de fluoración que sean económicos,
seguros y suaves para usar con intermedios complejos en los procesos de manufactura a gran escala, las compañías
farmacéuticas deben continuar con la
fluoración utilizando los reactivos actualmente disponibles que cumplan las
restricciones de costo y reactividad de
sus sistemas. En el pasado, era común
que los fabricantes de fármacos realizaran estos tipos de reacciones internamente, pero hoy en día no es el caso,
de acuerdo a Nigro. “La mayoría de las
compañías farmacéuticas han agilizado
sus operaciones y generalmente subcontratan la producción de intermedios
que requieren químicas especializadas
y técnicas de síntesis. La fluoración cae
a menudo bajo esta categoría dadas las
características físicas y químicas de la
mayoría de los reactivos de fluoración
redituables,” explica.
Existen pocos fabricantes por contrato con la habilidad en la química de
fluoración y no todos ellos pueden producir intermedios farmacéuticos bajo
condiciones GMP. “Existe la necesidad
en el mercado de fabricantes por contrato que tengan las habilidades y experiencia necesarias para realizar tanto la
química de fluoración como cumplir con
los requisitos de las GMPs,” dice Nigro.
Referencias
1. T. J. Barker et al., J. Am. Chem. Soc. 134
(33), 13588-13591 (2012).
2. S. Bloom et al., Org. Lett. 15 (7), 1722-1724
(2013).
3. F. Yin et al., J. Am. Chem. Soc. 134 (25)
10401-10404 (2012).
4. Y. Amaokaet al., Org. Lett. 15 (9) 2160-2163
(2013).
5. Manchester Organics, www.manchesterorganics.com/article.php/30/xtalfluorreagents, Accessed 8/21/2014.
6. A. L’Heureux et al., J. Org. Chem. 75 (10)
3401-3411 (2010).
7. A. L’Heureux et al., J. Fluorine Chem. 153
(1) 57-60 (2013).
8. T. Umemoto et al., J. Am. Chem. Soc. 132
(51) 18199-18205 (2010).
9. R. P. Singh and T. Umemoto, J. Org. Chem.
76 (9) 3113–3121 (2011).
10. T. Umemoto and Y. Xu, “Substituted Phenylsulfur triflouride and other like fluorinating agents”, US patent 7,265,247 B1,
Sep. 2007.
11. T. Umemoto and R. P. Singh, “Substituted
Phenylsulfur triflouride and other like
fluorinating agents”, US patent 7,381,846
B2, June 2008.
12. Y. Zhao and J.Hu, Angew. Chem. Int. Ed.
Engl. 51 (4) 1033-1036 (2012).
13. G.A. Olah et al., Org. Lett. 14 (4) 1146-1149
(2012). PT
“Resolución de la escasa solubilidad con dispersiones de sólidos amorfos”
Continuación de la pág. 11
Para los procesos HME, los principales CPPs a ser considerados en el
espacio de diseño son la velocidad del
tornillo, la temperatura del barril y el
grado de llenado, dice Park. “Estos parámetros de proceso independientes de
la escala afectan los atributos de calidad
del producto, tal como la distribución
del tiempo de residencia, la energía específica y la temperatura de fundido,”
agrega. Las herramientas de la tecnolo-
gía analítica de proceso (PAT) pueden
ser usadas para medir la distribución
del tiempo de residencia para diseñar
experimentos en el espacio de QbD. Se
usa una serie de estudios de DoE para
determinar los parámetros de respuesta
del proceso que son críticos para la calidad del producto, así como para definir
los parámetros de proceso óptimos que
guiarán el desarrollo del proceso a largo
plazo y demostrarán ser necesarios para
establecer un proceso reproducible. El
vínculo determinado entre las respuestas del proceso y los atributos de calidad de un producto farmacéutico serán
útiles independientemente de la escala
o marca del equipo,” concluye Park.
Referencia
1. S. Kumar et al., Int J Pharm 464 (1–2)
234–242 (2014). PT
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2015
13
El empaque aborda los requerimientos de
la cadena de frío
Hallie Forcinio
El empaque con temperatura controlada mejora la facilidad de
uso, recorta los costos y minimiza el impacto ambiental.
C
onforme los productos farmacéuticos sensibles a la
temperatura viajan por todo
el mundo, el empaque sirve como la barrera para un entorno
ambiental hostil. Los transportadores
con temperatura controlada no sólo
mantienen la carga útil dentro de rangos de congelamiento, refrigeración,
o temperatura ambiente controlada
(TAC), sino que también ayudan a los
propietarios de marca y otros participantes de la cadena de suministro
a cumplir con los estándares de buenas prácticas de distribución (BPD).
El cuidadoso control de temperatura
de la carga no sólo protege la calidad
del producto, sino que también reduce
las pérdidas debido a excursiones de
temperatura y asegura la rentabilidad.
“Existe una abundante evidencia
que sugiere que la temperatura de un
producto (y las fluctuaciones asociadas)
puede tener impacto profundo sobre la
estabilidad de un producto y, por lo tanto, sobre su efectividad terapéutica,”
explicó Désirée Valentine, gerente senior de la cadena de suministro en BioConvergence, un proveedor de servicios
por contrato que ofrece desarrollo de
formulaciones, análisis, producción y
servicios de la cadena de suministro, en
una declaración asociada con una presentación en el 11º. Foro Global Anual
de Logística de GDP y Manejo de Temperatura de la Cadena Fría, organizado
por IQPC, Sept. 30-Oct. 4, 2013 en Chicago, IL (1).
“Estamos viendo crecimiento en
el número de embarques sensibles a la
Hallie Forcinio es editora
del Foro de Empaque de
Pharmaceutical Technology,
4708 Morningside Drive,
Cleveland, OH 44109,
tel. 216.351.5824, fax
216.351.5684,
[email protected].
14
Pharmaceutical Technology en Español
temperatura debido a las regulaciones
en aumento de la cadena fría y a la expansión de productos genéricos,” dijo
Dirk Van Peteghem, vicepresidente de
UPS Healthcare Logistics, en un anuncio que discute la participación de UPS,
en la misma reunión (2).
Más de la mitad de
los fármacos de
mayor venta en el
mundo requerirán
protección de cadena
fría en el 2016.
Otras fuerzas conductoras en el
mercado de empaque con temperatura
controlada incluyen un número cada
vez mayor de biológicos, más atención a la distribución a TAC y ventas
de fármacos rápidamente crecientes en
los mercados emergentes. El Reporte
Global de Cadena de Frío del 2014,
publicado por la IQPC/Cold Chain IQ,
pronostica que más de 50% de los fármacos de mayor venta en el mundo requerirán protección de cadena de frío
para el 2016. Como resultado, el estudio
proyecta un crecimiento dramático para
el mercado de logística de la cadena de
frío a lo largo del 2017 con incrementos
de 57% en mercados emergentes, 46%
en Asia, 21% en Europa y 18% en Norte
América (3).
Otro estudio de mercado que anticipa un fuerte crecimiento, el Reporte
y Proyección Global del Mercado de
Logística de la Cadena de Frío para
la Salud (2013-2018) por el Grupo
IMARC , proyecta un incremento en
el valor de mercado de $7300 mdd en
2013 hasta $11,400 mdd para 2018 (4).
A pesar de los avances en la tecno-
ENERO / FEBRERO 2015
logía de logística de temperatura controlada y a los mejores esfuerzos de los
fabricantes y otros participantes en la
cadena de suministro, aún se presentan
problemas. Por ejemplo, Ampio Pharmaceuticals experimentó una interrupción en su estudio clínico de Ampion,
un anti-inflamatorio inyectable para
el dolor de rodilla asociado con la osteoartritis, cuando tanto el fármaco del
estudio como el placebo experimentaron exposición a temperaturas por debajo de 15°C y pueden haberse congelado durante el envío a sitios clínicos en
Enero de 2014. “Las especificaciones
del fármaco pivotal del estudio clínico
dictan condiciones precisas de temperatura y manejo para todo el producto
del fármaco en estudio con el fin de asegurar que las conclusiones acerca de la
seguridad y efectividad de los fármacos
probados serán exactas y repetibles durante el uso clínico de rutina,” reportó
Michael Macaluso, CEO de Ampio en
una declaración. “Las especificaciones
de temperatura del fármaco se establecieron porque el producto Ampion
puede perder potencia si se expone a
temperaturas cercanas al congelamiento” (5). Aunque el fallo de la cadena de
frío retrasó la liberación del análisis de
datos del estudio de una sola inyección,
otros aspectos del estudio clínico están
procediendo según lo planeado, y Ampio está trabajando con la FDA para
aportar datos aceptables que respalden una solicitud de licencia biológica
(BLA). Como resultado, la compañía
anticipa que someterá su BLA para el
Ampion en programa para finales del
primer trimestre de 2015 (6).
Las tendencias en la logística de la
temperatura controlada incluyen la capacidad creciente de transportadores
calificados, lo cual simplifica el proceso de validación, servicios más sofisticados de la cadena de frío, interés
Sveta Demidoff/GETTY IMAGES
FORO DE EMPAQUE
Figura 1: Los transportadores
precalificados PharmaTherm de
Intelsius mantienen las cargas a
temperatura ambiente controlada,
refrigerada o congelada hasta por 74
horas.
de KoolTemp GTS Rx se basan en el
KoolDesigns Thermal Modeling y en
el PCM patentado de Koolit Advanced.
Otra línea precalificada de transportadores con temperatura controlada,
la línea Pharma-Therm de Intelsius,
mantiene las cargas a TAC, refrigerada
o congeladas hasta por 72 horas. Un refrigerante común y las configuraciones
exteriores para múltiples tamaños simplifican el uso (Figura 1).
Sonoco ThermoSafe ha añadido
una configuración congelada (menos
de -20°C) a su serie Envoy de transportadores precalificados. Disponibles en
cuatro tamaños de carga, que van desde
2.5 a 24 L, los transportadores mantienen el contenido congelado durante un
mínimo de cuatro días.
Reutilizable contra desechable
creciente en el empaque reutilizable y
avances en la tecnología de monitoreo
de temperatura.
Transportadores precalificados
Los sistemas precalificados, ofrecidos
por un creciente número de proveedores, simplifican la adopción de empaques con temperatura controlada. El
FlexSystem de American Acrogel, por
ejemplo, ofrecen configuraciones precalificadas para cargas a TAC, refrigerada y congelada. Cada transportador
se apoya en la misma cubierta exterior
de plástico corrugado de 19x14x15
pulg. con una correa integrada para
fácil manejo, más una capa de cartón
corrugado, paneles aislados con vacío
Aerocore, y material para cambio de
fase (PCM). El compartimiento interior
puede dividirse para hacer coincidir el
tamaño de la carga y el rango de temperatura requerido. El tamaño de carga
máximo es 30 L. Los rangos de temperatura especificados pueden ser mantenidos ya sea durante 24 o 48 horas, y el
diseño es lo bastante durable para hacer
viajes múltiples.
Cold Chain Technologies ha expandido su línea KoolTemp GTS para
manejar grandes cargas reduciendo al
mismo tiempo el costo del sistema, el
tamaño y el peso. Los transportadores
Express, Excel, Extreme y Evolution
Los transportadores con temperatura
controlada deben no sólo proteger el
producto, sino también ser sustentables.
Los diseños sustentables pueden involucrar componentes reciclables, componentes hechos de materiales renovables
o sistemas reutilizables.
Los sistemas reutilizables ofrecen el
mejor perfil ambiental, de acuerdo a un
análisis del ciclo de vida de Minnesota
Thermal Science, fabricante del transportador reutilizable Credo Cube con
paneles aislantes de vacío reciclables de
PCM. El estudio concluye que el Credo
Cube reutilizable reduce el potencial
del calentamiento global en 75% y el
desperdicio post-consumidor en 95% y
resulta en una carga ambiental menor a
través de las cinco etapas del ciclo de
vida: extracción del material, manufactura de los componentes, ensamblado
de los componentes, uso y fin de vida.
El estudio comparó el transportador reutilizable de 12 L Credo Cube 4-1296
con transportadores de un solo uso basados en poliestireno expandido (EPS)
o poliuretano (PUR) con un espacio de
carga similar y control de temperatura
de 2-8°C durante 96 horas. Otros parámetros del estudio fueron predicados
en un estudio clínico típico: un marco
de tiempo de dos años con 30,000 embarques individuales dentro de Estados
Unidos continental (7).
Con un sistema de logística inversa
de bucle cerrado, sólo son necesarios
772 transportadores Credo en comparación con 30,000 contenedores de un
solo uso. Como resultado, los transportadores Credo Cube generan 64.9 toneladas métricas de emisiones de dióxido
de carbono de principio a fin contra
752.4-754.5 toneladas métricas para los
diseños de un solo uso. Además, en 9.49
kg, el transportador Credo Cube pesa
alrededor de 50% menos que los contenedores de un solo uso hasta más que
compensar las emisiones relacionadas
con el transporte y los costos relacionados con el paso de logística inversa (7).
El sistema reutilizable también
ofrece ventajas al final de su vida porque está incluido el reciclado en el proceso de logística inversa de bucle cerrado. En comparación, las opciones de
reciclado para los transportadores desechables basados en PUR o en EPS no
están disponibles fácilmente en EEUU
en el presente. Como resultado, el estudio concluyó que el punto de equilibrio
del calentamiento global entre los contenedores reutilizables y los de un solo
uso ocurre después de nueve embarques
(7). Pelican Products, el propietario de
Minnesota Thermal Science and Cool
Logistics, ha establecido una división
de empaques de temperatura controlada, Pelican BioThermal.
Monitoreo de la temperatura
El sistema de manejo de la cadena fría
Xsense del BT9 con base en Israel,
quien estableció una oficina en EEUU,
en Los Ángeles en 2013, rastrea múltiples parámetros: temperatura, tiempo
de residencia y humedad relativa. Con
esta información, el sistema, basado en
la web, identifica desviaciones de las
especificaciones y provee guía para la
acción correctiva.
Un sensor adecuado para el monitoreo de embarques en hielo seco, el
LyoTemp Lyophilization Data Logger
de MadgeTech, opera a temperaturas
de -60 a 75°C. Un cable flexible de 48
pulgadas de largo alberga el elemento
Estaremos viendo más de...
• Soluciones sustentables de la
cadena de frío
• Embarques con temperatura
ambiente controlada
• Crecimiento en mercados
emergentes
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2015
15
FORO DE EMPAQUE
termistor sensor de temperatura herméticamente sellado. Las características
incluyen protección con contraseña y
alarmas configurables por el usuario.
Los indicadores con diodos emisores
de luz les informan a los usuarios de la
situación del registro o alerta cuando se
exceden los límites. La unidad registra
en tiempo real o puede ser programada
para un arranque retardado. El software
que puede bajarse almacena archivos,
mantiene una base de datos de registros
originales, crea reportes y analiza los
datos.
Un dispositivo basado en el USB, el
registrador de datos Q-tag CLm doc de
Berlinger, colecta los datos de temperatura y los muestra cuando se conecta
a una computadora personal. Disponible en configuraciones de uso simple
o múltiple, el registrador también se
integra con el programa de manejo de
datos de cadena fría SmartView basado
en la web, de Antaris Solutions, el cual
fue adquirido por Berlinger en Junio de
2014.
Los sistemas precalificados simplifican la
adopción de empaque con temperatura
controlada.
Otros dispositivos USB, el Escort
iMini USP de Cryopak, está preprogramado y listo para el uso inmediato. La
unidad colecta datos y los almacena en
formato PDF, eliminando la necesidad
de software adicional para la visualización. El reporte generado incluye un
resumen, gráficas de temperatura, estadísticas y detalles de fuera de especificación con respecto al tiempo pasado
fuera de los parámetros especificados.
También pueden darse alertas acerca de las excursiones de temperatura mediante etiquetas indicadoras de
tiempo-temperatura. Timestrip suministra etiquetas capaces de monitorear
períodos de tiempo desde unos pocos
minutos hasta 18 meses. Estas etiquetas “inteligentes” cuestan menos que
un registrador de datos o la etiqueta
de identificación por radio-frecuencia
y también pueden presentar mensajes
promocionales o identificadores de lote
16
Pharmaceutical Technology en Español
/control para ayudar a autenticar el producto y desalentar la falsificación. La
activación ocurre presionando un botón
para liberar un líquido en la ventana del
indicador. Las etiquetas se suministran
por pieza o en forma de rollo. Las etiquetas inactivadas pueden almacenarse
en condiciones ambientales hasta por
dos años. Un código serial único en
cada etiqueta proporciona rastreabilidad. Los diferentes diseños monitorean
condiciones específicas. La versión más
versátil, la etiqueta Timestrip Complete, mide qué tanto las temperaturas
excedieron el rango especificado (por
arriba y por abajo). Para aplicaciones
menos estrictas, la etiqueta Timestrip
Plus indica qué tanto la temperatura de
almacenamiento excedió el máximo,
mientras que la etiqueta Timestrip Minus muestra cuánto tiempo estuvo por
debajo del nivel mínimo. Si sólo necesita medirse el tiempo transcurrido, puede especificarse la etiqueta Timestrip
básica.
Servicios de la cadena de
suministro
Los transportadores con temperatura
controlada que evitan cualquier excursión fuera de la zona de temperatura blanco dependen de un número de
prácticas de la cadena de suministro.
En BioConvergence, la implementación
de las mejores prácticas dio como resultado una tasa sin excursiones de 99.7%,
reducción de los días promedio en el
tránsito en más de un día por embarque,
reducción de días en el tiempo de “calificación de la entrega pasada”), mejor
coordinación internamente y externamente y en procesos establecidos para
la mejora continua.
Travis Hudson, ingeniero asociado
de proceso en BioConvergence, explicó, “Empezamos por tener una imagen
clara de los resultados que queríamos
ver: mejoras en los indicadores de desempeño claves y asociaciones, así como
reducciones a las tasas de excursión. A
continuación, empezamos un análisis
profundo de nuestros procesos existentes y marcamos cinco causas raíz
específicas que estaban interfiriendo
con nuestros resultados. Después de
abordar estratégicamente cada uno de
estos elementos, empezamos a ver mejoras en nuestras métricas. Este proceso
se ha vuelto el estándar en BioC para
ENERO / FEBRERO 2015
Recursos seleccionados de la cadena
de frío
Muchas organizaciones ofrecen guía y
estándares de análisis, por ejemplo:
• ASTM International, ASTM 4169, Prácticas
Estándar para el Análisis del Desempeño
de Contenedores y Sistemas de Embarque,
www.astm.org
• Asociación Internacional de Tránsito Seguro,
www.ista.org, procedimientos de prueba.
• Asociación de Fármacos Parenterales, www.
pda.org, Reporte Técnico de la PDA No.
39, Guía para Productos Medicinales con
Temperatura Controlada: Mantenimiento
de la Calidad de Productos Medicinales
Sensibles a la Temperatura a través del
Entorno del Transporte (revisado en 2007).
• Conferencia Internacional de Armonización,
www.ich.org, ICH Q1A(R2) Análisis de
Estabilidad de Nuevas Sustancias y
Productos Farmacéuticos.
la promoción de mejoras continuas” (1).
UPS, un proveedor de servicios
logísticos, ha expandido los niveles de
servicio para los productos sensibles a
la temperatura. Tres niveles de servicio
equilibran la velocidad del transporte
aéreo con la economía de los envíos por
mar. El UPS Temperature True Plus
para envíos pasivos y activos mantiene
el rigor de los rangos de temperatura
con monitoreo máximo en tránsito. El
UPS Temperature True Standard está
diseñado para embarques con necesidades de monitoreo menos estrictas. El
UPS Temperatura True Saver, una solución estandarizada de carga oceánica,
combina el manejo del costo y el cumplimiento regulatorio para embarques
de gran volumen.
Referencias
1. BioConvergance, “BioConvergence
Presents Case Study on Temperature
Controlled Pharmaceutical Products,”
Press Release (Bloomington, IN, Oct.
18, 2013).
2. UPS, “UPS Introduces New Shipment
Service Levels for Its Temperature True
Portfolio,” Press Release (Atlanta, GA,
Oct. 2, 2013).
“El empaque aborda los
requerimientos de la cadena de frío”
Continúa en la pág. 18
de Pharmaceutical Technology,
tel. 301.656.4634, [email protected].
Lea los blogs de Jill en PharmTech.com/wechsler
VIGILANCIA
REGULATORIA EEUU
Los fabricantes biofarmacéuticos responden a
la crisis del Ébola
E
La demanda de nuevas terapias y vacunas destaca los desafíos de la producción.
l desarrollo de nuevos tratamientos para combatir
el letal virus del Ébola ha sido lento, obstruido por
dificultades en el análisis de los compuestos para
enfermedades mortales y la reluctancia tanto de las
entidades públicas como privadas para invertir en un campo
con demanda incierta. Los tratamientos para el Ébola han estado abajo de las listas de prioridades para las agencias de
salud internacionales y nacionales, ya que los esfuerzos para
combatir la malaria, la tuberculosis y otras enfermedades difundidas han absorbido más atención y recursos.
Estas prioridades cambiaron, no obstante, conforme miles
de personas en África Occidental enfermaron con el Ébola;
a partir de Septiembre, el número de víctimas muertas había
alcanzado 2000, sin señales de disminuir. La Organización
Mundial de la Salud (OMS) y los investigadores biomédicos
han cambiado los fondos para estimular el desarrollo de intervenciones potenciales del Ébola, alentados por la decisión
de la OMS en Agosto de 2014 de que es ético utilizar terapias
no demostradas para ayudar a contener el brote que se propagaba.
La OMS convocó a expertos en la investigación biomédica y a la comunidad de salud pública en Ginebra en Septiembre de 2014 para una “consulta” sobre las estrategias
para acelerar el acceso a tratamientos desesperadamente necesarios. Los ejecutivos de la industria de vacunas y los innovadores biotecnológicos se unieron a la discusión acerca de
realizar estudios clínicos efectivos y éticos e incrementar la
producción de vacunas y terapias prometedoras. Un objetivo
principal, dijeron los funcionarios de la OMS, es proporcionar alguna esperanza de tratamiento para los miles de amenazados con la enfermedad.
La FDA también está trabajando con la Coalición Internacional de Autoridades Regulatorias de Medicinas (ICMRA)
de la OMS para facilitar el análisis de tratamientos experimentales y para aportar mayor flexibilidad para cumplir los
estándares de manufactura para los fármacos potenciales del
Ébola. La FDA, por ejemplo, utilizó su política de Autorización para Uso en Emergencia en Agosto de 2014 para permitir
un uso más amplio en África de un diagnóstico de Ébola aún
no aprobado. La agencia también permitió que Tekmira Pharmaceuticals (Vancouver) tratara pacientes infectados con su
fármaco de interferencia del ARN experimental convirtiendo
una “permanencia clínica completa” a una “permanencia parcial” sobre un estudio Fase I que permita el uso de la terapia
para el cuidado en emergencia, pero no en voluntarios sanos
debido a los problemas acerca de un efecto colateral posiblemente serio.
Una estrategia principal es explorar si los fármacos desarrollados con contramedidas para la pandemia de influenza
y otras amenazas biológicas podrían ser efectivas contra el
Ébola. Los programas de desarrollo biomédico en el Instituto
Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID)
de los Institutos Nacionales de Salud, el Departamento de
Defensa (DOD), y la Autoridad de Investigación Biológica
Avanzada y Desarrollo (BARDA) en la Oficina de la Secretaria Asistente para Preparación y Respuesta (ASPR) del
Departamento de Salud y Servicios Humanos (HHS) han incrementado los fondos para probar las vacunas y antivirales
potenciales en animales y humanos para la protección contra
el Ébola, como parte de los esfuerzos más amplios para combatir otras enfermedades tropicales asesinas.
Acelerando las vacunas
La consulta de la OMS identificó dos vacunas con suficientes
datos de respuesta inmune en primates y potencial de producción rápido para justificar las pruebas de seguridad iniciales
en humanos. La unidad Okairos (Basilea, Suiza) de GlaxoSmithKline (GSK) obtuvo recientemente la aprobación de la
FDA para el estudio Fase I de una vacuna desarrollada en
colaboración con el Centro de Investigación de Vacunas del
NIAID y ha lanzado estudios iniciales en voluntarios sanos
en EEUU. Una donación de $4.6 mdd del Wellcome Trust y
las agencias de salud Británicas soportará estudios adicionales en Europa y África, más el escalamiento de la producción:
GSK dijo que puede fabricar hasta 10,000 dosis de vacunas
en las instalaciones de manufactura de Okairos para tenerla
disponible para distribución en África Occidental para los
trabajadores de salud y para estudios clínicos más amplios.
Similarmente, NewLink Genetics’ (Ames, Iowa) tiene la
aprobación de la FDA para probar su vacuna VSV-EBOV, una
plataforma autorizada por la Agencia de Salud del Canadá.
El DOD está respaldando los estudios Fase I en el Instituto
de Investigación Walter Reed Army para determinar la seguridad y la respuesta de anticuerpos y los estudios adicionales probarán diferentes esquemas de dosificación. NewLink
tiene suficiente suministro para los estudios iniciales y está
trabajando con varios fabricantes por contrato para escalar
la producción.
Adicionalmente, Johnson & Johnson (J&J) está acelerando los análisis de una vacuna para el Ébola formulada por su
unidad de vacunas Crucell (Holanda), en colaboración con el
NIAID y Bavarian Nordik (Dinamarca). El producto combina plataformas de vacunas desarrolladas por las dos compañías para formar una vacuna monovalente contra la cepa
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2015
17
REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
Jill Wechsler es editora en Washington
REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
Zaire del Ébola. J&J está expandiendo la producción para
análisis clínicos y pretende tener 7000 dosis en seis meses si
se justifica una distribución más amplia.
Expandiendo los antivirales
La OMS y los patrocinadores de investigación también están
buscando acelerar el desarrollo de varios antivirales e inmunoglobulinas, muchos desarrollados para proteger contra la
influenza y otros virus, pero que indican potencial efectividad contra el Ébola. La consulta de la OMS examinó a varios
candidatos, incluyendo un inyectable antiviral de molécula
pequeña para los virus de la fiebre hemorrágica (BCX4430)
de BioCryst Pharmaceuticals (Carolina del Norte) el cual tiene respaldo del NIAID para estudios en primates y estudios
de seguridad Fase I el próximo año. El antiviral de Tekmira
que utiliza tecnología de nanopartículas de lípidos ha sido
autorizado para uso en emergencia y está considerando opciones para el escalamiento para producir alrededor de 900
dosis para principios del 2015. Y Sarepta Therapeutics (Cambridge, MA) está buscando producir suministros clínicos de
su oligonucleótico (AVI 7537) para los estudios iniciales.
Un tratamiento prometedor es el favipiravir (T-705), una
tableta oral desarrollada por Fujifilm Holdings de Japón como
un nuevo tratamiento para la influenza, el cual también puede
ser efectivo contra una variedad de virus ARN. El gobierno
japonés autorizó el acopio del fármaco para la influenza pandémica a principios de este año y ha ofrecido hacer miles de
dosis disponibles para las víctimas del Ébola. MediVector,
con base en Boston, ha estado trabajando con Fujifilm para
realizar estudios Fase III en EEUU para la protección de la
influenza, y DOD está respaldando los análisis adicionales
del favipiravir contra el Ébola.
El más discutido es el coctel ZMapp de tres anticuerpos
monoclonales de Mapp Biopharmaceutical de San Diego, que
provocó encabezados cuando dos trabajadores de salud estadounidenses infectados por el Ébola se recuperaron siguiendo la administración del ZMapp. En Septiembre, BARDA le
otorgó a Mapp un contrato de $25 mdd para acelerar el análisis y la manufactura de ZMapp para reabastecer sus agotados
suministros. El incremento del rendimiento en la producción
del fármaco involucra el uso expandido de hojas de tabaco
para la producción de anticuerpos en un sistema operado por
Kentucky BioProcessing (KPB), una unidad del gigante tabacalero Reynolds American. Las agencias de investigación
de DOD han respaldado el desarrollo de este proceso para
“infectar” las plantas de tabaco con una proteína anti-viral
que puede después extraerse y procesarse en un suero purificado. Ha habido un amplio interés en el uso del tabaco y
otras plantas para producir vacunas y biológicos para múltiples indicaciones y el análisis adicional del ZMapp provee
una oportunidad para evaluar las capacidades del biocultivo.
Red de BARDA
La producción expandida de terapias experimentales para el
Ébola también puede usar los nuevos Centros para Innovación en Desarrollo Avanzado y Manufactura (CIADMs) de
BARDA, que fueron lanzados en 2012 para proveer tecnologías de manufactura de vacunas capaces de producir 150
millones de dosis de la vacuna en 12 semanas en el caso de
una pandemia de influenza. Los funcionarios federales están
considerando la producción de vacunas y tratamientos para
el Ébola en estos centros, los cuales incluyen instalaciones
operadas mediante Manufactura Emergente en Maryland,
la planta de producción de vacunas de Novartis en Holly
Springs, NC y un nuevo centro de manufactura e investigación biotecnológica en la Universidad A&M de Texas.
BARDA también otorgó contratos en Septiembre de 2013
para formar una red de manufactura de llenado-terminado,
la cual ahora tiene cuatro unidades que podrían conectarse
para soportar la producción de vacunas e inyectables para el
Ébola. Estos programas y otras iniciativas de contramedidas
médicas soportadas por el HHS, el DOD y otras agencias federales serán discutidos en el Día de la Industria de BARDA
anual, Oct 15-17, 2014 en Washington, D.C. PT
“El empaque aborda los
requerimientos de la cadena de frío”
Continúa en la pág. 16
3. IQPC/Cold Chain IQ, 2014 Global Cold
Chain Report, p. 4, www.coldchainglobalforum.com, accessed Aug. 12, 2014.
4. MarketReportsOnline.com, “Healthcare Cold Chain Logistics Industry
2018 Forecasts Research Report Now
Available at MarketReportsOnline.
com,” Press Release (Dallas, TX, Dec.
26, 2013).
5. Ampio Pharmaceuticals, “Ampio Reports That Due to Temperature De18
Pharmaceutical Technology en Español
viations Below Product Specifications
During Shipments to the Ampion STEP
Study Clinical Sites, Release of Data
Will Be Delayed,” Press Release (Englewood, CO, August 21, 2014).
6. Ampio Pharmaceuticals, “Letter to the
Ampio Shareholders in Regard to the
STEP Study and Ampio’s Plans for the
Ampion BLA,” Press Release (Englewood, CO, August 25, 2014).
ENERO / FEBRERO 2015
7. Minnesota Thermal Science, “New Life
Cycle Comparison Analysis Demonstrates Environmental Impact Difference Between Reusable Thermal Shipper and Single-Use Container” White
Paper (Plymouth, MN, 2013), www.
mnthermalscience.com, accessed Aug.
26, 2014. PT
CONVERSACIÓN Y COMUNIDAD FARMACÉUTICA
NOTICIAS EN PHARMTECH
• Catalent instalará líneas de envasado clínico de jeringas pre-llenadas en su
Centro de Excelencia de Suministro Clínico en Filadelfia, en apoyo al crecimiento de su socio estratégico, Eli Lilly. Catalent tiene actualmente capacidades
para el envasado automatizado de jeringas pre-llenadas en su instalación de
suministro clínico en Schorndorf, Alemania. La línea de envasado es capaz de
la inserción automatizada de los émbolos, la aplicación de etiquetas aleatorizadas y no aleatorizadas y clips de barrera y etiquetado fuera de la línea con
etiquetas de folleto.
• La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha declarado que pretende trabajar con las agencias regulatorias globales en apoyo a la Organización Mundial de Salud (OMS) para desarrollar, evaluar y aprobar fármacos para luchar
contra el virus del Ébola. La agencia está estableciendo un grupo de expertos
en el campo de las vacunas, enfermedades infecciosas y diseño de estudios clínicos para ayudar en la lucha global contra el virus. La EMA también planea la
revisión de la información sobre los tratamientos para Ébola actualmente bajo
desarrollo para ayudar a las autoridades de salud con la toma de decisiones. La
agencia está pidiendo que las compañías con fármacos en desarrollo le envíen
a la agencia todos sus datos de calidad, preclínicos y clínicos para los fármacos
actualmente en desarrollo.
• En respuesta al creciente problema de desabasto de fármacos, la Sociedad Internacional de Ingeniería Farmacéutica (ISPE) ha publicado su Plan de Prevención de Desabasto de Fármacos. El plan, basado en la Encuesta de Desabasto
de Fármacos del ISPE en 2013, presenta a la industria un plan para evitar el
desabasto de fármacos. El plan fue creado en un esfuerzo colectivo por parte
de los expertos de la industria y las agencias regulatorias de EEUU y Europa.
En el plan, el ISPE sugiere que las compañías investiguen las causas raíz para
el desabasto de fármacos y que creen una cultura de calidad para asegurar un
suministro confiable de fármacos. El plan presenta un enfoque holístico para
identificar las causas raíz de los desabastos de fármacos en la parte técnica,
sistemas de calidad y niveles de gestión.
• Nuevos datos de la Universidad de Pensilvania y El Hospital de Niños de Filadelfia revelan que una inmunoterapia, llamada CTL019, ayudó al 90% de
los niños y adultos con leucemia linfoblástica aguda (ALL) que no habían respondido a tratamientos previos o que habían recaído múltiples veces lograron
la remisión. La terapia celular personalizada CTL019 recibió una designación
de Terapia de Avanzada en Julio de 2014 y es la primera de su tipo en recibir
esta designación. La terapia aprovecha la potencia de las propias células del
paciente, en donde empieza la manufactura del CTL019.
CALENDARIO
DE EVENTOS
• Un reporte publicado por la Investigación Farmacéutica y Fabricantes de América (PhRMA), “Investigación de Medicinas para el Cáncer: Contratiempos y
Peldaños,” destaca el número de medicamentos en investigación para el cáncer que no han tenido éxito en los estudios clínicos y cómo los llamados “fallos”
son una parte crucial del proceso de desarrollo del fármaco. El reporte ilustra
los inmensos desafíos para llevar nuevos medicamentos a los pacientes con
cáncer y explora los factores que han contribuido tanto a las aprobaciones de
nuevos tratamientos como para aquéllos que “fallaron” entre 1998 y 2014. El
reporte se enfoca en tres cánceres que son particularmente difíciles de tratar:
melanoma, cáncer de pulmón y cáncer de cerebro.
LOS LECTORES PIENSAN QUE...
¿Qué impacto tienen las mega-fusiones de compañías biofarmacéuticas en el desarrollo de nuevos fármacos?
• Mejora la calidad y el número de fármacos innovadores para los
pacientes
• Restringe la innovación y el desarrollo de nuevos fármacos
• No tiene ningún impacto en el desarrollo de fármacos
• No sé
Cuando usted contacte a alguno de los organizadores de éstos eventos,
por favor mencione que vio su evento en
ENERO
21-22 Pharmaceutical Microbiology 2015. Lugar: Marriott
Regents Park Hotel, London, UK. E-mail: events@smi-online.
co.uk, Teléfonos: +44 (0) 20 7827 6000, Página Web: www.
smi-online.co.uk/pharmaceuticals/uk/conference/pharmaceuticalmicrobiology
27-30 UPAK ITALIA 2015. Lugar: Centrexpo S.p.A. Corso Sempione 4 - 20154 Milán, Italia. Contacto / Info: [email protected],
Teléfonos: (39) 02 319109211, Fax: 74952057210, Página Web:
www.upakitalia.it/eng/index.html
FEBRERO
3-5 INFORMEX USA. Lugar: Morial Convention Center, 900
Convention Center Blvd, New Orleans, LA. United States. Teléfonos: +1-609-759-4700, Fax: +1-201-720-2972, E-mail: [email protected], Página Web: www.informex.com .
3-5 EXPO MANUFACTURA. Integración de nuevas tecnologías.
Lugar: Cintermex, Monterrey, N.L. México. Contacto / Info:
[email protected], Teléfonos: (52 55) 1087-1650 ext. 1136,
Página Web: www.expomanufactura.com.mx
11-12 PHARMAPACK EUROPE. Lugar: Parc des expositions
de la Porte de Versailles - Hall 5.2 / 5.3, 1 place de la Porte de
Versailles - 75015 PARIS – France. Contacto / Info: [email protected], E-mail: [email protected],Teléfonos: +33
(0)1 73 28 72 09, Página Web: www.pharmapack.fr
11-13 PHARMATECH AFRICA. Lugar: EXPO Mövenpick
Ambassador Hotel, Accra, GhanaI. Info: Miles Mudzviti. Email: [email protected], Tel.: +357 22 849 300, Fax: 44
(0) 7917 820 925, Página Web: http://pharmatechafrica.com
MARZO
8-10 Duphat Dubái. Lugar: Dubai International Convention &
Exhibition Center DIDEC Sheikh Zayed Road, Dubái, EÁU. Contacto / Info: Attracta D’Silva, E-mail: [email protected], Teléfonos:
+971 (0)4 3624717, Página Web: www.duphat.ae
8-12 PITTCON. Lugar: Ernest N. Morial Convention Center, New
Orleans, LA USA. Contacto / Info: [email protected], Email: [email protected]. Teléfonos: 412-825-3220 Fax: 412-8253224, Página Web: http://pittcon.org
10-12 Expopack Guadalajara. Lugar: Expo Guadalajara.
Guadalajara, Jalisco, México. E-mail: [email protected],
Teléfonos: 52 55 5545 4254, Página Web: www.expopackguadalajara.com.mx
12-15 PLAST IMAGEN. Lugar: Centro de Convenciones Banamex, Ciudad de México. Contacto / Info: L.A.E. Sergio Muñoz
Ortega. E-mail: [email protected], Teléfonos: +52 (55)
10871650, Fax + (52 55) 5523-8276, Página Web: www.plastimagen.com.mx
promueva su evento aquí
contrataciones (55) 5659-8880
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2015
19
Las nuevas tecnologías mejoran
la formulación de fármacos
altamente potentes
Cynthia A. Challener
Los avances en técnicas de formulaciones sólidas y líquidas
están aportando más opciones.
E
l número y potencia de sustancias farmacéuticas altamente potentes se está incrementando. Los formuladores
que trabajan con APIs altamente potentes (HPAPIs) se encuentran cada
vez más frente a los desafíos para garantizar tanto la seguridad del personal
durante el desarrollo y la manufactura
como la seguridad de los trabajadores
de la salud y los pacientes cuando utilizan los productos farmacéuticos finales. Esto significa abordar problemas
potenciales con la homogeneidad de la
formulación, el análisis del contenido
del fármaco y el manejo apropiado. Los
avances en las tecnologías de micropartículas, cápsulas y jeringas, los métodos
analíticos y los sistemas de contención
están ampliando las opciones de formulación segura para los HPAPIs.
La seguridad es la principal
prioridad
La seguridad siempre debe estar al
frente de cualquier investigación y operación de manufactura, de acuerdo a
Thomas R. Tice, director senior de comercialización técnica global en Evonik Pharma Polymers & Services. Para
los HPAPIs y sus formas farmacéuti-
Cynthia A. Challener es editora colaboradora
del Pharmaceutical Technology.
20
Pharmaceutical Technology en Español
cas, Tice señala que la investigación y
las operaciones de manufactura deben
tener lugar en las instalaciones construidas sobre los requisitos de diseño
específicos para operaciones que involucran compuestos potentes. También
es necesario utilizar equipo protector
personal (PPE) apropiado, capacitar al
personal y seguir las políticas establecidas para proteger a los trabajadores,
los contratistas y la comunidad. Bryan
Knox, director senior de farmacéuticos
con Pharmatek, añade que conforme
el número de compuestos potentes se
incrementa, las prácticas de manufactura se están alejando cada vez más de
la dependencia solo del PPE, con las
prácticas actuales enfocándose más en
la contención en el origen para evitar la
exposición del operador. Para ayudar a
este proceso, muchos proveedores de
equipo ofrecen hoy opciones para la
contención dentro del diseño del equipo.
“Cuando Pharmtek construyó sus
instalaciones específicamente para el
manejo de compuestos altamente potentes en 2007, elegimos invertir en una
instalación dedicada para el desarrollo
y manufactura de compuestos altamente potentes. La instalación utiliza una
combinación de características de diseño de la instalación, tecnología de aisladores y PPE para evitar la contaminación cruzada y para garantizar la segu-
ENERO / FEBRERO 2015
ridad del personal,” dice Knox. Evonik,
como compañía que ofrece servicios
de desarrollo y manufactura de HPAPIs para formas farmacéuticas orales
y parenterales, ha desarrollado una extensa estrategia de evaluación de la seguridad, ha invertido en la contención,
incluyendo los aisladores y los cuartos
dedicados y ha adoptado ingeniería
específica para el proceso y controles
de procedimientos, permitiendo así el
manejo seguro de compuestos potentes
de acuerdo a operaciones específicas, le
dijo Tice a Pharmaceutical Technology.
Formulación de HPAPIs de
dosis bajas
Aunque son altamente potentes, los
HPAPIs no requieren de formas farmacéuticas específicas. Cualquier estrategia de formulación para los HPAPIs
debe, además de abordar problemas potenciales con el manejo apropiado para
garantizar la seguridad del personal,
considerar la homogeneidad de la formulación y el análisis del contenido del
fármaco. “Como las dosis unitarias para
fármacos altamente potentes contienen
típicamente cantidades muy pequeñas
de APIs, el asegurar la uniformidad de
la mezcla y del contenido y desarrollar
métodos analíticos exactos son desafíos
particulares para los fármacos de dosis
bajas,” dice Knox.
Existe una precedencia en la industria para poner los fármacos altamente
potentes en solución para minimizar el
riesgo de exposición, pero con los sistemas ambientales, de salud y de seguridad apropiados en el sitio, a menudo
se prefieren los polvos para formular en
cápsulas o tabletas, de acuerdo a Knox.
También debe considerarse la capacidad para producir un producto homogéneo. “La comprensión del potencial
de segregación de las formulaciones de
fármacos en dosis bajas es un aspecto
importante, ya que la segregación puede llevar a una mezcla y uniformidad de
contenido pobres, lo cual puede afectar
la capacidad de manufactura del producto,” explica. La evaluación de la segregación potencial debe darse durante
el desarrollo del prototipo y el desarrollo del proceso inicial, particularmente
cuando se utiliza equipo automatizado
donde la vibración juega su papel. Knox
también recomienda el uso de estudios
de diseño de experimentos (DOE) con
LAGUNA DESIGN/GETTY IMAGES
R eporte Especial: FORMULACIONES
DE A LTA POTENCIA
diseño factorial para definir el espacio
de diseño y evitar segregación potencial debida a los requerimientos de dosis baja.
Problemas de desarrollo
Los procesos de formulación de HPAPIs deben ser robustos y escalables. Es
ventajoso tener procesos que puedan
ser escalados hacia abajo para el desarrollo de la formulación de manera que
el equipo de proceso a escala más pequeña pueda ajustarse dentro de la contención a menor escala y aun así hacer
formulaciones representativas de lo que
puede hacerse en lotes a escala comercial más grande, de acuerdo a Tice. Él
añade que también es importante utilizar equipo que pueda ser separado y
limpiado.
Sistemas de entrega únicos
Aunque los HPAPIs no tienen requerimientos especiales de entrega, la forma
farmacéutica elegida debe por último
abordar la seguridad del paciente, el
cumplimiento, el desempeño clínico y
la capacidad de manufactura, de acuerdo a Knox. Sin embargo, existen ciertas formas farmacéuticas que proveen
algunas ventajas porque son más adecuadas para las cargas de fármaco más
bajas asociadas con los HPAPIs.
“Las formulaciones llenadas con
líquido ya sea en cápsulas de gelatina
suave o de gelatina dura ofrecen una
estrategia de dosificación oral importante para fármacos altamente potentes
que pueden causar problemas de homogeneidad cuando se formulan como
polvos en cápsulas o tabletas,” observa
Deben ser identificados los métodos
analíticos apropiados con un alto nivel de
sensibilidad para la evaluación de
formulaciones de fármacos de baja dosis/
altamente potentes.
Igual de importante, deben identificarse los métodos analíticos apropiados
con un alto nivel de sensibilidad para
la evaluación de formulaciones de fármacos de baja dosis/altamente potentes,
independientemente de la forma del
producto. Las matrices de los excipientes y del producto farmacéutico pueden interferir con la detección de los
HPAPIs debido a la alta concentración
de los excipientes con relación al ingrediente activo en las muestras analíticas,
de acuerdo a Knox. Él señala que la
cromatografía de líquidos de ultra-alta
presión (UHPLC) se prefiere a menudo
sobre la cromatografía de líquidos de
alta resolución (HPLC) convencional
para el análisis de compuestos altamente potentes debido a su sensibilidad
aumentada, la cual se incrementa aproximadamente 10 veces.
Para productos inyectables, Knox
agrega que es crucial comprender la interacción de las superficies de contacto
del empaque con el producto farmacéutico en solución. Adicionalmente, deben realizarse estudios de recobro para
asegurar que la dosis entregada esté
dentro de los rangos aceptables.
Knox. La tecnología también tiene el
beneficio de ser un proceso más seguro
que la producción de cápsulas y tabletas
que utilizan polvos, porque la generación de polvos no es un problema.
Para obtener cápsulas y tabletas de
HPAPIs, es una alternativa atractiva la
tecnología de recubrimiento con lecho
fluido (recubrimiento de Wurster), la
cual involucra el atomizado de una solución del HPAPI sobre esferas no pareadas que pueden después llenarse en
cápsulas o comprimirse en tabletas, de
acuerdo a Knox. Las mini-tabletas también pueden ser usadas para sistemas
multipartículas del HPAPI donde los
recubrimientos simples o multi-capas
contienen un recubrimiento funcional
con el ingrediente activo y un recubrimiento de sellado.
Las formulaciones parenterales de
liberación extendida están también bien
adaptadas para los HPAPIs, de acuerdo
a Tice. Él señala específicamente que
las micropartículas de poli(lactida-coclicolida) (PLG) bioabsorbibles, de liberación extendida, reducen los efectos
colaterales, mejoran la eficacia terapéutica e incrementan el cumplimiento del
paciente. “Al igual que otras formula-
ciones parenterales, la administración
de suspensiones de micropartículas
inyectables está limitada por el volumen de inyección. Los HPAPIs son
ideales para micropartículas de PLG
porque están dosificados en cantidades
de microgramos y miligramos, lo cual
significa que es necesario menos API
(menos masa) para cumplir los requerimientos del volumen de inyección. A
su vez, los HPAPIs pueden ser liberados a partir de micropartículas de PLG
durante semanas y meses después de
una sola administración,” explica. Estas
ventajas de formulación también aplican a los implantes de PLG inyectables,
en forma de bastoncillos, de liberación
extendida.
Dados los problemas de seguridad
y el número creciente de opciones para
fármacos de baja dosificación, la elección de la forma farmacéutica correcta
para un HPAPI puede ser desafiante.
Pharmatek toma un enfoque de conducción de datos para esta decisión, de
acuerdo a Knox. “Nuestro objetivo es
buscar las opciones de forma farmacéutica menos compleja primero, porque
los enfoques convencionales ahorran
tiempo de desarrollo y costos. “Puede
obtenerse el éxito con el mezclado en
seco de una formulación para llenar
cápsulas o hacer tabletas con cargas de
fármaco en el rango de 0.01% p/p, dependiendo de las propiedades del API.
Las potencias de dosis de 10 µg o menores a menudo requieren consideraciones especiales como soluciones orales,
cápsulas con llenado líquido o técnicas
de granulación y recubrimiento con el
ingrediente activo disuelto en una solución para atomización.
Nuevas tecnologías de
encapsulado
Evonik ha desarrollado la tecnología
FormEZE, un proceso de microencapsulado mejorado para la manufactura
de micropartículas de PLG. El proceso
continuo, en equipo cerrado, involucra
una extracción basada en emulsión y
provee rendimientos 20% más elevados con menos manejo post-proceso,
de acuerdo a Tice. “Este proceso acorta
“Las nuevas tecnologías mejoran la
formulación de fármacos altamente
potentes”
Continúa en la pág. 38
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2015
21
DEL EDITOR
JORG EREVEL/PHOTODISC/
GETTY IMAGES
Exageración contra Salud
Rita Peters
El público estadounidense percibe la exageración con el Ébola,
pero carece de iniciativa para la prevención de la influenza.
L
a enfermedad del virus Ébola (EVD), el cual apareció
primero en África hace 38
años, generalmente era percibida por las personas en las naciones
desarrolladas como una enfermedad espeluznante, mortal pero distante, muy
ajena a sus vidas.
La EVD es una enfermedad severa,
a menudo fatal que se transmite de humano a humano a través de los fluidos
corporales. De acuerdo con datos de
la Organización Mundial de la Salud
(OMS), casi 2000 personas en África
fueron infectadas con el EVD desde
1975 hasta 2013, con una fatalidad promedio de 50%. El brote más reciente
empezó en Marzo de 2014 en Guinea
y se diseminó a Sierra Leona, Liberia,
Senegal y Nigeria. Desde Octubre 14,
la OMS reportó 9216 casos confirmados, probables o sospechosos de EVD
en todo el mundo y 4555 muertes.
Reacciones adversas
Cuando el primer paciente con EVD
ingresó a un hospital de EEUU, las instalaciones no estaban preparadas; dos
enfermeras que trataron al paciente se
infectaron. A pesar de los errores iniciales, los funcionarios federales y locales
contuvieron el brote a ese solo hospital.
Pero fue demasiado tarde para contener
la sobre reacción del público, la prensa y los políticos, la cual se diseminó
mucho más rápido y más ampliamente
que la propia enfermedad y distrajo la
atención del público de las amenazas de
salud reales.
Rita Peters es directora
editorial de Pharmaceutical
Technology USA. Envíe
sus reflexiones e ideas
de historia a rpeters@
advanstar.com
22
Pharmaceutical Technology en Español
Mientras las afligidas enfermeras
combatían la enfermedad, los políticos
se alinearon para criticar la reacción
del gobierno federal. Los manifestantes
fuera de la Casa Blanca demandaban
la suspensión de vuelos de África Occidental. Las escuelas cerraron, En un
ejemplo extremo de precaución indebida, una escuela en Maine puso a una
maestra en un permiso de 21 días después de que asistió a una conferencia
en Dallas a mediados de Octubre, aun
cuando ella no había tenido contacto
con alguna persona, transporte o instalaciones involucradas en tres casos de
EVD diagnosticados en esa área.
A diferencia del
EVD y del EV-D68,
las vacunas para
proteger contra
la influenza
están disponibles
fácilmente.
El brote del 2014 claramente ilustra
que existe una necesidad para vacunas
y terapias efectivas para el EVD; un
puñado de vacunas y tratamientos están
en el inicio de las etapas de desarrollo y
análisis. Sin embargo, queda la cuestión
acerca de la capacidad de la industria
bio/farma o el deseo para desarrollar y
producir terapias o vacunas de forma
rentable.
Los virus están aquí y ahora
Aunque el EVD generó alarma, otros
dos problemas de salud presentaron desafíos médicos serios para los pacientes
de EEUU.
ENERO / FEBRERO 2015
Entre mediados de Agosto y mediados de Octubre, los Centros para el
Control de Enfermedades (CDC) y los
laboratorios de salud pública del estado confirmaron que 825 personas, en
su mayoría niños, en 46 estados y en el
Distrito de Columbia tenían enfermedades respiratorias causadas por el enterovirus D68 (EV-D68); siete pacientes
murieron. Los enterovirus y los rinovirus causan millones de enfermedades
respiratorias en niños cada año; sin embargo, el brote de 2014 del EV-D68 fue
mucho mayor que el reportado en años
previos. No existen vacunas para prevenir el EV-D68.
La influenza es una amenaza anual
para la salud del público en general y
los pacientes con condiciones médicas comprometidas en particular. La
temporada de influenza de Octubre a
Marzo apenas está en camino y el CDC
estima que 5-20% de los estadounidenses tendrán influenza cada año. Aunque
la mayoría de la gente se recupera, el
CDC estima que entre 3000 y 49,000
estadounidenses mueren de influenza o
sus complicaciones cada año.
El virus de influenza es contagioso
y, a diferencia del EVD, puede diseminarse a través de la transmisión por aire
(tos o estornudos) y por alguien infectado con el virus que no está mostrando
síntomas.
Cuéntenme a mí entre los que se
forman para su inyección anual para la
influenza. La vacuna no viene con una
garantía de que evitaré la influenza,
pero un piquete de prevención es más
valioso que una libra de paranoia. PT
P RIMERA P LANA: QBD EN PARENTERALES
partículas es un problema real para la
industria farmacéutica.
Las consecuencias dependen significativamente del tamaño, forma, cantidad y composición de las partículas, así
como del método de administración y
el nivel de riesgo presentado por el paciente (1). Las partículas grandes, duras,
no esféricas pueden bloquear el flujo de
sangre y causar émbolos, mientras que
las partículas grandes, esféricas y más
suaves pueden acumularse en órganos y
causar daños con el tiempo. Los bebés
prematuros y los pacientes que sufren
de severo daño en tejidos pueden estar
en mayor riesgo de daños debidos a la
contaminación con partículas; similarmente, la inyección vascular parece presentar el mayor riesgo. Adicionalmente,
los pacientes críticamente enfermos
tienden a recibir grandes cantidades de
terapias parenterales y, a menudo, dosis
más grandes de partículas (1).
Parenterales, Partículas y
Calidad por Diseño
Cynthia A. Challener
La contaminación
con partículas es un
problema real para
la industria
farmacéutica.
La industria de manufactura
de parenterales está
tomando acciones para
abordar los problemas de
contaminación por partículas.
L
as partículas en fármacos parenterales han sido reconocidas como un riesgo para los
pacientes durante cerca de
dos siglos. Los contaminantes pueden
provenir del ambiente, de los materiales
de empaque, de los ingredientes de la
formulación, de las interacciones entre
la formulación y el envase del producto o ser generados durante el proceso
(1). Por lo tanto, con un conocimiento
profundo de las materias primas, del
producto, de las propiedades del empaque y de los procesos de manufactura,
debería ser posible establecer sistemas
para reducir la contaminación por partículas de las formulaciones parenterales. Un incremento aparente en el número de retiros de producto en el mercado (recall) debidos a contaminación
con partículas ha atraído la atención de
la industria y ha llevado a un mayor en-
Retiros recientes
foque sobre la mejora de los sistemas de
calidad a través de la cadena de suministros. Un aspecto de estos esfuerzos
es la implementación de la calidad por
diseño (QbD) para asegurar una calidad
consistente y robusta.
Consecuencias de las partículas
En un artículo del 2013, Stephen E.
Langille, un revisor de microbiología
senior de la Oficina de Ciencias Farmacéuticas en el Centro para la Evaluación
e Investigación de Fármacos (CDER) de
la FDA, estimó que aproximadamente
se administran 190 millones de litros
de fluidos intravenosos a los pacientes
en los Estados Unidos (1). Han ocurrido
varios diferentes efectos clínicos que
van desde problemas menores hasta
complicaciones graves y muerte como
resultado de la inyección de partículas
(1). Por lo tanto, la contaminación por
Los contaminantes de partículas están clasificados generalmente como
extrínsecos, intrínsecos o inherentes,
de acuerdo a Tony Perry, director regional de calidad para el empaque farmacéutico con SHOTT Norteamérica.
Las partículas extrínsecas se originan
desde fuera del proceso e incluyen, por
ejemplo, fibras de ropa y partículas de
plástico. Las partículas intrínsecas se
generan desde dentro del vial de vidrio,
como las hojuelas de vidrio que se separa en láminas de la pared del vial. Las
partículas inherentes se derivan de la
propia formulación, como cuando una
porción de ésta se agrega o se cristaliza
Ha habido retiros recientes atribuidos a los tres tipos de partículas. En
Agosto de 2014, Baxter retiró voluntariamente en los EEUU dos lotes de Dianeal, Solución de Diálisis Peritoneal
con Bajo Calcio debido a la presencia
de acero inoxidable oxidado, fibra de
vestido y partículas de cloruro de poli-
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2015
23
P RIMERA P LANA: QBD EN PARENTERALES
vinilo, identificadas durante el proceso
de manufactura (2). El retiro voluntario
en Enero de 2012 de Cephalon para el
Treanda (bendamustina HCl) Inyectable, se basó en la identificación de fragmentos de vidrio en un solo vial (3). En
2013, Hospira emitió un retiro voluntario en EEUU de tres lotes de carboplatina inyectable debido a la presencia de
partículas visibles identificadas como
cristales de Carboplatina (4).
La contaminación
con partículas en
fármacos
parenterales
envasados en viales
de vidrio ha creado
significativos
desabastos de
fármacos
recientemente.
De hecho, la contaminación con
partículas en fármacos parenterales envasados en viales de vidrio ha creado
significativos desabastos de fármacos
recientemente, de acuerdo a Perry. Él
señala que de acuerdo con la Oficina
de Manufactura y Calidad de Producto
de la FDA, desde 2008 hasta 2012, la
presencia de partículas visibles sumó el
22% de todos los retiros de fármacos (5).
Muchos factores que contribuyen
Varios participantes de la industria señalan muchas diferentes razones para el
incremento en los retiros debidos a partículas. “Hoy día, la calidad nunca ha
sido tan alta, pero el proceso de manufactura es más versátil y complejo que
nunca antes,” declara Wolfgang Weikmann, vicepresidente senior de calidad
para Vetter Pharma-Fertigung. “Como
resultado, existen numerosos pasos de
proceso individuales y una multitud de
componentes simples (p.ej., el barril de
vidrio, los tapones, las tapas) que sirven
como fuentes potenciales de contaminación con partículas durante la producción,” dice Weikmann. El uso creciente de jeringas prellenadas es otro
24
Pharmaceutical Technology en Español
contribuyente de la mayor incidencia
de problemas con partículas visibles,
de acuerdo a un experto de la industria.
El experto agrega que la continua predominancia de agentes terapéuticos de
proteína también ha resultado en numerosos mecanismos mediante los cuales
pueden desarrollarse las partículas,
debido a que se sabe que las proteínas
interactúan con componentes del sistema de empaque primario bajo ciertas
condiciones.
Como continúan creciendo las demandas de los clientes y de las autoridades regulatorias por una calidad cada
vez más alta, también existe una mayor
conciencia de la posibilidad de la contaminación con partículas, de acuerdo
a Weikmann. “Existe definitivamente
una sensibilidad acrecentada en la industria a las partículas dado el mayor
conocimiento de sus potenciales implicaciones para la seguridad, y que ha llevado a un mayor número de reportes,”
dice Fran L. DeGrazio, vicepresidente
de I+D global, gerencia del programa
estratégico y soporte técnico al cliente
de West Pharmaceutical Services. En
particular, de acuerdo a un experto de
la industria, hay una conciencia cada
vez mayor de la importancia de las partículas sub-visibles con diámetros en el
rango de 2-10 micras, las cuales están
actualmente por debajo del “radar” del
análisis farmacopeico. “El número de
partículas en este rango es enorme en
comparación con el número de partículas con diámetros por arriba de 10
micras, y estas partículas coloidales
pueden agregarse con el tiempo, produciendo partículas visibles,” explica el
experto.
El conocimiento de la industria de
los mecanismos físicos y químicos de
la formación de partículas también está
mejorando. Por ejemplo, la desnaturalización por cizallamiento puede producir partículas visibles, de acuerdo a un
experto de la industria. “Existen casos
en donde el tipo de bomba de llenado
(pistón contra peristáltica) hace una diferencia observable en el desarrollo de
las partículas en un producto farmacéutico,” dice el experto.
Las investigaciones de los mecanismos de delaminación del vidrio también están proporcionando información
que está llevando a nuevos métodos de
manufactura de vidrio. La delamina-
ENERO / FEBRERO 2015
ción del vidrio es normalmente el resultado de reacciones químicas entre
el fármaco y la superficie interior del
contenedor de vidrio. “La ocurrencia
de estas reacciones es el resultado de
una compleja interactividad de diferentes variables, tales como el tipo del
contenedor de vidrio, el tipo de vidrio
(composición), rango de pH, tipo de
fármaco, y/o formulación del fármaco
(química de la formulación). Notablemente, un cambio en una sola variable
puede hacer la diferencia entre el éxito
y el fracaso,” observa Dan Haines, consultor científico, Pharma Services con
SCHOTT Norteamérica. Los factores
de riesgo adicionales tienen el potencial
de influir en la posibilidad de delaminación, incluyendo el tiempo de almacenamiento y la temperatura, las condiciones de manufactura del contenedor y
el proceso de esterilización.
Los fabricantes de
vidrio están
respondiendo con el
ajuste de los
procesos de
manufactura y el
desarrollo de
métodos
alternativos.
Tomando acción
La industria como un todo ha intentado
llevar más visibilidad al problema de
las partículas, según DeGrazio. “Los
fabricantes de parenterales han tomado
un número de acciones para abordar el
problema, incluyendo la optimización
de sistemas amplios de gestión de calidad que empiecen con auditorías a los
proveedores a través de inspecciones
visuales finales, así como con la implementación de esquemas de monitoreo
permanente de los procesos que estén
diseñados para detectar riesgos potenciales,” dice Weikmann.
Una compañía biofarmacéutica, por
ejemplo, se está enfocando en el conocimiento de los efectos de cizalla sobre
la formación de partículas, particularmente desde las bombas de llenado, a
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25
ENERO / FEBRERO 2015
P RIMERA P LANA: QBD EN PARENTERALES
través de la medición de cambios en la
conformación que pudieran eventualmente llevar a la agregación, de acuerdo
a un experto de la industria. Su compañía también está usando instrumentos
tales como el FlowCAM (Tecnologías
de Imagen de Fluidos) y Micro-flow
Imaging (ProteinSimple) para investigar las partículas sub-visibles.
Otras actividades en las compañías
biofarmacéuticas incluyen hacer ajustes
para los procesos de llenado y terminado y el desarrollo de nuevo material e
innovaciones del sistema, tales como
polímeros y sistemas especiales de
entrega biotecnológica, para reducir la
posible contaminación con partículas.
Los fabricantes de vidrio también están
respondiendo mediante el ajuste de los
procesos de manufactura y el desarrollo
de métodos alternativos que minimicen
los tipos de problemas que se han visto
en el mercado, de acuerdo a DeGrazio.
Notablemente, existe mayor intercambio de conocimientos entre todas
las partes involucradas. “La más estrecha cooperación con los proveedores, los socios de logística e ingeniería
técnica soportan la implementación de
acciones correctivas y preventivas a lo
largo de la cadena de suministro,” señala Weikmann. Las colaboraciones con
socios externos críticos, tales como productores de contenedores que han cambiado el enfoque a la calidad en lugar
de tratar los viales de vidrio como un
bien, están ayudando a las compañías
de fármacos a entender los productos y
los procesos y a mejorar la calidad general, de acuerdo a Perry. “Mediante la
incorporación de la experiencia del proveedor directamente y el compromiso
en el intercambio de información desde
el principio hasta el final del proceso de
desarrollo del fármaco, los fabricantes
pueden asegurar que el material es usado de la manera correcta,” dice. Perry
también señala que la nueva guía que
abarca las inspecciones también les está
dando a los fabricantes soporte adicional para asegurar la calidad.
Beneficios de un enfoque de
QbD
Otro enfoque que muchas compañías
están tomando para mejorar la calidad,
reducir el riesgo de contaminación con
partículas y evitar retiros involucra la
implementación de programas tales
26
Pharmaceutical Technology en Español
como Seis Sigma, gestión de riesgos,
bien desde la primera vez y QbD, de
acuerdo a Perry. “El enfoque está ahora
en minimizar el riesgo y hacerlo bien
desde la primera vez. Estas herramientas aseguran que los procesos están bien
manejados entendiendo los parámetros
clave del proceso y los riesgos asociados con estos parámetros, explica.
Un enfoque de QbD
asegura un buen
entendimiento de
cuáles entradas de
materiales y proceso
tienen un impacto
en las partículas de
vidrio.
“El corazón del concepto de QbD es
que la calidad se construye dentro del
producto con base en un conocimiento profundo del compuesto y del proceso, mediante el cual es desarrollado
y fabricado. Los pasos críticos en el
proceso de llenado y terminado de la
manufactura parenteral que afectan la
calidad están identificados y su influencia es evaluada. Haciendo coincidir los
procesos apropiados con las necesidades reales del producto puede ayudar a
identificar los riesgos potenciales en el
proceso, incluyendo las posibles fuentes
de contaminación con partículas,” dice
Weikmann. Para un CDMO como Vetter, añade que el enfoque de QbD es un
concepto importante, principalmente
debido a las muchas ventajas que ofrece para los interesados de la industria.
“Este enfoque hace posible la producción consistente y robusta de productos
de alta calidad y, por lo tanto, la reducción de fallas en los lotes y los desabastos. También ofrece el potencial de mayor confianza en la calidad de fármacos
y puede reducir la necesidad de supervisión intensa por parte de las autoridades regulatorias,” afirma Weikmann.
Para los fabricantes de vidrio, un
esquema de QbD asegura un buen conocimiento de cuáles entradas del material y del proceso tienen un impacto
sobre las partículas de vidrio, así como
las formas en las cuales las interaccio-
ENERO / FEBRERO 2015
nes del proceso y el material podrían
llevar a ciertas características del vidrio que predispongan a la formación
de partículas, de acuerdo a DeGrazio.
La implementación y el éxito de la
QbD también es una manera de ayudar
a construir relaciones duraderas con
los clientes y socios clave, de acuerdo
a Perry. “Tomando una visión global
de nuestros procesos y productos, hemos podido cambiar nuestro enfoque
de las discusiones basadas en el precio
al costo total de pertenencia y calidad.
Con la QbD, hemos adoptado más de
un enfoque basado en el riesgo para la
producción y al final hemos podido mirar más abajo en la cadena de valor para
estar seguro de que estamos haciendo
lo que es correcto para los pacientes,”
comenta.
Una variedad de desafíos
No obstante, estos numerosos beneficios de la QbD no se materializan sin
un esfuerzo significativo. La QbD es
esencialmente un enfoque holístico,
proactivo, basado en la ciencia y el riesgo para el desarrollo y manufactura de
fármacos, y la implementación apropiada presenta una variedad de desafíos
para el fabricante. De acuerdo a un experto de la industria, el mayor problema
es la carencia de una clara traducción
de los amplios principios de la QbD a
las acciones de implementación específicas. “Es definitivamente necesario
tener el nivel correcto de capacidad técnica dentro de la organización para entender e implementar la QbD efectivamente,” declara Perry. Adicionalmente,
la mentalidad organizacional debe estar
alineada y con la voluntad para adoptar dichos programas y para vivir por
los principios y disciplinas relevantes.
“La QbD no puede ser vista como la siguiente moda pasajera y es más exitosa
cuando se dirige desde la parte superior
de las organizaciones,” agrega Perry.
El tiempo y el costo también son
problema. “Incorporar la QbD dentro
de un proceso toma más tiempo y debido a la necesidad de conocimiento
mejorado y mayor análisis, cuesta más
dinero,” dice DeGrazio. Continúa diciendo, sin embargo, que a la larga, el
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Consideraciones en el desarrollo de tabletas
sublinguales – Un panorama general
Muhammad Ashraf y Vilayat A. Sayeed
El rico suministro de sangre y la relativa delgadez
de la membrana mucosa sublingual proporcionan
una oportunidad única para la entrega sistémica
de ciertos fármacos. Esta vía de administración
ofrece distintas ventajas, tales como el rápido
inicio de acción y un cumplimiento mejor del
paciente, particularmente en pacientes geriátricos,
psiquiátricos y pediátricos. Esta revisión destaca las
relevantes propiedades fisicoquímicas del fármaco
y las consideraciones de diseño de la formulación,
críticas para la calidad y el comportamiento de
las tabletas sublinguales. También resalta las
plataformas de tecnología comúnmente usadas y
los elementos críticos para la calidad en el desarrollo
del fármaco que necesitan ser abordados en los
sometimientos regulatorios.
Descargo de responsabilidad: Los puntos de vista y opiniones
presentados en este artículo son los de los autores y no necesariamente
reflejan los puntos de vista o las políticas de la Administración de
Alimentos y Fármacos.
Muhammad Ashraf, PhD, es revisor de calidad senior y ¨Vilayat A.
Sayeed, PhD, es director, División de Química III, Oficina de Ciencias
Farmacéuticas, CDER, FDA, [email protected].
*A quien debe dirigirse la correspondencia
Sometido: Ene. 23, 2014. Aceptado: Feb. 23, 2014
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E
l forro de la mucosa oral ofrece una ruta preferida
para la administración local y sistémica de ciertos
fármacos y para el tratamiento de algunas enfermedades (ver Tabla I) (1). Esta ruta tiene varias ventajas distintas sobre las rutas enteral y parenteral de entrega de
fármacos debido a su rico suministro sanguíneo, rápido inicio
de la acción, mejor biodisponibilidad, evasión de los efectos
de primer paso y de los alimentos, mayor cumplimiento del
paciente y facilidad para la auto-medicación. Con los años, se
han introducido al mercado varios productos que sacan ventaja de la entrega de fármacos por la mucosa oral.
La absorción de fármacos por la mucosa oral está gobernada por (a) la permeabilidad de la membrana de la mucosa
oral y la anatomía de los tejidos subyacentes, (b) las propiedades fisicoquímicas de los fármacos y (c) el diseño de la
formulación. El enfoque de esta revisión está en los últimos
dos puntos, ya que un conocimiento de estos elementos hace
posible la selección de fármacos candidatos adecuados para
la entrega en mucosa oral y la optimización de la entrega del
fármaco.
Estructura anatómica de la mucosa oral
La cavidad oral tiene cuatro distintas regiones que pueden
absorber los fármacos –las regiones sublingual, bucal, gingival, y palatal. Estas regiones difieren entre sí en la estructura
histológica y la composición bioquímica de la membrana mucosal, y su capacidad para retener la forma farmacéutica el
suficiente tiempo para permitir la absorción completa del fármaco. La membrana sublingual en el piso de la boca bajo la
lengua y la membrana bucal que forra las mejillas son usadas
comúnmente para la entrega sistémica de fármacos.
El forro de la mucosa consiste en tres diferentes capas.
La capa más exterior es la membrana epitelial, la cual consiste en células epiteliales escamosas estratificadas y tiene
una función de barrera protectora. La capa más interna de
la membrana epitelial se conoce como membrana basal que
reabastece el epitelio. Debajo del epitelio se encuentra la lámina propia seguida por la submucosa. La lámina propia es
una capa hidratada y menos densa de tejido conectivo que
contiene colágeno y fibras elásticas. La submucosa oral también está irrigada abundantemente con los vasos sanguíneos.
Después de la absorción a través de la membrana mucosa
en la región sublingual, el fármaco se difunde instantáneamente en la sangre venosa. La sangre venosa de la región sublingual de la cavidad oral drena dentro de un tronco común,
el cual después drena a través de la vena yugular interna, la
vena subclavia y la vena braquicefálica directamente en la
vena cava superior (2, 3). De esta manera, el retorno venoso
Tabla I: Fármacos disponibles como tabletas sublinguales
Fármaco
Fabricante
Nitroglicerina (Nitrostat)
Pfizer
Dinitrato de isosorbide
Múltiples fabricantes
Citrato de fentanilo (Abstral)
Galena Biopharma
Clorhidrato de buprenorfina
Múltiples fabricantes
Tartrato de ergotamina
(Ergomar)
Rosedale Therapeutic
Mesilatos ergoloides
Watson
Asenapina (Saphris)
Merck Sharp & Dohme
Clorhidrato de buprenorfina y
clorhidrato de naloxona
Múltiples fabricantes
Tartrato de Zolpidem
(Intermezzo)
Purdue Pharma
de estas regiones ingresa a la circulación sistémica, bordeando la eliminación pre-sistémica del fármaco, a diferencia de
la administración oral. El drenado directo dentro de la circulación sistémica resulta en la disponibilidad sistémica inmediata del fármaco y el rápido inicio de acción. Es de hacer
notar que el tabaquismo, que causa vasoconstricción, puede
afectar la absorción del fármaco.
Permeabilidad de la mucosa oral y absorción del
fármaco
Las glándulas salivales presentes en la cavidad oral secretan
saliva que tiene un pH de 5.5-7.0. La saliva consiste en proteínas y carbohidratos complejos llamados moco y enzimas
como la amilasa y la carboxilesterasa. El moco está cargado
negativamente en el pH fisiológico, que forman una película gelatinosa cohesiva en todas las superficies de la cavidad
oral. Esta cohesividad permite la mucoadhesión del fármaco
al tejido epitelial que lleva a la absorción del fármaco (4, 5).
La membrana epitelial tiene un espesor de 100-200 µm
en la región sublingual y 500-600 µm de espesor en la región
bucal (6). La membrana epitelial en ambas regiones no está
queratinizada. La permeabilidad de la mucosa varía de región
a región en la cavidad oral dependiendo del espesor y grado
de queratinización de la membrana epitelial (7).
Los gránulos que recubren la membrana depositados en
la superficie apical de las células epiteliales y los lípidos neutros, tales como ceramidas y acilceramidas, le imparten una
función de barrera al epitelio queratinizado, lo que resulta en
una permeabilidad reducida. Por el contrario, el colesterol,
ésteres de colesterol y glucosil ceramidas en las células epiteliales no queratinizadas de las regiones sublingual y bucal las
hacen permeables para la absorción de fármacos (8).
El abundante suministro de sangre, combinado con la
delgadez relativa y mayor permeabilidad de la mucosa sublingual, permite la rápida absorción y biodisponibilidad
deseable de ciertos fármacos después de la administración
sublingual. Por lo tanto, la mucosa sublingual es un sitio
adecuado para lograr una concentración del fármaco clínicamente efectiva en un período de tiempo más corto cuando
se desea un rápido inicio de acción. Por esta razón, las tabletas sublinguales que se disuelven rápidamente son altamente
efectivas para el tratamiento de emergencia de la angina de
pecho, el dolor de cáncer o la migraña.
Debe hacerse notar que la región sublingual se lava constantemente con saliva y por los movimientos de la lengua y
por lo tanto no es adecuada para la retención prolongada de
un sistema de entrega de fármacos. Por otro lado, la mucosa
bucal no está continuamente afectada por la saliva o por los
movimientos de la lengua y es adecuada para la retención
prolongada de formas farmacéuticas tales como los sistemas
de entrega de fármacos sostenidos mucoadhesivos.
Tabletas sublinguales comercialmente disponibles
Actualmente, un pequeño número de fármacos comercialmente disponibles utilizan la mucosa sublingual para la administración del fármaco. Estos fármacos son usados para el
tratamiento de emergencia de la angina de pecho, las crisis
hipertensivas, el dolor de cáncer y la migraña. La ruta bucal
ha sido explotada para la terapia de reemplazo hormonal. La
Tabla I lista algunos de los fármacos aprobados que están
disponibles como tabletas sublinguales (9).
Potenciales candidatos a fármacos para la entrega oromucosal
La literatura está llena de estudios que han demostrado el
potencial mejorado de varios fármacos cuando se administran vía la ruta oromucosal. Sin embargo, este potencial no ha
sido completamente utilizado comercialmente en los fármacos en desarrollo para la entrega oromucosal. Los siguientes
ejemplos ilustran el manejo terapéutico superior cuando los
fármacos son administrados por la ruta oromucosal en comparación con la administración oral.
En un estudio comparativo de efectividad del captopril,
nifedipino y prazosin sublinguales, se reportó que el captopril sublingual puede ser una mejor alternativa al nifedipino
sublingual en el tratamiento de emergencias hipertensivas
basado en menos efectos colaterales (10). Otro estudio ha
demostrado que el captopril administrado sublingualmente y
el nifedipino son efectivos en el tratamiento de emergencias
hipertensivas; sin embargo, para formas severas de hipertensión, este estudio recomienda el nifedipino sublingual (11).
Informes y Contrataciones:
Tel: 52 (55) 5659-8880, 5536-2100, 5543-1486
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I NVESTIGACIÓN A RBITRADA
Tabla II: propiedades fisicoquímicas de fármacos administrados sublingualmente.
Fármaco
Peso molecular
Dosis más
grande**
Solubilidad en agua
pKa
Log P
Nitroglicerina
227
0.6 mg
1.8 mg/mL
-5.6
0.94
Citrato de fentanilo
336*
0.8 mg
0.025 mg/mL (Citrato)
8.4
2.9
Buprenorfina
467.6
2–8 mg
Insoluble en agua
8.24, 10.0
4.9
Maleato de
asenapina
285.8*
10 mg
3.7 mg/mL
8.6
4.9
Nicotina
162.234
4 mg
Ligeramente soluble
8.21
0.99
Tartrato de
ergotamina
583.68*
2 mg
Insoluble en agua
6.3
2.4
*Peso molecular de la base
**Dosis más grande para tableta sublingual
La administración sublingual del verapamilo ha mostrado
concentraciones máximas en plasma significativamente más
elevadas del fármaco (Cmáx), una velocidad de absorción más
rápida, y mayor biodisponibilidad en comparación con su administración oral (12). También ha mostrado que produce una
reducción rápida y significativa en la frecuencia cardíaca (13).
Se demostró que la administración sublingual de furosemida
ofrece una ventaja terapéutica sobre la ruta oral de administración (14).
La administración oromucosal del midazolam se comparó con la administración rectal del diazepam para el tratamiento de emergencia de convulsiones febriles agudas y afebriles (epilépticos) en niños (15). El midazolam oromucosal
se encontró que es más efectivo que el diazepam rectal.
Las tabletas sublinguales de buprenorfina y naloxona han
mostrado resultados útiles para el tratamiento de la adicción
a opiatos (16). El estudio ha propuesto tratamiento basado en
el consultorio de la adicción, utilizando administración sublingual de estos fármacos. El zolmitriptano se utiliza para el
tratamiento de la migraña y cefaleas en racimo. Una formulación sublingual de zolmitriptano exhibió una absorción más
rápida y más elevada exposición al fármaco en comparación
con la inyección subcutánea y se espera que sea altamente
eficiente para el tratamiento de emergencia de estas condiciones (17).
En un estudio clínico, doble ciego, aleatorizado, que comparó 40 mg de piroxicam sublingual con una inyección intramuscular de 75 mg de diclofenaco para el tratamiento de
emergencia de cólico renal agudo, se encontró que el piroxicam sublingual es tan efectivo como el diclofenaco intramuscular (18).
La epinefrina auto-inyectada se utiliza para el tratamiento
de anafilaxis. En un estudio, la epinefrina sublingual resultó
en una rápida absorción y concentración pico plasmática más
alta en modelos de animal cuando se comparó con epinefrina
auto-inyectada. El estudio propuso la epinefrina sublingual
como una alternativa a la epinefrina auto-inyectada (19, 20).
Se ha demostrado que los estrógenos en mujeres menopáusicas con enfermedad cardiovascular producen vasodilatación coronaria y periférica, reducción de la resistencia
vascular y mejora de la función endotelial. Los estrógenos
sublinguales han mostrado una absorción más rápida del fármaco (es decir, Tmáx más corta y Cmáx más elevada) que las
formas oralmente administradas (21, 22). La administración
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sublingual de vacunas puede ser usada contra varias enfermedades infecciosas. Los estudios preclínicos han encontrado
que las vacunas sublinguales pueden ser altamente inmunogénicas y pueden proteger contra el virus de la influenza y el
Helicobacter pylori (23-25).
Desarrollo de formulaciones de tabletas
sublinguales
Para el desarrollo de una formulación sublingual óptima, es
necesario comprender el mecanismo de absorción del fármaco, las propiedades fisicoquímicas y mecánicas del fármaco,
la función de los excipientes en la formulación y las técnicas
de enmascaramiento de sabor para mejor cumplimiento del
paciente.
Mecanismo de absorción mucosal del fármaco. Después de la administración sublingual, los fármacos son absorbidos a través de la membrana mucosa mediante uno de los
siguientes mecanismos:
• Difusión pasiva
• Transporte activo o mediado por un acarreador
• Endocitosis
Aunque el proceso de la difusión pasiva es espontáneo,
el índice de difusión es dependiente del peso molecular y de
la solubilidad del fármaco, el gradiente de concentración, la
temperatura, el área de superficie de la membrana y la proximidad de la molécula a la membrana. Cuando un fármaco
existe en su forma no ionizada en la saliva, éste es absorbido
mediante difusión pasiva. Se han propuesto modelos físicos
para describir la absorción del fármaco de la saliva a través de
la bicapa de lípidos de la membrana mucosa a la circulación
sistémica (26-29). La tasa de absorción del fármaco a través
de la membrana mucosa está directamente relacionado con
su coeficiente de partición (30). Algunos compuestos, tales
como el ácido glutámico, el ácido L-ascórbico, el ácido nicotínico y la tiamina, son transportados vía un proceso mediado
por un acarreador (31-34).
Los lípidos presentes en la membrana mucosa oral ofrecen la principal barrera a la permeabilidad de fármacos hidrofílicos. Por otro lado, los tejidos conectivos bien hidratados proporcionan resistencia a los fármacos lipofílicos. Por lo
tanto, la vía de transporte potencial a través de la membrana
mucosa oral puede ser ya sea polar o no polar. Las moléculas no polares cruzan a través de las regiones de lípidos del
epitelio, mientras que las moléculas polares viajan a través
de canales iónicos presentes en los espacios intercelulares
del epitelio, o de los poros acuosos presentes en las células
epiteliales. Por esta razón, una comprensión de la naturaleza
lipofílica o hidrofílica de un fármaco durante la etapa de desarrollo del producto farmacéutico parece ser el índice más
útil para evaluar su aptitud para la absorción a través de la
mucosa oral.
Propiedades fisicoquímicas de los fármacos. La Tabla
II lista las propiedades fisicoquímicas de algunos fármacos
comercialmente disponibles que se administran sublingualmente. Estas propiedades de los fármacos facilitan su absorción mediante difusión pasiva a través de la mucosa oral. Los
coeficientes de partición y las constantes de ionización de varios fármacos están descritos en la literatura (35-38).
Para la absorción eficiente a través de la mucosa oral, el
fármaco debe ser lo suficientemente hidrofóbico para particionarse dentro de la bicapa de lípidos, pero no tan hidrofóbico como para que una vez que esté en la bicapa, no se
particionará nuevamente. La absorción oral satisfactoria de
los fármacos ha sido observada sobre un amplio rango de valores de log P (coeficiente de partición en octanol/agua) de 1
a 5. Conforme se incrementa el valor del log P más allá de 5,
la solubilidad en la saliva es habitualmente no la suficiente
para proveer una concentración adecuada para la difusión a
través de la bicapa de lípidos (39). De acuerdo al modelo difusivo de absorción, el flujo a través de a bicapa de lípidos
es directamente proporcional al gradiente de concentración.
Por lo tanto, la menor solubilidad en la saliva resulta en menores tasas de absorción y viceversa. En general, un fármaco
formulado para administración sublingual o bucal debe tener
un peso molecular de menos de 500 (como base libre) para
facilitar su difusión (39).
Como los fármacos se difunden a través de la bicapa de
lípidos en forma no ionizada, con base en la teoría del pH
de partición, el pKa de los fármacos también juega un papel
crucial en el transporte del fármaco a través de la membrana
mucosa oral. Es importante señalar que la cavidad oral, a diferencia del tracto gastrointestinal, tiene un rango estrecho de
pH, habitualmente de 5.6 a 7.6. Por lo tanto, un fármaco básico administrado como sal, existe predominantemente como
una base libre no ionizada si el pH se eleva sobre su valor
de pKa y este incremento en la fracción no ionizada de un
fármaco aumenta su biodisponibilidad (40). Por esta razón,
la inclusión de un buffer adecuado en la formulación de un
fármaco ionizable hace posible controlar el pH de la saliva
acuosa en un rango más apropiado para la absorción óptima
de dichos fármacos. Los fármacos que no contienen grupos
ionizables no son afectados por los cambios en el pH.
A diferencia del tracto gastrointestinal, la superficie absorbente de la cavidad oral es mucho más pequeña; por lo tanto, no pueden administrarse grandes dosis por esta ruta. Así,
sólo los fármacos potentes, los cuales requieren pequeñas dosis para obtener el efecto terapéutico deseado, pueden administrarse por esta ruta. Además de estos atributos críticos del
fármaco, es muy deseable que los fármacos para la entrega
oromucosal tengan el sabor enmascarado adecuadamente. De
otra forma, es difícil lograr el cumplimiento del paciente.
Características de las tabletas sublinguales. En vista
del corto tiempo de residencia en la boca, es crucial la rápi-
da desintegración y disolución para la absorción del fármaco
después de la administración de tabletas sublinguales. Por
esta razón, las formulaciones de tabletas sublinguales deben
estar diseñadas para desintegrarse y disolverse rápidamente
en la saliva, sin la ayuda de agua para lograr este objetivo.
Las características físicas y mecánicas de una tableta,
tales como el tamaño, la dureza, la porosidad y la humectabilidad, afectan su tiempo de desintegración. Un tamaño
de tableta más pequeño, con baja dureza y alta porosidad,
se desintegra más rápidamente que una tableta más grande
o más dura. Sin embargo, una tableta con una alta porosidad
y baja dureza es más friable, y esto presenta problemas en el
acondicionado y manejo de la tableta. Durante el desarrollo,
deben estudiarse todas las técnicas para incrementar la fuerza
mecánica de las tabletas, sin comprometer la desintegración
y la disolución.
La cantidad y tipo de desintegrantes también juega un
papel significativo en el logro de la desintegración rápida.
Los agentes efervescentes han sido utilizados para facilitar
la desintegración (41). La inclusión de excipientes solubles en
agua, como los sacáridos, ayuda a lograr una rápida disolución mejorando la humectabilidad de la matriz de la tableta.
Además, el proceso de manufactura y los parámetros críticos
del proceso también afectan la desintegración y disolución de
tabletas sublinguales.
Después de la administración sublingual, se le aconseja
al paciente para que se abstenga de tragar la tableta y evite
comer, beber o masticar para facilitar la absorción del fármaco a través de la mucosa oral. Incluso debe evitarse tragar la
saliva para evitar la ingestión a través del tracto gastrointestinal, en donde la absorción del fármaco puede ser ineficiente.
Como estos aspectos plantean alguna inconveniencia para el
paciente, deben tomarse en cuenta en la etapa de desarrollo
del producto para mejorar el cumplimiento del paciente.
Algunos fármacos pueden tener un sabor amargo o desagradable. Cuando tales fármacos se disuelven en la saliva
para la absorción mucosal, también pueden interactuar con
las papilas gustativas en la boca y producir el sabor amargo y
desagradable y puede no ser aceptable para los pacientes. La
aceptación de las formulaciones por los pacientes se mejora
mediante varios esquemas fisicoquímicos que evitan la interacción de los fármacos con las papilas gustativas y de esta
manera eliminan la respuesta sensorial negativa (42-46). Los
endulzantes, sabores y otros agentes de enmascaramiento del
sabor son componentes esenciales para las formulaciones que
contienen fármacos con un sabor desagradable. Los excipientes basados en azúcar se disuelven rápidamente en la saliva
y producen calor de disolución endotérmico. Éstos crean una
sensación agradable en la boca y son más adecuados para las
tabletas sublinguales junto con otros sabores. El recubrimiento de los fármacos amargos no es una opción para los fármacos que se van a disolver en saliva.
Las tabletas sublinguales promueven la rápida absorción y mayor biodisponibilidad con un inicio de acción casi
instantáneo. Si la disolución del fármaco es incompleta, el
tiempo de contacto es corto y/o la permeación es demasiado
baja, parte de la dosis puede ser tragada y en consecuencia
no absorbida a través de la mucosa oral, con los subsecuentes
efectos en la biodisponibilidad. Muchas tabletas sublinguales
pueden estar comprometidas por la posibilidad de que el paPharmaceutical Technology en Español
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I NVESTIGACIÓN A RBITRADA
ciente trague la sustancia farmacéutica activa antes de que se
haya liberado y absorbido vía la mucosa oral a la circulación
sistémica.
Se ha reportado una tableta sublingual diseñada para promover la retención de la sustancia farmacéutica activa bajo
la lengua, para evitar su deglución y para minimizar la variabilidad inter- e intra-individual. Este enfoque hizo uso de
mezclas ordenadas de partículas finas del fármaco y material
bio-adhesivo unido a partículas más gruesas del excipiente
acarreador. Las tabletas compuestas de estas unidades tienen
el potencial de desintegrarse rápidamente y liberar las unidades, las cuales se adhieren a la mucosa sublingual y por lo
tanto, prolongan el tiempo de contacto en el sitio de absorción
(47-48). Las tabletas sublinguales directamente comprimibles
desarrolladas utilizando este esquema llevaron a la retención
bio-adhesiva del fármaco en la cavidad oral y a la exposición
óptima de la sustancia farmacéutica a los fluidos de disolución en la boca, lo cual resultó en la completa y rápida absorción sublingual.
Manufactura de tabletas sublinguales –
Plataformas de tecnología
Aunque se dispone de varias tecnologías para la manufactura
de tabletas sublinguales, generalmente se han usado comúnmente el moldeo por compresión, la compresión directa y el
secado por congelamiento para la manufactura comercial de
tabletas sublinguales. El proceso de moldeo por compresión
ha sido utilizado desde inicios del siglo diecinueve para la
preparación de tabletas de nitroglicerina. Actualmente, los
métodos de compresión directa y secado por congelamiento
son comúnmente aprovechados para la manufactura comercial de tabletas sublinguales.
Moldeo por compresión. Las tabletas fabricadas por el
proceso de moldeo por compresión muestran rápida desintegración y disolución, la cual es generalmente dentro de un
lapso de 5-10 segundos. Estas tabletas plantean desafíos especiales durante el manejo y el embarque, debido a la escasa
fuerza mecánica, y pueden requerir un empacado especial
(49, 50). Alternativamente, la fuerza mecánica de las tabletas puede mejorarse empleando un aglutinante adecuado. Sin
embargo, el nivel del aglutinante debe optimizarse para evitar
cualquier efecto dañino sobre la desintegración y disolución
de las tabletas.
Las formulaciones para el proceso de moldeo por compresión contienen típicamente excipientes solubles para impartirles una disolución rápida y completa, y los modificadores de sabor para el cumplimento del paciente (51). También
se han preparado tabletas moldeadas directamente de una
matriz fundida, en donde el fármaco está disuelto o disperso
(moldeo con calor), o evaporando el solvente de una solución
o suspensión del fármaco a presión ambiental (sin liofilización con vacío) (52).
El proceso de moldeo por compresión involucra la humectación de la mezcla de la formulación con un solvente
(generalmente hidro-alcohólico), seguido por el moldeo de
las tabletas a baja presión. Las tabletas húmedas se secan finalmente (53). La presión de compresión más baja empleada para el moldeo y el secado de la tableta húmeda produce
una estructura de la tableta altamente porosa con disolución
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mejorada. La elección, proporción y cantidad de solventes de
granulación son críticos para las características fisicoquímicas, el desempeño y la estabilidad de las tabletas, y deben optimizarse (54, 55). También se dispone de varias tecnologías
patentadas para la manufactura comercial de tabletas moldeadas por compresión.
Takeda (Osaka, Japón) ha desarrollado una mezcla que
contiene una combinación de almidones y azúcares. Esta
mezcla, después de mezclarla con el fármaco y de humectarla
con una cantidad adecuada de agua, puede ser moldeada por
compresión. Las tabletas fabricadas a partir de esta mezcla
patentada se reporta que tienen suficiente fuerza mecánica y
exhiben una rápida desintegración (56).
Novartis Consumer Health (Basilea, Suiza) ha sometido
una solicitud de patente para tabletas preparadas dispensando
la solución o suspensión del fármaco en moldes, evaporando
el solvente se los moldes mediante calentamiento bajo presión
reducida, o radiación de microondas y después sellando las
unidades secas directamente en el molde (57).
Nippon Shinyaku (Kyoto, Japón) moldea por compresión
y seca una mezcla amasada que contiene el fármaco y un
azúcar soluble en agua. Se afirma que este proceso imparte
suficiente estabilidad fisicoquímica a la tableta, buena apariencia y tiempo de disolución de menos de 30 segundos en
la cavidad oral (58).
Compresión directa. El método de compresión directa
se utiliza comúnmente para la manufactura comercial de tabletas sublinguales. Este es un proceso simple y redituable,
ya que emplea ingredientes que pueden mezclarse bien y no
requiere pasos adicionales de granulación antes de la lubricación y compresión. Las tabletas sublinguales fabricadas mediante el método de compresión directa exhiben buena potencia mecánica y una desintegración aceptablemente rápida (59).
La formulación de la tableta sublingual directamente comprimible contiene excipientes solubles directamente
comprimibles, un súper desintegrante y lubricante. También
puede contener celulosa microcristalina, aglutinante seco,
buffers, agentes tensoactivos, endulzantes y saborizantes. Los
excipientes con base de azúcar son ampliamente usados como
agentes de volumen debido a su alta solubilidad acuosa, dulzura, sensación agradable en la boca y buen enmascaramiento del
sabor. Casi todas las formulaciones sublinguales incorporan
algún material con base de sacáridos (60). La elección de un
desintegrante adecuado y su cantidad son críticos para lograr
una rápida desintegración y velocidad de disolución. Algunas
veces se utilizan agentes efervescentes para incrementar la
desintegración y la disolución de las tabletas sublinguales.
Están reportados varios esquemas novedosos de desintegrantes para incorporación y otros excipientes solubles y/o
insolubles para obtener una rápida disolución y fuerza mecánica adecuada. Un ejemplo es la tecnología Flashtab de
activos multipartículas (cristales recubiertos y no recubiertos
o microgránulos recubiertos) (61). En estas tabletas, la presencia simultánea de un desintegrante con una fuerza alta de
hinchamiento o desintegración, definido como “agente desintegrante”, y una sustancia con una fuerza baja de hinchamiento (almidón, celulosa y azúcar para compresión directa),
definida como “agente de hinchamiento,” fue declarada como
el factor clave para la rápida desintegración de una tableta. Se
ha reportado que las tabletas fabricadas con esta tecnología
tienen la fuerza mecánica adecuada (62).
Daiichi (Tokio, Japón) desarrolló una composición de
rápida desintegración de fuerza moderada, utilizando una
combinación de almidón o celulosa y uno o más sacáridos
solubles en agua (63). Se encontró que el eritritol es la mejor azúcar para este tipo de formulación, mostrando rápida
desintegración, que se afectó de manera insignificante por la
dureza de la tableta, la buena tolerancia y edulcoración y una
sensación refrescante en la boca debido a su calor de disolución endotérmico.
Secado por congelamiento. El proceso de secado por
congelamiento (liofilización) es costoso, consume tiempo y
produce tabletas de escasa fuerza mecánica. Por estas razones, no se utiliza comúnmente para fabricar tabletas sublinguales. Sin embargo, tiene ventajas sobre los otros procesos,
ya que las tabletas hechas mediante este proceso tienen alta
porosidad y cuando se colocan bajo la lengua se desintegran
y se disuelven instantáneamente. Es un proceso de elección
para los productos que son inestables o son termosensibles.
El proceso involucra la reducción de la temperatura del
producto en un medio acuoso por debajo del congelamiento,
seguido por la aplicación de vacío a alta presión. Para extraer
el agua en forma de vapor, el cual se colecta como hielo en un
condensador, se aplica una elevación gradual de la temperatura durante el proceso de secado. La temperatura del producto
en la interfase de sublimación del hielo y la temperatura de
colapso de la formulación son críticas para obtener una torta secada por congelamiento con estructura de calidad. Este
proceso retiene la estructura física y preserva el material para
el almacenamiento o transporte.
Las tabletas resultantes son habitualmente ligeras y tienen
estructuras altamente porosas que permiten la rápida disolución o desintegración. El proceso de secado por congelamiento puede resultar en un producto con una estructura amorfa,
que causa una velocidad de disolución acentuada. Sin embargo, las tabletas fabricadas mediante el proceso de secado por
congelación tienen pobre estabilidad a temperaturas y humedades más altas (64).
Consideraciones críticas para la calidad del
producto
Para desarrollar una tableta sublingual que pueda producir
las propiedades fisicoquímicas y mecánicas deseadas del
producto farmacéutico en el sitio de absorción, es importante
comprender, controlar y monitorear los siguientes atributos
críticos para la calidad: tamaño de partícula del API, tiempo
de humectación, desintegración y disolución, uniformidad de
contenido, dureza, friabilidad, variación de tamaño y peso,
estabilidad, textura y enmascaramiento del sabor, etc.
La mayoría de estas pruebas son determinantes universales de calidad de las tabletas convencionales y son igualmente
relevantes para las tabletas sublinguales. No obstante, el manejo y condiciones de uso para las tabletas sublinguales requiere un tiempo de residencia muy corto en la cavidad oral.
Este determinante crítico exige particularmente una desintegración muy rápida, disolución y absorción del producto que
dé como resultado un inicio rápido de la acción.
Los fármacos que se administran sublingualmente gene-
ralmente tienen baja solubilidad. Por lo tanto, para mejorar la
disolución, es crucial reducir y controlar el tamaño de partícula del API. Este atributo es importante en el caso de todos
los fármacos con baja solubilidad. Sin embargo, es deseable
un control más estricto del tamaño de partícula del API en
los productos farmacéuticos sublinguales para mantener la
calidad y el desempeño reproducibles del producto farmacéutico en vista de la ventana limitada de disolución y tiempo de
absorción.
Las condiciones que prevalecen en la cavidad oral para la
desintegración y disolución de tabletas sublinguales son marcadamente diferentes de las tabletas que se ingieren oralmente. Por esta razón, los métodos de prueba compendiales para
desintegración y disolución no son adecuados para el análisis
de tabletas sublinguales. Es importante señalar que los métodos compendiales para las pruebas de desintegración y disolución fueron desarrollados para probar el desempeño in vitro
de tabletas desarrolladas para la desintegración y disolución
en el estómago después de la ingestión oral. Otras tabletas
especializadas, como las de liberación modificada o las tabletas con cubierta entérica, también puede liberar parcialmente
el fármaco en el estómago. En contraste, las tabletas sublinguales están diseñadas para desintegrarse completamente y
disolverse en la cavidad oral bajo la lengua.
Para abordar esta diferencia crítica, los investigadores
han propuesto varios esquemas para probar la desintegración
y disolución de las tabletas sublinguales. Estos esquemas emplean condiciones fisiológicas de la cavidad oral como una
guía en el análisis de la desintegración y disolución de tabletas sublinguales.
Uno de dichos métodos de desintegración emplea una caja
de Petri de 10 cm de diámetro llena con 10 mL de agua que
contiene eosina, un colorante soluble en agua. Un papel fino
circular de 10 cm de diámetro se coloca en la caja Petri. La
tableta se coloca cuidadosamente en el centro del plato y el
tiempo que le lleva a la tableta desintegrarse completamente
en partículas finas se anota como el tiempo de desintegración
(65). Este método se ha utilizado ampliamente para probar la
capacidad de las tabletas sublinguales para desintegrarse y disolverse en una cantidad de agua mínima, lo cual es más representativo de la humedad disponible bajo las condiciones de uso.
Otro popular método in vitro involucra un instrumento
analizador de textura (TA) para determinar con exactitud el
tiempo de desintegración. En este método, se sumerge una
tableta bajo fuerza constante en un volumen de agua definido.
El tiempo para que la tableta se desintegre se determina midiendo la distancia que recorre la sonda dentro de la tableta.
Los perfiles de tiempo-distancia generados por el programa
del TA permiten el cálculo del inicio y el final del tiempo de
desintegración. Las influencias de la fuerza aplicada, el volumen de agua y la temperatura del agua fueron determinadas
como las condiciones experimentales críticas (66-68).
La prueba de humectación, diseñada por Bi et al., compara favorablemente con las condiciones que prevalecen en la
región sublingual de humanos y animales (69). Otros autores
emplearon condiciones fisiológicas de la cavidad oral utilizando diferentes piezas del equipo (70-72).
La palatabilidad de una formulación sublingual, especialmente aquéllas que contienen APIs que tienen un sabor
desagradable, es otro factor crítico para el cumplimiento del
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2015
33
I NVESTIGACIÓN A RBITRADA
paciente ya que el producto farmacéutico se desintegra, se disuelve, y es absorbido en la cavidad oral. En la literatura se reportan varias técnicas modificadoras del sabor incluyendo los
endulzantes, agentes saborizantes, complejos de inclusión y
moleculares, granulación, formación de sales, pro-fármacos,
modificadores de viscosidad, dispersiones sólidas y el uso de
lipoproteínas, entre otros (73).
Para abordar este problema crítico de cumplimiento del
paciente, deben estudiarse las estrategias adecuadas para enmascaramiento del sabor en la etapa de desarrollo del producto e incorporarse en el diseño del mismo. Las tecnologías
que se reportan en la literatura para la evaluación del sabor
incluyen la lengua electrónica, la medición de la respuesta
nerviosa de la rana al sabor, el método espectrofotométrico y
un panel de humanos para pruebas de sabor (74-76).
Conclusión
Los principios científicos empleados y el conocimiento adquirido durante el desarrollo del producto y del proceso para
la manufactura de un producto farmacéutico sublingual que
es apropiado para su uso proyectado deben proporcionarse en
la sección de calidad apropiada del ICH M4Q (R1) de la solicitud sometida a la FDA (77). Como la calidad del producto
farmacéutico no puede ser asegurada adecuadamente solamente por el análisis en proceso y del producto terminado,
los controles de calidad críticos de materias primas, proceso
y equipo, empacado, aptitud del método de prueba y análisis
de riesgo deben ser discutidos los principios destacados en el
ICH Q8 (R2), Q9 y Q10 y presentados en el sometimiento a la
FDA. La especificación propuesta para asegurar la calidad de
la tableta sublingual debe basarse en las guías de calidad del
ICH, con la justificación adecuada y los datos de soporte (78).
Cuando aplique, deberán proveerse los datos de calificación en la solicitud para soportar el uso de excipientes no
usados anteriormente en el producto aprobado por la FDA.
El objetivo del producto farmacéutico es asegurar que el
fármaco disponible para el consumidor no sólo es seguro y
efectivo, sino que ha sido también apropiadamente fabricado
y empacado para cumplir el perfil establecido de calidad del
producto durante su vida de anaquel proyectada. Un producto
bien desarrollado abordará efectivamente estos elementos, incluyendo las estrategias de control apropiadas y estableciendo
las relaciones funcionales de los atributos del material, los
parámetros críticos del proceso y las necesidades del paciente
para cumplir los atributos de calidad de la tableta según se
discutieron en este artículo.
En conclusión, esta revisión demuestra que hay un número de formulaciones sublinguales disponibles comercialmente y fabricadas utilizando varias tecnologías. La información
disponible públicamente sobre las tabletas sublinguales implica que esta forma farmacéutica tiene buen potencial para
mejorar la entrega de fármacos en el tratamiento de un número de indicaciones. En la mayoría de los casos reportados, se
ha demostrado que la forma farmacéutica sublingual no sólo
mejora el cumplimiento del paciente, sino también reduce el
tiempo para el inicio de acción del fármaco e incrementa la
biodisponibilidad de los fármacos en comparación con las tabletas convencionales.
34
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2015
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“Parenterales, Partículas y Calidad
por Diseño”
Continuacíon de la pág. 26
El problema más
grande es la carencia
de una traducción
clara de los amplios
principios de la QbD
a las acciones de
implementación
específicas.
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uso de un enfoque de QbD debe reducir muchos de los problemas corriente
abajo que pueden ocurrir y para los que
ocurren, permite un mejor conocimiento de por qué ocurrieron. Como resultado, la QbD debe finalmente ayudar a la
industria a reducir costos.
Los desafíos adicionales pueden
también incluir el hallazgo de los correctos socios del negocio que comparten la misma comprensión de la calidad
y cumplen los requerimientos regulatorios cada vez mayores, como la guía de
validación del proceso de la FDA, de
acuerdo a Weikmann.
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ENERO / FEBRERO 2015
35
RESOLUCIÓN DE PROBLEMAS
Equipo y proceso
Uso de sensores de flujo para monitorear
la salud del sistema de proceso
Craig Correia
El uso de aire comprimido en el monitoreo ayuda a identificar problemas desde
el inicio y provee datos para mejorar la eficiencia de la energía.
E
l aire comprimido se utiliza
a lo largo de la instalación
de manufactura farmacéutica
para accionar válvulas, manipular productos o presurizar recipientes
en procesos desde la producción del API
hasta el equipo del empaque secundario
y en cada proceso entre éstos. El monitoreo apropiado del flujo de aire comprimido y el consumo le puede decir mucho
al personal de operaciones acerca de la
salud del sistema y proveer información
diagnóstica específica y crucial antes de
que ocurran problemas mayores. El monitoreo también proporciona los datos
necesarios para asegurar que los costos
de energía a largo plazo en la planta no
se incrementen misteriosamente.
La mayoría de las aplicaciones o
plataformas rodantes usadas en la producción farmacéutica y empaque tienen
un ensamble para la preparación del aire
en el extremo frontal (ver Figura 1) para
regular la presión, filtrar el aire a niveles de limpieza requeridos por la FDA,
proporciona una válvula manual de encendido/apagado y monitorea la presión
del sistema. El sensor de presión en este
ensamble alertará el sistema de control
si existe una caída de presión que cause que los componentes de activación
no se comporten apropiadamente o un
pico de presión que puede resultar en
daño del componente o del instrumento.
El flujo está relacionado pro es independiente de los principios de presión
del aire. Aunque la presión del aire determina la cantidad de fuerza o torque
en el dispositivo de campo, debe suministrarse el volumen de aire apropiado
para alcanzar y mantener la presión. El
flujo volumétrico, sin embargo es rara
Craig Correia es jefe de Automatización
de Proceso en Festo USA, craig.correia@
us.festo.com.
36
Pharmaceutical Technology en Español
vez medido en las plantas farmacéuticas hoy día.
Un sello con fuga dentro de un accionador o un tubo roto pueden no ser
suficientes para causar una caída de
presión y pueden fácilmente pasar sin
detectar. Sin un sensor de flujo, el problema puede no descubrirse hasta que
hay una falla adicional o completa del
componente y falla un proceso corriente abajo. Una planta farmacéutica puede
tener tantas como 5000 válvulas solenoides neumáticas que controlan los
procesos y más de 5 millas de tubería,
así que existen muchas oportunidades
para mejorar este análisis.
Los sensores de
flujo proporcionan
información
diagnóstica crucial.
Función del sensor de flujo
Los sensores de flujo están disponibles
como productos autónomos que pueden
montarse en línea en un tubo o tubería
existente (ver Figura 2a) o integrados
dentro de un ensamble de preparación
de aire con el filtro y el regulador (ver
Figura 2b). El sensor de flujo enviará
señales digitales y analógicas de regreso al controlador para el análisis, la
recolección de datos o el despliegue en
una pantalla táctil. La mayoría son libremente programables para establecer
los valores límite, la ventana de comparadores y la histeresis directamente en
el sensor. Los sensores de flujo miden
las velocidades de flujo y/o el consumo volumétrico de aire. Los sensores
de flujo para aire comprimido también
ENERO / FEBRERO 2015
son adecuados para usar con nitrógeno,
permitiendo así que sean usados para
monitorear el sellado de los recipientes
y las mantas.
Pérdida de aire como indicador
de falla
En su uso más simple, un sensor de
flujo, de manera similar a un sensor de
presión, dará una señal digital al controlador cuando sus límites se excedan.
El sensor de flujo complementa el sensor de presión bien en esta capacidad
básica porque asegura que el equipo
tiene el flujo de aire requerido para funcionar según se diseñó.
Los datos analógicos proporcionan
una importante herramienta para mejorar la salud de un sistema. Es posible
monitorear la velocidad de flujo de un
proceso dado o marco de tiempo y hacer análisis comparativo. Esta información está disponible para el controlador,
donde puede analizarse localmente,
desplegarse, mantenerse en una bitácora de datos, usarse para crear una alerta
o transmitirse a través del control del
supervisor y el sistema de captura de
datos para análisis posterior.
Figura 1: Un gabinete de control
en un proceso de manufactura de
API contiene un ensamble para la
preparación del aire.
Eficiencia comparativa
La industria está considerando cada vez
más la eficiencia energética y el aire
comprimido está reconocido como un
recurso de energía crítico. Las grandes
compañías están poniendo objetivos de
reducción dentro de los objetivos del
Figura 2: Los sensores de flujo pueden montarse (a) en línea (Festo, SFE3) o (b)
empotrados en una unidad de preparación de aire (Festo, SFAM)
(a)
(b)
proyecto, lo cual impacta la selección
del equipo. Los fabricantes de equipo
desean cuantificar cómo los nuevos modelos han ganado eficiencia.
Los sensores de flujo hacen transparente el consumo de aire. Utilizando
el modo de operación de consumo de
aire acumulativo, el sensor funciona
como un medidor y es posible medir el
volumen de consumo de aire para un
proceso dado o con el tiempo. Si, por
ejemplo, un proceso está consumiendo
15% más de aire comprimido en comparación con los dos años previos, la
planta ha ganado una pieza crítica de
información diagnóstica que puede
ayudar a acciones correctivas y ahorradoras de energía.
Selección de un flujómetro
Cuando se selecciona y se integra un
sensor de flujo, deben considerarse varios puntos, a saber:
Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 4
Un incremento en el consumo de
aire comprimido puede ser una indicación temprana de:
• Sellos con fuga en un accionador
de cuarto de vuelta o un accionador
neumático lineal
• Grietas en fase inicial en las tuberías
o las soldaduras
• Defectos en tubos o accesorios
flexibles
• Válvulas solenoides que no cierran
apropiadamente
• Falla en bombas neumáticas
• Sellos defectuosos de los recipientes
La investigación del origen de este
incremento en el consumo al principio y corregir el problema mejorará el
desempeño y el tiempo de actividad de
todo el equipo de planta automatizado.
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2015
37
RESOLUCIÓN DE PROBLEMAS
• Determinar en qué parte del proceso
se quiere medir el flujo o consumo
de aire para ayudar a determinar si
éste debe ser integrado dentro de una
unidad de preparación de aire o ser
montado dentro de la línea corriente
abajo. Para medir el flujo dentro del
equipo, se instala típicamente un flujómetro dentro de la línea, como el
que se muestra en la Figura 3 (Festo,
SFAM).
• Calcular el rango de flujo que será
medido. Los sensores de flujo tienen
diferentes rangos y seleccionar un
sensor con banda ancha impactará la
exactitud de los datos.
• Decidir si se requiere el despliegue
local.
• Definir porqué y cómo se usará el
flujo de datos y seleccionar un sensor capaz de proveer velocidad de
flujo, consumo volumétrico, análisis
de flujo comparativo o alguna combinación.
• Definir el tamaño de la tubería o del
tubo cuando el sensor va a ser montado dentro de la línea.
• Determinar si las señales eléctricas
deben usar configuraciones del tipo
PNP o NPN.
• Calcular el número de entradas analógicas y digitales requeridas con
base en el número de flujómetros y
asegurar que estas entradas estén disponibles.
Adicionalmente, los usuarios deberán crear una descripción funcional de
cómo será usado el sensor y qué tipo de
análisis se espera de manera que puedan
hacerse los cambios en el control y el
nivel de programación. Viendo a futuro,
una vez que está disponible este análisis, establecer un plan de cómo será
usado. Los datos pueden ser revisados
como parte de programas de mantenimiento preventivo. Ciertas alertas pueden forzar al personal de operaciones a
investigar más.
Particularmente con el empeño de la
conservación de energía, una vez que se
dispone de la información, la cuestión
cambia a “¿Qué hacemos con esta información? y ¿Cómo implementamos las
soluciones?” Hasta que se completen estos pasos, el beneficio del sensor de flujo no está materializado en su totalidad.
Los costos del aire comprimido en
Norteamérica son de alrededor de $0.30
por 1000 scf. Esto significa que una
sola fuga puede costar más de $3000 en
el costo anual de electricidad. Un solo
sensor de flujo y un programa exitoso
de mantenimiento preventivo puede
tener un período de recuperación de la
inversión de unas cuantas semanas.
“Las nuevas tecnologías mejoran la
formulación de fármacos altamente
potentes”
Continúa en la pág. 21
Otro beneficio es que las micropartículas de PLG hechas utilizando la tecnología FormEZE son mucho más fáciles de administrar mediante inyección y
más seguras de usar, de acuerdo a Tice.
Conclusión
Ya sea que se diseñe una sola pieza
de equipo o una instalación completa,
el uso apropiado de un sensor de flu-
Elegir la forma farmacéutica correcta para
un HPAPI puede ser todo un reto.
el tiempo de las operaciones unitarias,
reduce el desperdicio y puede ser escalado hacia abajo a partir de la manufactura de tamaño comercial, todas las
ventajas cuando se trabaja con HPAPIs,” dice. La emulsión es generada por
una columna de lecho empacado que
produce una distribución definida, de
tamaño estrecho de micropartículas que
permiten el uso de agujas de diámetro
más pequeño y permite la administración de más micropartículas para la entrega del fármaco durante períodos más
prolongados.
38
Pharmaceutical Technology en Español
Debido a la distribución de tamaño de
las micropartículas y el aseguramiento
de ninguna partícula grande o aglomerados, éstas no obstruyen las agujas
durante la inyección. “Cuando los procedimientos de inyección son menos
propensos a complicaciones, particularmente cuando están involucrados
los HPAPIs, se alcanza una seguridad
mejorada para el paciente y para el trabajador de salud,” comenta.
Las mejoras en la disponibilidad
y equipo de manufactura de cápsulas
duras llenadas con líquido también son
ENERO / FEBRERO 2015
Figura 3: Los flujómetros con alta
capacidad son instalados por lo
general en el extremo frontal del
equipo (Festo, SFAM)
jo para monitorear el consumo de aire
comprimido puede proveer datos cruciales para incrementar el período de
actividad, mejorar la resolución de problemas del proceso y ayudar a manejar
los costos de energía en el largo plazo.
Aunque es más fácil integrar sensores
de flujo cuando se diseña inicialmente
el equipo, estos componentes pueden
añadirse fácilmente a las instalaciones
existentes. Para lograr el máximo beneficio, debe ponerse un fuerte énfasis en
seguir adelante y en el mantenimiento
preventivo basado en los datos. PT
de hacer notar, de acuerdo a Knox. “La
disponibilidad tanto de cápsulas de gelatina como de hidroxipropil metil celulosa, diseñadas específicamente para
formulaciones líquidas de HPAPIs y
las tecnologías de sellado con micro-aspersión y encintado han hecho posible
mayores aplicaciones de esta tecnología
de entrega para compuestos altamente
potentes. Las oportunidades para la
entrega de líquidos fuera de los geles
suaves, la cual puede ser una tecnología
costosa en la cual invertir durante las
primeras etapas de desarrollo, representa una ventaja real,” declara. Además,
las encapsuladoras de cápsulas duras
llenadas con líquido tienen ahora un
llenado más rápido y velocidades de
sellado y proveen más verificación del
proceso en línea (temperatura, velocidad, peso del llenado), así como retroalimentación automática congruente con
la tecnología analítica de proceso. PT
R EPORTE ESPECIAL: M EDICINA P ERSONALIZADA
Esponsales de los grandes
datos con la medicina
personalizada
Jill E. Sackman y Michael Kuchenreuther
Las estrategias analíticas de los datos pueden ayudar a las
compañías a capitalizar la medicina personalizada.
REB Images/getty images
L
os sistemas de salud globales
actualmente están sufriendo
transformaciones importantes, obligados por la regulación cada vez mayor, la deuda pública
récord y los presupuestos encogidos.
Los Estados Unidos tienen la dudosa
distinción de encabezar el camino en
este sentido. Los mandatos del Acta de
Cuidado Costeable, junto con reembolsos encogidos a los proveedores, están
cambiando fundamentalmente la operación del sistema de salud de EEUU.
Al mismo tiempo, se está desafiando a
los pacientes a asumir mayor responsabilidad por su propia salud y la industria se está moviendo a un modelo que
ajuste mejor los incentivos de los interesados para entregar en precio y calidad. Los proveedores de salud y los pagadores que históricamente han estado
aislados y fragmentados exploran ahora
formas de colaborar y coordinar los esfuerzos para reducir costos, mejorando
mientras tanto la seguridad del paciente
y la calidad de la salud.
En medio del bajo reembolso de
los pagadores y la declinante productividad en I+D, los fabricantes están
buscando desarrollar fármacos de alto
Jill E. Sackman, DVM, PhD, es consultor
senior y Michael Kuchenreuther, PhD,
es analista investigador, ambos en Numeroff &
Associates, Inc., St. Louis, MO.
www.nai-consulting.com
valor, redituables y dirigidos. Desde
hace tiempo se ha mantenido que la medicina personalizada ofrece el prospecto de mejor salud, mejores resultados y
menos daño. No es de sorprender que
el concepto de medicina personalizada
se haya convertido en un cliché a través
de la industria conforme los fabricantes
la ven cada vez más como la solución a
muchas de sus necesidades de negocio,
De hecho, el número de productos de
medicina personalizada se ha más que
cuadruplicado en los años recientes,
desde sólo 13 en el mercado en 2006
a más de 70 en el 2012, y un reporte
reciente proyecta que el mercado de
EEUU para fármacos personalizados
predictivos se duplicará, incrementándose de $9200 mdd en 2013 a $18200
mdd en 2019 (1).
La FDA define la medicina personalizada como “la adaptación del tratamiento médico a las características,
necesidades y preferencias individuales
de un paciente durante todas las etapas
de cuidado, incluyendo la prevención, el
diagnóstico, el tratamiento y el seguimiento” (2). Otras definiciones incluyen
lenguaje específico acerca del uso de
información biológica y biomarcadores en el nivel de vías moleculares de la
enfermedad, genética, proteómicos así
como metabolómicos para estratificar a
los pacientes. Algunos ejemplos de las
terapias personalizadas, dispositivos o
tecnologías que ilustran la amplia naturaleza del término incluyen un entablillado implantado traqueal impreso
en 3D, un sistema artificial de dispositivo pancreático, fármacos dirigidos
a blancos moleculares específicos para
un estado de enfermedad de un paciente
(p.ej., Kadydeco para fibrosis quística y
Zykadia para melanoma), inmunoterapias que combaten tumores utilizando
el sistema inmune del propio cuerpo y
evaluación del riesgo de la enfermedad
a través de análisis genéticos.
Independientemente de cómo se define el término, una cosa es clara –han
surgido datos y analíticas dentro de este
ideal centrado en el paciente y personalizado. Las tecnologías que pueden
extraer grandes cantidades de datos de
muestras y biopsias están permitiendo
que se identifiquen factores previamente desconocidos involucrados en
la enfermedad y usados como blancos
del fármaco o biomarcadores de la enfermedad. “Los grandes datos pueden
ayudarnos a personalizar la medicina y
también a recabar nuevos conocimientos de los grandes números de pacientes
en el mundo real como nunca antes,” de
acuerdo a Geno Germano, jefe de la división Farma Innovadora Global de Pfizer (3). Sin embargo, muchos interesados, incluyendo a los fabricantes, están
todavía lidiando con la manera de apalancar efectivamente las series de datos
masivos para mejorar eficiencias, reducir costos y avanzar en tratamientos
centrados en el paciente. Este artículo
explora las estrategias analíticas de los
datos que las compañías farmacéuticas
están considerando para capitalizar las
oportunidades de la medicina personalizada.
Grandes datos en la medicina
personalizada
Las farmacéuticas siempre han sido un
sector de manejo de datos; no obstante,
el volumen de datos disponibles hoy en
día no tiene precedentes. De acuerdo a
Eric Schmidt, director de Google, generamos tanta información en un par de
días como toda la que la humanidad ha
generado desde el amanecer de la historia registrada hasta el 2003 (4). Esta
noción ciertamente aplica a la industria de las ciencias de la vida, la cual
ha visto una explosión de datos documentados del paciente durante la pasa-
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2015
39
R EPORTE ESPECIAL: M EDICINA P ERSONALIZADA
Tabla I: Ejemplos de sociedades cruzadas de la industria que involucran a los fabricantes para promover el descubrimiento de medicinas
personalizadas.
Sociedad
Descripción
Centro de Validación de Objetivos
Terapéuticos (GSK/Instituto Europeo
de Bioinformática/Instituto Sangar)
Los participantes explorarán e interpretarán grandes volúmenes de datos de genómica, proteómica, química
y biología de la enfermedad para complementar los métodos existentes de validación de objetivos.
Optum Labs (Pfizer, Boston Scientific,
UnitedHealth Group. clínica
Mayo y otras instituciones)
Los líderes de salud nacionales manejarán una de las bases de datos más grandes del mundo, la cual incluye
datos de reclamos des-identificados de más de 150 millones de pacientes que pueden ser vinculados con 30
millones de registros electrónicos de salud, para mejorar la investigación en diferentes áreas de la medicina.
Novartis y la Fundación Imagina
del Hospital de Niños Necker
Equipos de trabajo interdisciplinarios incluyendo especialistas en datos, biólogos y clínicos
aplicados a la tecnología innovadora de secuenciado de ADN y analíticos sofisticados
para identificar una sola mutación genética como la causa de la glomeruloesclerosis
segmental focal (FSGS), una rara y con frecuencia fatal enfermedad renal.
Sanofi/NestBIO
Colaboración para el uso de la plataforma de integración de datos de NextBIO
para incorporar las ómicas1 y los datos clínicos dentro de la I+D de Sanofi, como
parte de su programa de Medicina Traslacional para pacientes (TM4P)
Tabla II: Ejemplos de estrategias de estudios clínicos más personalizados
Fabricante(s)
Descripción
Pfizer
Xalkori fue aprobado para el cáncer pulmonar en 2011, con base en dos estudios Fase II,
abiertos, de un solo brazo con 255 pacientes en total. Los índices de respuesta fueron altos
(∼60%), durables y la población de pacientes se enriqueció vía un biomarcador.
Pfizer/Eli Lilly/Novartis
Sociedad para mejorar el sitio web clinicaltrials.gov con el objetivo de emparejar mejor los perfiles
de salud individuales de pacientes con estudios clínicos en curso que pudieran ser aplicables.
Amgen/Genentech/Pfizer/AstraZeneca
y Organizaciones de Defensa del
Cáncer Pulmonar (p.ej., NCI, NIH)
El estudio Lung-MAP probará inicialmente cinco fármacos experimentales, utilizando un esquema de
selección dirigida para hacer coincidir a los pacientes con nuevos tratamientos prometedores para el cáncer
con base en sus perfiles únicos del tumor. Se prevé que se seleccionarán entre 500 y 1000 pacientes
por año para más de 200 genes relacionados con el cáncer en busca de alteraciones genómicas.
da década. Esto ha sido espoleado por
cambios dramáticos que incluyen avances en las tecnologías de secuenciado
genómico; la adopción de registros de
salud electrónicos (EHRs) a través de
los sistemas de salud; el intercambio
de datos de estudios clínicos; y la elevación en los registros de pacientes,
redes de medios sociales, y sistemas
de datos de dispositivos médicos y no
médicos (p.ej., teléfonos inteligentes y
monitores de gimnasio). Estos cambios
han creado una explosión virtual de la
genómica, los estudios clínicos, aseveraciones, EHR y datos de estudios de
investigación. Cuando se combina con
la adopción de avanzadas herramientas
analíticas para generar conocimientos
de estos datos, los fabricantes están
posicionados para crear terapias más
dirigidas y para transformar la manera
en que son descubiertos, desarrollados
y comercializados los fármacos biofarmacéuticos.
La medicina personalizada está
enraizada en la hipótesis de que las
enfermedades son heterogéneas en sus
causas, tasas de avance, y su respuesta
a los fármacos. Poniéndolo de manera
simple, la enfermedad de cada persona
es potencialmente única y, por lo tanto,
esa persona necesita ser tratada como
un individuo. Por lo tanto, el cambio
hacia la medicina personalizada ha requerido que los fabricantes desarrollen
estrategias rigurosas para comprender
la causa o el origen de una enfermedad, en oposición a tratar simplemente los síntomas de los pacientes. Ted
Driscoll, director de salud digital en
Claremont Creek Ventures, piensa que
la extracción de datos sobre genómica,
proteómica y metabolómica junto con
los datos de estudios clínicos y datos
clínicos del mundo real permitirá que
los fabricantes comprendan más concienzudamente la estructura particular
de una enfermedad. Esta comprensión
llevará a la identificación y validación
más rápida y más exacta de objetivos
y biomarcadores para el diseño de terapias personalizadas (5). Algunos fa-
bricantes de ideas avanzadas ya están
participando en las iniciativas de investigación públicas-privadas para aprovechar el poder de los “grandes datos” y
la secuencia del genoma para mejorar la
tasa de éxitos para el descubrimiento de
nuevas medicinas personalizadas. (Tabla I). Dichas estrategias harán posible
que los fabricantes implementen esquemas centrados en el paciente a través de
todas las etapas de investigación aplicada y clínica en áreas terapéuticas donde
están faltando terapias dirigidas.
Los estudios clínicos tradicionales
enrolan a un grupo estrechamente seleccionado de pacientes para mostrar,
bajo circunstancias altamente controladas, que los efectos de un fármaco son
estadísticamente significativos. Como
los fabricantes invierten mayores recursos en el descubrimiento de fármacos
enfocados a la etiología y mecanismos
de enfermedades específicas, los biomarcadores diagnósticos ayudarán a
apuntar a una población de pacientes
que responderán de manera óptima a la
Ómica es un neologismo proveniente del inglés que en Biología Molecular se utiliza como sufijo para referirse al estudio de la totalidad o del conjunto
de algo, como genes, organismos de un ecosistema, proteína, o incluso las relaciones entre ellos. Este sufijo deriva del griego -oma ωμα. que indica conjunto o masa. Las principales ómicas son la Genómica, la Metabolómica, la Interactómica la Metagenómica, la Proteómica, la Lipidómica (N. de la T.)
1
40
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2015
Los beneficios de la medicina personalizada
Pharmaceutical Technology habló con Jonathan Sheldon, PhD, vicepresidente global de Oracle Health Sciences, acerca de cómo puede la industria
beneficiarse con la medicina personalizada.
PharmTech: ¿Cómo puede la industria farmacéutica beneficiarse con
la medicina personalizada?
Sheldon: A partir de las recientes actividades y el reenfoque de los
esfuerzos de I+D dentro de la industria farmacéutica, existe un esfuerzo
activo para desarrollar nuevos fármacos con algún tipo de componente
“biológico” (es decir, algún tipo de “biomarcador” o marcador sustituto) que
pudiera ser indicativo o un pronosticador de un efecto eficaz benéfico y/o
una reducción/eliminación de un efecto adverso inapropiado. Con los cambios en el entorno de la salud hacia tratamientos dirigidos/personalizados
para mejorar el cuidado del paciente y lograr mejores resultados, mientras
se saca dinero del sistema de salud, es aparente que el viejo paradigma de
desarrollo de fármacos ya no se sostiene más. Con esta tendencia global
de salud, los programas de desarrollo se han movido más allá de la demostración de seguridad y eficacia para incluir más datos de utilidad clínica así
como de efectividad comparativa. Por lo tanto, los programas de desarrollo han evolucionado de enrolar pacientes ‘calificados’ a enrolar pacientes
‘bien caracterizados’, utilizando las ‘ómicas’ y otros potenciales marcadores
clínicos/criterios sustitutos como criterios para la inclusión de pacientes
potenciales. Con la inclusión de pacientes bien caracterizados con el(los)
marcador(es) ‘ómicos’ dirigido(s), se espera que a través del uso de una
población de pacientes enriquecida, los estudios pueden ser más pequeños,
generar mejores datos, y, con suerte, hacerlos más rápido. El problema
principal a ser abordado, no obstante, es la incidencia y prevalencia del
marcador ‘omico’ en la población que se pretende ser tratada. Si el marcador ‘ómico’ está presente en el 10% de los pacientes, puede todavía requerir
un gran número de sitios para encontrar y enrolar a esos pacientes, a pesar
de que la probabilidad general de éxito en el estudio sería sustancialmente
más alta, si la hipótesis de que aquéllos con el marcador ‘ómico’ específico,
de hecho, demuestran un efecto benéfico del fármaco.
terapia. Los estudios clínicos diseñados
para probar estas medicinas personalizadas probablemente se volverán más
estructurados también. Utilizando los
datos genómicos personales médicos
A través del uso de este tipo de esquema de inclusión de pacientes
tan al inicio como es posible en el programa de desarrollo, se espera que
puedan colectarse los datos adecuados para hacer del final crítico de la Fase
II una decisión para continuar/no continuar más rápida. Con la capacidad de
tomar estas decisiones críticas más al principio, es posible dedicar recursos
de I+D limitados hacia el desarrollo de candidatos que tengan la mejor
oportunidad de éxito clínico, regulatorio y comercial para llevar tratamientos médicos dirigidos al mercado tan pronto como sea posible.
PharmTech: ¿Cuáles son los desafíos que enfrentan las compañías
farmacéuticas en el desarrollo de fármacos personalizados?
Sheldon: La profundidad, amplitud y volumen de datos de múltiples
fuentes distintas puede ser agobiante. Poder compilar grandes volúmenes
de los datos más útiles es un tremendo desafío por su propio derecho. Sin
embargo, poder colectar, almacenar, integrar, analizar e interpretar estos
datos puede demostrar que es el mayor desafío. Al ser los datos colectados y/o derivados de varias fuentes, poder almacenar los datos de manera
común, estandarizada y normalizada para poder usarlos efectivamente es
uno de los más grandes desafíos que enfrentan las compañías farmacéuticas. Una vez que los datos están disponibles en una estructura de datos
estandarizada y normalizada, éstos pueden ser usados para un tremendo
beneficio. En el espacio de la medicina personalizada, el uso de marcadores
‘ómicos’ crea múltiples desafíos. Comprender la incidencia y prevalencia de
cualquier uso potencial de un marcador ‘ómico’ en una población objetivo
puede ser otro desafío intimidante. El análisis de costo-beneficio de poder
desarrollar nuevas terapias para indicaciones en donde un porcentaje más
pequeño de pacientes podría beneficiarse, contra la población completa
disponible de pacientes, también es un desafío crítico. El análisis puede ser
incluso más complicado cuando se consideran los intereses de los múltiples
interesados (pacientes, pagadores y proveedores).
Visite PharmTech.com/personalized medicine para leer la entrevista
completa.
y de población, los fabricantes tienen
ahora herramientas para diseñar estudios clínicos más dirigidos haciendo
coincidir tipos de células y respuesta
metabólica individual al candidato a
fármaco, reclutando sujetos quienes
más probablemente responderán y excluyendo a aquéllos que probablemente
tengan efectos colaterales que limiten
el tratamiento.
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2015
41
R EPORTE ESPECIAL: M EDICINA P ERSONALIZADA
Algunos fabricantes globales ya
han lanzado estrategias de estudios clínicos con medicina personalizada que
podrían cambiar la manera en que los
fármacos son estudiados y potencialmente reducen el tiempo y el costo de
llevarlos al mercado (ver Tabla II). Los
estudios clínicos multi-fármaco, multibrazos, conducidos con biomarcadores
son una estrategia que los fabricantes
están poniendo en práctica. Según María Freire, PhD, presidenta y directora
ejecutiva de la Fundación para los Institutos Nacionales de Salud, este diseño
de estudio clínico establece un modelo
de análisis clínico que cumple con más
eficiencia las necesidades tanto de los
pacientes como de los desarrolladores
del fármaco. “Esta estrategia validará
los biomarcadores y facilitará el desarrollo del fármaco en una infraestructura, para proporcionar más rápidamente
tratamientos más seguros y más efectivos para los pacientes” (6).
Finalmente, conforme sean capturados y rastreados mayores volúmenes de
información que reporten los pacientes,
los fabricantes estarán revisando estos
datos y correlacionando las reacciones
en el mundo real de los pacientes con
sus datos clínicos, para asegurar que el
resultado proyectado del fármaco o del
dispositivo está sucediendo realmente.
Esto es especialmente cierto para los
fabricantes de pruebas diagnósticas de
acompañamiento ya que con frecuencia
es más difícil para estos desarrolladores alcanzar una amplia cobertura y
reembolso basado en el valor para su
producto. En este punto, algunos fabricantes ya han creado redes de datos de
propiedad exclusiva a través de sociedades para colectar, analizar, compartir y responder a resultados y datos del
mundo real. Un ejemplo involucra el
Oncotipo DX de Genomic Health para
la recurrencia del cáncer de mama,
donde el fabricante analizó los resultados del mundo real y los costos de 925
pacientes de Humana (proveedores de
servicios de salud y planes de seguros)
manejadas con diagnóstico y demostró
ahorros en costos significativos (7).
Avanzando
El volumen de datos relacionados con
la salud está explotando a una velocidad
sin precedentes. Aunque tener acceso a
estos datos es importante, el acceso solo
42
Pharmaceutical Technology en Español
no avanza la ciencia. El desafío real que
deben abordar los fabricantes es hacer las preguntas correctas y discernir
efectivamente qué datos son de valor
para responder estas preguntas. Dado el
enorme volumen de información disponible, encuadrar las cuestiones apropiadas junto con los datos y las capacidades analíticas serán diferenciadores clave en la medicina personalizada. Algunas organizaciones pueden ser capaces
de hacer estas analíticas internamente,
mientras que otras pueden considerar
invertir en los datos a través de sociedades innovadoras con entidades enfocadas a la salud e incluso no enfocadas
a la salud. No obstante, los fabricantes
al frente de la medicina personalizada
serán los que inviertan recursos para
determinar dónde existen necesidades
médicas reales sin cumplir y qué datos
y analíticas puedan responder las cuestiones clave acerca del mejoramiento de
los resultados del paciente.
Desde un punto de vista de descubrimiento y desarrollo, la capacidad
para manejar, integrar y vincular los
datos a través de las funciones (p.ej., seguridad, estudios clínicos, regulatorio,
resultados reportados por pacientes,
etc.) hará posible que los fabricantes
realicen amplias extracciones de datos
que pueden facilitar la generación de
proyectos así como identificar aplicaciones relacionadas o problemas de seguridad potenciales. Con el fin de hacer
esto posible, sin embargo, los silos que
han separado históricamente las funciones internas necesitarán ser retirados
para permitir la integración de datos de
extremo a extremo. Los líderes de I+D
pueden también usar datos genómicos,
datos de estudios clínicos, y datos del
mundo real para priorizar las inversiones en áreas de enfermedad específicas.
Criterios tales como la relevancia clínica potencial de los biomarcadores y la
factibilidad para descubrir biomarcadores también deben considerarse dada la
cada vez mayor importancia de los biomarcadores y los diagnósticos acompañantes en la medicina personalizada.
Conforme los fabricantes continúen
desarrollando terapias más dirigidas,
los estudios clínicos deberán estar más
dirigidos también. Esencialmente, los
estudios clínicos deben estar diseñados de manera que puedan mostrar, al
inicio, si un fármaco es eficaz para la
ENERO / FEBRERO 2015
primera cohorte de pacientes. Los fabricantes deben identificar los pacientes apropiados utilizando más fuentes
de datos (p.ej., registros de pacientes y
medios sociales) y criterios adicionales
(p.ej., composición genética). El dirigirse a objetivos de poblaciones específicas permitirá que los estudios sean más
pequeños, más cortos, menos costosos
y más potentes. Cuando sea apropiado,
los fabricantes que desarrollen o inviertan en pruebas diagnósticas acompañantes al principio de sus procesos
de I+D estará mejor posicionados para
realizar tales estudios.
Con los pagadores manejando cada
vez más estrategias de reembolso basado en el valor para los servicios, terapéuticos, y dispositivos, la disponibilidad de datos de historias médicas de
pacientes individuales, las intervenciones clínicas incluyendo la historia de
prescripción, los resultados y el costo
ayudarán a los fabricantes de fármacos
a desarrollar mejores terapias dirigidas
y a estratificar las poblaciones optimizando así el valor y los resultados de los
pacientes.
Referencias
1. Decision Resources, What You Need to
Know to Create or Sustain a Personalized Medicine Strategy for Your Company
(2013).
2. FDA, Paving the Way for Personalized
Medicine: FDA’s Role in the New Era of
Medical Product Development (October
2013).
3. A. McConaghie, “Can big data really
transform healthcare?” 2014 Pharmaphorum, www.pharmaphorum.com/
articles/can-big-data-really-transformhealthcare, accessed June 15, 2014.
4. M. Kirkpatrick, Google CEO Schmidt:
“People Aren’t Ready for the Technology
Revolution” readwrite (Aug. 4 2010),
readwrite.com/2010/08/04/google_ceo_
schmidt_people_arent_ready_for_the_
tech#awesm=~oI8xqmJmrBwWnY, accessed June 15, 2014
5. J. Rowe, Top 5 Pathways to Personalized
Medicine, HealthcareITNews (2013),
www.healthcareitnews.com/news/top5-pathways-personalized-medicine,
accessed June 16, 2014.
6. National Cancer Institute, Lung-MAP
Launches: First Precision Medicine
Trial From National Clinical Trials Network (2014), http://m.cancer.gov/news/
pressreleases/2014/LungMAPlaunch,
accessed June 18, 2014.
7. K. Pothier and G. Gustavsen, Personalized Medicine, 10(4) 387-396 (2013). PT
RESOLUCIÓN DE PROBLEMAS
Equipo y proceso
Determinación de la infección con hongos
en las instalaciones
Jim E. Akers y John M. Lindsay
La presencia consistente de hongos en niveles de recobro alto indica infección de
las instalaciones.
C
on la publicidad que rodea
el recobro de hongos de las
instalaciones de preparación
de compuestos de farmacia
y los productos formulados conectados
a infecciones por hongos y muertes de
los pacientes, ha habido una mayor conciencia y preocupación por los recobros
de hongos en todas las instalaciones de
manufactura. Un comentario escuchado con frecuencia es que la presencia de
bacterias en una instalación de manufactura de fármacos o biológicos es de
esperar ya que estos microorganismos
son parte constituyente de la flora humana normal, pero la presencia de hongos en dichas instalaciones se presume
que es atípica ya que los hongos no se
consideran constituyentes de la flora
humana. Los hongos, sin embargo, se
encuentran a menudo en la piel humana
sana y asociados con el pelo. En cualquier punto de tiempo dado, los humanos pueden portar hongos dermatofíticos típicamente de los géneros Trichtophyton, Microsporum o Epiderophiton.
Aunque los hongos no están presentes
dentro o sobre los humanos en el número en que lo están las bacterias, éstos
pueden encontrarse con certeza.
Los humanos no pueden vivir en un
mundo que contiene en todo momento
concentraciones sustanciales de hongos
transportados por aire y no se espera
que porten algunos hongos con ellos
conforme se mueven de punto a punto.
Los hongos estarán presentes en ropa,
piel y pelo humano como consecuencia
directa del nivel de hongos aéreo que
encuentran típicamente los individuos a
Jim E. Akers es presidente de Akers Kennedy & Associates, [email protected], y
John M. Lindsay es presidente de Aseptic
Solutions y del Instituto de Entrenamiento
Aséptico, [email protected]
diario. Las precauciones razonables al
moverse a secciones de las instalaciones en donde los productos se fabrican
asépticamente deben incluir el cambio
a ropa y zapatos sin contacto con el exterior y el uso de cubiertas para el pelo
y el calzado. No obstante, no puede esperarse razonablemente que estas precauciones eviten completamente la posibilidad del recobro aleatorio, de bajo
nivel, durante el monitoreo de rutina.
Es razonable esperar que las tasas de
recobro para las bacterias sean más altas que para los hongos, pero es irrazonable pensar que los hongos nunca deben ser recuperados. Un nivel objetivo
de recuperación cero impuesto para los
hongos no es razonable, no es científico
y no es necesario.
Calidad del aire interior y
hongos
La presencia de hongos se ha convertido en un componente clave en los
esfuerzos para lograr una calidad del
aire interior apropiada en todos los
ambientes habitados por humanos. La
contaminación por hongos en ambientes residenciales o en lugares de trabajo
puede representar un riesgo de salud
significativo si las condiciones son tales
que se haya presentado infección por
hongos en el edificio.
Para este fin, se han establecido
clasificaciones generales con respecto
a los niveles aceptables de hongos que
puedan estar presentes en edificios residenciales. Baxter et al. (1) sugieren
niveles para dos géneros de hongos que
son los que más probablemente producen alergias respiratorias, que es la
preocupación principal con los hongos
aéreos. Aspergillus y Penicillium están
asociados, en individuos sensibles, con
rinitis alérgica, asma bronquial y alveolitis. Generalmente, las cuentas totales
de esporas de 1200 esporas/m3 se consideran seguros o “limpios”, mientras que
las cuentas superiores a 1300 esporas/
m3 son indicativas de un ambiente “mohoso”. Las concentraciones de Aspergillus y Penicillium por debajo de 750
esporas/m3 se consideran generalmente
limpias y las cuentas por arriba de 900
esporas/m3 se consideran mohosas. Las
concentraciones de ascosporas o basidioesporas por debajo de 1200 esporas/
m3 se consideran generalmente limpias
y las cuentas por arriba de 1300 esporas/m3 se consideran mohosas (1).
Es de hacer notar que los dispositivos y métodos usados para recuperar
hongos en edificios comerciales y residenciales, incluyendo aquéllos dañados
por agua, son una medida en bruto de
los tipos y cantidad relativa de hongos
en estos ambientes. Estos métodos son
realizados generalmente por ingenieros
ambientales, no por microbiólogos. La
cuantificación se realiza típicamente
utilizando un microscopio de luz o de
contraste de fases contando físicamente
la muestra de un indicio en una cinta
adhesiva con una potencia de 300x ó
600x. Las identificaciones se realizan
con base en el “tipo de espora”.
Por lo tanto, la medición de las esporas de hongos aéreas por unidad de
volumen, determinadas por dichos métodos, no se correlacionará precisamente con el recobro y el desarrollo sobre
medios microbiológicos muestreados
con un instrumento calibrado, con resultados expresados como unidades
formadoras de colonias (UFC). Generalmente, la eficiencia del enchapado
sería sustancialmente menor que las
esporas de hongos/m3 ya que la última
reflejará esporas que no son viables o
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2015
43
RESOLUCIÓN DE PROBLEMAS
recuperables en un medio de crecimiento dado. Está bien documentado
que las esporas de hongos son omnipresentes, y aquellas esporas de hongos
presentes en bajos niveles en ambientes
interiores no controlados plantean un
riesgo insustancial para los humanos o
para los productos fabricados en esos
ambientes.
Riesgo de contaminación con
hongos en la producción de
fármacos
Los hongos producen sustancias, en
forma de metabolitos secundarios, las
cuales pueden ser tóxicas para los humanos y los animales. La preocupación
más mencionada en la manufactura de
fármacos y biológicos se relaciona con
las aflatoxinas y otras micotoxinas, algunas de las cuales pueden ser tumorigénicas en los animales. Históricamente, estas micotoxinas han encontrado
su camino dentro de la alimentación
animal y han tenido a veces, un efecto
devastador en la industria comercial de
tamente, los hongos aéreos encontrados
intermitentemente y con baja frecuencia no son indicativos de colonización
de hongos. El bajo nivel de hongos probablemente encuentre su camino dentro
del ambiente de la instalación como un
pasajero sobre el personal que entra a
las instalaciones así como sobre los materiales que ingresan y son almacenados dentro de las instalaciones.
Es razonable esperar que las empresas tomen fuertes contramedidas
para minimizar la entrada de hongos
dentro de una instalación. La ubicuidad
de los hongos en el ambiente externo y
los niveles característicamente altos de
esporas de hongos en el aire hace imposible evitar la entrada de hongos dentro
de cualquier ambiente interior con absoluta certeza. De esta forma, es irrazonable que los recobros de hongos en
bajo nivel deban resultar en observaciones o imposición regulatoria. También,
no hay razón microbiológica o médica
para reaccionar fuertemente al recobro
de hongos en frecuencias intermitentes
y a bajos niveles.
Un nivel objetivo de recuperación cero
impuesto para hongos es irrazonable e
innecesario.
aves de corral. Existe la preocupación
de que la enfermedad relacionada con
las micotoxinas pueda estar sub-reportada en poblaciones humanas, particularmente en regiones menos desarrolladas del mundo. Hay poca duda de que
se requiere vigilancia para asegurar que
las micotoxinas no presentan un riesgo
en el alimento humano y animal y en
los ingredientes alimentarios.
De interés para los lectores de este
artículo, no obstante, es el riesgo que
se acumula para la manufactura de
productos para la salud humana como
resultado de la producción de micotoxinas. Se ha demostrado que es difícil
determinar un nivel de inhalación de
esporas de hongos o de hongos dentro
o sobre materiales que pueden estar
asociados con un riesgo médico claro
relacionado con las micotoxinas. No
existe evidencia médica o toxicológica
de que un recobro de hongos ambiental
de bajo nivel en un ambiente de producción resulte en un mayor riesgo para un
producto o usuario final que un bajo nivel de contaminación bacteriana. Cier-
44
Pharmaceutical Technology en Español
Identificando, solucionando
y evitando la infección de las
instalaciones
Para alcanzar los niveles de esporas,
para decir nada de los niveles de toxinas relevantes como riesgos de salud, es
necesaria la proliferación de los hongos
(es decir, el crecimiento). Esta condición requeriría que una instalación de
producción fuera infectada con hongos.
Las condiciones que permiten que una
instalación de producción se infecte
son siempre objetables. Una cuestión
razonable es: ¿Cómo podría uno diagnosticar la condición de infección de la
instalación?
Infección de la instalación. La infección de una instalación está indicada
por la presencia continua y consistente de hongos. Dadas las evaluaciones
microbiológicas usadas en las instalaciones de producción de fármacos y
biológicos, esto significa niveles altos
de recobro de viables. Ha habido reportes de infección de edificios incluso en
ENERO / FEBRERO 2015
áreas de manufactura aséptica, aunque
afortunadamente éstas han ocurrido
con poca frecuencia. Las que han sido
reportadas se debieron a fugas de agua
de tuberías o techos defectuosos que
empaparon los materiales de la pared
hechos de placas de yeso o paneles de
cartón-yeso, los cuales son una excelente fuente de alimento para los hongos.
El curso normal de este tipo de infección de las instalaciones es que se recuperan cuentas altas sobre un período
de tiempo discreto; el equipo de control
microbiológico recomienda entonces
la desinfección de la instalación. La
desinfección tiene éxito con una disminución temporal en la frecuencia del
recobro y el conteo, pero dentro de típicamente 7-10 días se observa un brote, que se manifiesta nuevamente por
recobros atípicamente frecuentes. Los
ciclos adicionales de desinfección producen resultados similares, con altas
cuantas nuevamente que aparecen dentro de típicamente una a dos semanas
posteriores al tratamiento desinfectante. Si una pared de yeso está infectada
con hongos, el único remedio efectivo
es demoler las paredes y reconstruirlas
con un material inhibidor de hongos,
como los paneles de cuartos limpios
farmacéuticos Plascore o con fibra de
vidrio.
Los niveles de recobro observados
en infecciones de edificios residenciales y comerciales no controlados son
inusualmente elevados y exceden con
mucho los niveles de recobro microbiano total recomendado en la Farmacopea de los Estados Unidos <1116> o
el Eudralex Volumen 4, Anexo 1 para
ambientes de manufactura clasificados
(2, 3). Si tales condiciones son observadas en instalaciones farmacéuticas
controladas, puede ser necesario un
extenso programa de diagnóstico y los
pasos posteriores, incluyendo la solución para los hongos. En el caso de
que sea necesaria la solución, el trabajo
que debe hacerse es a menudo extenso
y puede requerir demolición y reconstrucción considerables. Un remedio
para los hongos sería perjudicial para
las operaciones y puede tener impacto
en el producto fabricado o el trabajo en
progreso.
“Determinación de la infección con
hongos en las instalaciones”
Continúa en la pág. 52
SÍNTESIS Y MANUFACTURA DE APIS
Avances en
la síntesis de
heterocíclicos
a gran escala
Cynthia A. Challener
Se revisan los nuevos enfoques prácticos para la síntesis de
heterociclos complejos.
L
a química medicinal generalmente involucra la preparación de un candidato a
fármaco líder en una escala
de miligramos y utiliza química no
optimizada que producirá el objetivo
en el tiempo más corto posible. A menudo cientos a miles de compuestos
deben ser sintetizados para el análisis
contra el blanco. La química del blanco
específico está por lo tanto típicamente
no optimizada pero es apropiada para
la fase en esta etapa del desarrollo. El
grupo de química de proceso desarrolla
entonces una química segura, robusta y
eficiente para permitir la preparación
de cantidades de multi-kilogramos del
API. Este enfoque es el caso para los
APIs heterocíclicos complejos. Los recientes logros en Genentech y Pfizer y
por Phil S. Baran en el Instituto de Investigación Scripps han llevado a métodos mejorados, prácticos, para la síntesis de dichos compuestos heterocíclicos
complejos.
Cynthia A. Challener es editora colaboradora
en Pharmaceutical Technology
A menudo, cientos
a miles de
compuestos deben
ser sintetizados
para el analizarlos
contra el blanco.
Síntesis de benzoxazepina en
Genentech
En un estudio de caso de Genentech,
el inhibidor PI3k β-moderado Taselisib (GDC-0032) fue descubierto como
tratamiento potencial para el cáncer de
mama (1). La principal característica
estructural del Taselisib es un núcleo de
siete miembros de benzoxazepina que
es sustituido con un pirazol funcionalizado en un extremo y un heterociclo
N-isopropil-3-metil-1,2,4-triazol en el
otro extremo.
La ruta del descubrimiento para
preparar el núcleo de benzoxazepina
del Taselisib requirió ocho pasos quí-
micos del 3-bromofenol, comercialmente disponible, de acuerdo a Travis
Remarchuk, un científico del grupo
de química de proceso de moléculas
pequeñas en Genentech. Él señala que
aunque esta química fue exitosa para
producir los cinco primeros kilogramos
del núcleo de benzoxazepina, involucró
el uso de reactivos peligrosos incluyendo el gas de monóxido de carbono,
N,N-dimetilacetamidaq dimetil acetal,
y 1,2-dibromoetano y, por lo tanto, no
era tratable para la producción a gran
escala de cientos de kilogramos. Como
resultado, fue necesario considerar rutas alternativas y más prácticas para la
preparación del núcleo de benzoxazepina.
En la ruta del proceso de segunda
generación, Remarchuk explica que se
preparó un N-isopropil-3-metil-1,2,4triazol pre-ensamblado vía una síntesis
de dos pasos, en un solo recipiente, de la
isopropilhidrazina. Este triazol fue después convertido a un derivado de clorocetona , el cual se hizo reaccionar directamente de manera convergente con
un aril amidina para generar el sistema
de anillo de fluoroaril imidazol. El núcleo de siete miembros de benzoxazepina se instaló después vía alquilación
con etilen carbonato. “Notablemente,
este reactivo es una alternativa mucho
más segura para el 1,2-dibromoetano,”
dice Remarchuk. Después de la alquilación del imidazol, el grupo hidroxilo
fue sometido a sustitución Sn2 con el
aril fluoruro de un segundo equivalente
del imidazol en el mismo recipiente de
reacción para proveer el precursor del
ácido carboxílico al API. “Utilizando
este esquema, el cual involucró métodos más eficientes para el ensamblado
tanto del sistema del anillo de imidazol
como el componente 1,2,4-triazol, se
fabricaron más de 60 kg del producto
para el resuministro del API para la
Fase I,” señala Remarchuk.
Después se desarrolló una ruta de
tercera generación que involucró una
síntesis eficiente de tres pasos, en un
solo recipiente, del precursor de ácido
carboxílico. Adicionalmente, en el paso
final de la síntesis del API, el grupo del
ácido carboxílico fue convertido a la
amida primaria utilizando 1,1-carbonildimidazol (CDI) en lugar del reactivo de acoplamiento guanidinio HATU,
el cual no es atractivo para usar en el
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2015
45
SÍNTESIS Y MANUFACTURA DE APIS
último paso de la síntesis, debido a la
liberación de varios subproductos (tetrametilurea, hidroxibenzotriazol y el
anión hexafluorofosfato) que requieren
estudios analíticos rigurosos para mitigar cualquier riesgo de seguridad para
los pacientes, de acuerdo a Remarchuk.
El reactivo de acoplamiento CDI se utiliza en varios otros APIs de molécula
pequeña de Genentech en desarrollo.
Piridinas pirazinil-imidazo y
pirazinil-pirazolo de Pfizer
Pfizer estaba interesado en compuestos que contuvieran 5/6 sistemas de
anillos fusionados como candidatos
para tratamientos oncológicos. Uno de
los compuestos líder, un 3-pir-azinilimidazo[1,2-a]piridina fue preparado
inicialmente a través de una reacción
catalizada con paladio de la 2,6-dicloropirazina que involucra la arilación directa en la posición 3 del anillo
imidazo. Esta reacción no fue tratable
para la síntesis de una biblioteca de
compuestos. Adicionalmente, pocas
imidazo piridinas están disponibles
comercialmente, y fueron sintetizadas
utilizando cloroacetaldehído, el cual
es un reactivo tóxico. Por lo tanto, fue
necesaria una ruta alternativa al 3-pirazinil-imidazo[1,2-a]piridinas para la
síntesis del compuesto de la biblioteca
y para la preparación potencialmente a
mayor escala.
Con base en la reacción conocida
de un ditiano con 2,6-dicloropirazina que involucra la tele-sustitución
nucleofílica, Michael R. Collins, un
científico senior en Pfizer, intentó la
reacción del 2,3-dicloropirazinas con
metil vinil éter (metalado), la cual procedió según lo deseado para aportar los
productos de pirazina 2,6-disustituidos en buenos rendimientos (50-60%)
(2). Se obtuvo entonces un rango de
3-pirazinil-imidazo[1,2-a]piridinas en
31-76% de rendimiento haciendo reaccionar los intermedios de enol éter
con N-bromosuccinimida en dioxano/
agua para generar los correspondientes
hemiacetales, seguido de la adición de
una 2-amino piridina sin aislamiento
(2). En esta reacción, el nitrógeno del
anillo de la piridina desplaza el bromo de la bromohidrina. “Esta reacción es muy ventajosa porque se hace
en un solo recipiente,” dice Collins.
Los rendimientos generales para am46
Pharmaceutical Technology en Español
bos pasos fueron también más altos
que los obtenidos para la ruta de arilación directa catalizada con paladio.
“No sólo la reacción procede bastante
rápido en rendimientos aceptables, es
posible preparar una amplia variedad
de heterociclos imadazo, los cuales son
importantes para la síntesis,” observa
Collins. Añade que los sustituyentes
en la posición 6 de la 2-amino piridina no impiden la reacción con el enol
éter. El compuesto análogo se formó
solamente en cantidades traza utilizando el procedimiento catalizado con Pd.
La reacción de los
sulfinatos es
altamente
tolerante de una
amplia variedad de
grupos
funcionales.
Por separado, Collins y sus colegas,
desarrollaron una ruta eficiente para el
3-pirazinil-pirazolo[1,5-a]piridinas vía
la cicloadición [3+2] de enol éteres y
de yoduros de 1-aminopiridinim 4-sustituidos que es, de acuerdo a Collins,
simple de realizar, escalable y procede
a temperatura ambiente. Adicionalmente, la reacción procede con buen rendimiento con yoduros de 1-aminopiridinium que portan tanto sustituyentes
que roban electrones como sustituyentes que donan electrones en la posición
4 (3). En este caso, para identificar las
condiciones de reacción óptimas (base
y solvente), se llevó a cabo una elección de reacción de alto rendimiento.
De acuerdo a Collins, los mejores resultados se obtuvieron utilizando tertpentilato de potasio, hidruro de sodio o
hexametildisilazida de potasio en alcohol tert-amil con un pirazinil enol éter.
Reactivos de azufre para la
alquilación de heterociclos de
Scripps y Pfizer
El grupo de Baran en el Instituto de Investigación Scripps, junto con Collins
y sus colegas en Pfizer, también han
ENERO / FEBRERO 2015
desarrollado recientemente nuevos reactivos para la funcionalización de los
compuestos heteroarenos. En un ejemplo, los ácidos carboxílicos, económicos, son convertidos a sales de sulfinato
a través de una reacción interrumpida
de descarboxilación de Barton (4). Las
sales de sulfinato generadas son reactivos de alto valor y precursores eficientes de radicales. Los investigadores
prepararon fácilmente 10 diferentes
reactivos de sulfinato. Uno de los más
interesantes, de acuerdo a Collins, es
el trifluorometil ciclopropil sulfinato
(TFCS-Na), el cual es efectivo para la
funcionalización C-H de varios heterociclos. Lo que es más importante, es
que la reacción de los sulfinatos es altamente tolerante de una amplia variedad
de grupos funcionales, permitiendo así
la introducción de sustituyentes en las
últimas etapas de una síntesis, de acuerdo a Collins.
En un segundo ejemplo, Baran y los
investigadores de Pfizer desarrollaron
un método práctico para la metilación
de heteroarenos vía la funcionalización
C-H utilizando zinc bis(fenilsulfonilmetansulfinato) o PSMS (5). Este reactivo fue diseñado con base en el Sadenosilmetionina (SAM), un reactivo
de metilación biológicamente relevante.
En la reacción con PSMS, se genera un
intermedio (fenilsulfonil)metilado que
se separa fácilmente de la mezcla de
reacción, y la posterior desulfonilación
revela el producto metilado (o deuteriometilado). Al igual que con la reacción
de activación de C-H previa, basada en
sulfinato, esta transformación procede
bajo condiciones suaves en aire a temperatura ambiente y tolera numerosos
grupos funcionales, permitiendo la funcionalización de intermedios farmacéuticos en las últimas etapas de las complejas rutas de síntesis, según Collins.
Referencias
1. C.O. Ndubaku et al., J. Med. Chem., 56
(11) 4597-4610 (2013).
2. M.R. Collins et al., Tet. Lett., 51 (27)
3528–3530 (2010).
3. M.R. Collins et al., Tet. Lett., 53 (33),
4372-4375 (2012).
4. P.S. Baran et al., Ang. Chem. Int. Ed., 53
(37) 9851–9855 (2014).
5. P.S. Baran et al., J. Am. Chem. Soc., 136
(13) 4853–4856 (2014). PT
FORMULACIÓN Y ENTREGA DE FÁRMACOS
estos fármacos basados en proteínas se
vuelven inútiles si se toman oralmente.
Por lo tanto, se demanda un medio de
entrega aparte de una tableta o cápsula
y hay desafíos asociados con esto.
El tamaño es importante
Inyección de fármacos
con alta viscosidad
Andy Fry
El autor revisa los
desafíos en la entrega
de macromoléculas de
biológicos.
Andy Fry es fundador
de Team Consulting, andy.
[email protected]
H
an pasado 61 años desde
que Watson y Crick publicaron “Una Estructura para
el Ácido Desoxirribonucleico” en la emisión de la revista Nature de Abril de 1953. Diecinueve años
después, el grupo de trabajo de Paul
Berg en la Universidad de Stanford
crearon la primera molécula de ADN
recombinante del mundo. En 1976,
Swanson y Boyer fundaron Genentech.
En 1982, Eli Lilly lanzó Humulin, la
primera insulina humana producida
utilizando tecnología de ADN recombinante, desarrollada por Genentech.
Desde la década de los 1990s, los fármacos biológicos han sido el centro de
atención para el mundo farmacéutico,
tanto en términos de oportunidad terapéutica como de actividad del negocio.
EvaluatePharma World Preview
2014 pronostica que las ventas globales
de fármacos de prescripción se espera
que exceda $1 trillón de dólares (1018, es
decir, un millón de billones de dólares)
para el 2020 (1), de las cuales se espera
que más del 50% sean productos biológicos, dominados por anticuerpos monoclonales. Pero justo como la insulina,
La gente con diabetes ha estado inyectándose con éxito a sí misma con insulina, a menudo varias veces al día, durante más de 90 años. Cabría esperar que
la auto-inyección de cualquier otro fármaco debería ser igual de directa. Sin
embargo no es tan simple. La insulina,
con un peso molecular de 5.8 kDa es
una molécula grande cuando se compara con fármacos tales como la aspirina
(de 180 Da) o incluso la penicilina (de
alrededor de 335 Da).
Ahora consideremos el Humira, un
producto enormemente exitoso usado
para tratar un rango de condiciones autoinmunes, incluyendo artritis reumatoide, espondilitis anquilosante y enfermedad de Crohn. Ésta tiene un peso
molecular de aproximadamente 148
kDa. Humira (C6428H9912N1694O1987S46)
es 25 veces el tamaño de la molécula
de insulina y es cualquier cosa excepto simple, Las altas concentraciones de
mg por mL de estos fármacos de macromoléculas resultan en viscosidades
suficientemente altas del producto inyectable para causar problemas para los
diseñadores del dispositivo, los fabricantes, los proveedores del contenedor
primario y para los pacientes.
¿Cuáles son las opciones
prácticas?
Los conductores de costo y conveniencia para terapias auto-administradas,
especialmente para condiciones crónicas, resultan en inyecciones regulares
pero poco frecuentes de cargas relativamente grandes de moléculas, inyectadas semanalmente, posiblemente quincenalmente, o incluso trimestralmente.
La inyección de 1 mL en una sola dosis
auto-administrada ha sido considerada históricamente como el umbral superior de aceptabilidad, aunque dosis
simples inyectadas de hasta 2.5 mL
están siendo exploradas activamente
hoy en día. La molestia o el dolor son
las consideraciones mayores, aunque el
tiempo también forma una parte de la
ecuación. En general, los pacientes no
quieren sostener un autoinyector (un
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2015
47
FORMULACIÓN Y ENTREGA DE FÁRMACOS
Jeringabilidad
La jeringabilidad1 se refiere a la fuerza requerida para inyectar una solución
dada a una velocidad dada vía una longitud y calibre de la aguja seleccionado.
El flujo a través de una aguja hueca se
caracteriza por la ecuación de HagenPoiseuille:
(Ec. 1)
F=
128QµLA
πD4
F = fuerza del tapón (émbolo) de
la jeringa
Q = velocidad de flujo volumétrico
µ = viscosidad dinámica
L = longitud de la aguja
D = diámetro del hueco de la aguja
A = área del émbolo de la jeringa
Aunque la fricción del émbolo de la
jeringa y la resistencia del tejido en la
punta de la aguja se sumarán a la fuerza
del émbolo de la jeringa, la resistencia
viscosa dentro de la aguja es particularmente relevante ya que las moléculas
más grandes y las concentraciones más
altas en mg/mL resultan en formulaciones de mayor viscosidad. El calibre de
la jeringa es clave; aunque una aguja
más fina significa una inserción más
fácil y menos dolorosa, esta también
tiene una horadación más pequeña. La
Ecuación 1 muestra que la fuerza del
émbolo varía con D4. Si un dispositivo
inyector se usa con una aguja de calibre
27 G (tamaño de la horadación de 0.191
mm) y la aguja se cambia a un calibre
30 G (tamaño de la horadación de 0.140
mm) de la misma longitud, la fuerza del
émbolo necesaria para dar la misma velocidad de flujo (Q) (y por lo tanto la
misma duración de la inyección) tiene
que incrementarse en 350%.
Para un auto-inyector accionado por
resorte, el resorte debe proporcionar la
fuerza adecuada al final del recorrido
(cuando la última gota del fármaco es
entregada). Sin embargo, la rigidez o
velocidad de un resorte tradicional dicta que al inicio de la entrega, la fuerza
del resorte será significativamente más
alta. Agregando la fricción del émbolo
48
Pharmaceutical Technology en Español
de la jeringa y la resistencia del tejido,
más un margen de seguridad para permitir tolerancias, y se vuelve aparente
que algunas fuerzas sorpresivamente
altas tengan que ser manejadas mediante el mecanismo inyector y, específicamente, resistidas a través de la jeringa
pre-llenada (habitualmente de vidrio
borosilicato tipo 1) en el corazón del auto-inyector. No es de sorprender que las
roturas, fallas y mal funcionamiento están entre los problemas enfrentados por
los auto-inyectores que entregan fármacos biológicos de mayores viscosidades.
En este punto, debe enfatizarse que
las reglas de la dinámica de fluidos citadas, aunque aplicables para muchas
situaciones, son sólo estrictamente válidas para fluidos Newtonianos (es decir,
aquéllos para los cuales la velocidad
de cizallamiento es directamente proporcional a la velocidad de flujo). Los
así llamados “fluidos ideales” exhiben
cero estrés bajo cualquier condición de
flujo. En el extremo opuesto, los sólidos
ideales no fluyen bajo ninguna condición. Entre estos dos extremos, los
fluidos Newtonianos que exhiben una
relación perfecta, de línea recta están
acompañados de otros, los fluidos no
Newtonianos que exhiben conductas no
lineales.
• Los fluidos ‘Dilatantes’ exhiben conducta de espesamiento con el cizallamiento; por ejemplo, la harina de
maíz mezclada con agua va de líquido a sólido cuando se intenta agitar
la mezcla.
• Los fluidos ‘Pseudoplásticos’ o fluidos de adelgazamiento por cizallamiento, como la salsa de tomate, se
vuelven móviles y de libre flujo cuando son agitados. Este grupo incluye
la sangre y fórmulas de alta concentración de fármacos de alto peso molecular.
Andrea Allmendinger de HoffmanLa Roche presentó un artículo (2) que
trata de este tópico con respecto a la
alta concentración, y a la gran carga
de fármacos de macromoléculas en el
Universo de Jeringas pre-llenadas de la
Asociación de Fármacos Parenterales
en Basilea, Noviembre de 2013. Este
artículo ilustra qué tan complejo puede ser el asunto, aunque su lectura es
Figura 1: entrega de formulación viscosa mediante el inyector sin aguja DosePro
(Cortesía de Zogenix Inc.)
60
Tiempo de inyección (milisegundos)
dispositivo de entrega cada vez más
común para fármacos biológicos) en el
sitio durante más de 15 segundos, una
ventana de tiempo que incluye la inserción de la aguja así como la inyección
real.
58
Formulaciones de proteína
típicas viscosas
56
54
52
50
48
46
44
42
40
0
1
ENERO / FEBRERO 2015
1000
2000 3000 4000
Viscosidad (cP)
Término que se aplica en el presente y que se explica en el texto.
5000
6000
interesante. El estadístico George Box
declaró una vez que “Esencialmente,
todos los modelos están equivocados,
pero algunos son útiles,” y esta visión
tiene fuerte resonancia cuando se explora la entrega de productos viscosos
con una jeringa y una aguja.
Aunque puede haber alguna asistencia reológica debido al adelgazamiento
por el cizallamiento durante la inyección de algunos productos, se están persiguiendo activamente una variedad de
enfoques para reducir los desafíos de la
entrega. Estos enfoques incluyen paredes adelgazadas o agujas afiladas para
reducir la resistencia viscosa y minimizar el dolor; resortes de fuerza constante y amortiguadores para minimizar las
fuerzas pico; jeringas de poliolefina cíclica moldeadas precisamente, que son
más robustas que el vidrio; y tapones y
jeringas de fricción reducida. Pero ¿por
qué no sólo cambiar el enfoque para la
entrega inyectada y evitar algunos de
estos desafíos?
Inyectores de gran volumen
Si tratamos el tiempo de inyección
como una oportunidad y no como un
desafío, se presenta un escenario interesante del dispositivo. Cuando se
aplica la ecuación de Hagen-Poiseuille
para un auto-inyector, la velocidad de
flujo (Q) en la Ecuación 1 de 1 mL o 2
mL en quizás 10 segundos está dirigida
en gran medida por el tiempo de operación aceptable para el paciente. Pero
si el dispositivo de inyección pudiera
ser utilizado por 15 minutos durante la
entrega, entonces la velocidad de flujo
para el mismo tamaño de inyección se
reduce en 9000% -y la Ecuación 1 nos
dice que la fuerza del émbolo se reduciría en la misma proporción. De hecho,
la formulación del fármaco podría ser
menos concentrada (y menos viscosa),
aunque de mayor volumen (p.ej., 5 mL),
mientras que la velocidad de flujo y la
fuerza para la entrega seguiría siendo
manejable. Este es el territorio de operación para el inyector de gran volumen
(LVI) o dispositivo de entrega de bolo.
Varios dispositivos de este tipo están en desarrollo, los cuales usan una
variedad de contenedores primarios
(vidrio, plástico, variantes flexibles, rígidas, tradicionales, y novedosas) y un
rango de mecanismos, fuentes de poder
y sistemas de control (mecánicos, eléctricos, electrónicos, híbridos). El LVI
aborda algunos de los desafíos clave que
confronta el auto-inyector y se está dedicando mucho esfuerzo a los aspectos
técnicos, farmacéuticos, y relacionados
con el usuario de los dispositivos LVI.
Entrega sin agujas
La entrega sin agujas ha sido una realidad desde finales de los 1940s y actualmente se dispone de varias tecnologías. La entrega sin agujas utiliza un
chorro fino, de alta velocidad que se
genera dirigiendo el líquido a través de
un orificio a alta presión para perforar
la piel y el tejido subyacente. La ecuación gobernante (por Bernoulli) puede
ser rearreglada como se muestra en la
Ecuación 2.
4Q
F = 2ρA ( C π D2 )
f
2
(Ec. 2)
F = fuerza del émbolo
Q = velocidad de flujo volumétrica
ρ = densidad del fluido
Cf = coeficiente de flujo del orificio
(0.95 para un orificio práctico de bordes
redondos)
D = diámetro del orificio
A = área del émbolo de la jeringa
Comparando esta con la Ecuación
1, la única propiedad del fluido en la
ecuación de Bernoulli es ρ (densidad)
y no hay ningún término de viscosidad.
Como las formulaciones de fármacos
generalmente tienen densidades cercanas a las del agua, la implicación es
que un dispositivo sin aguja entregará
el mismo volumen, a la misma velocidad, utilizando la misma energía, en
gran medida con independencia de la
viscosidad.
Hablando estrictamente, esto es
cierto para placas de orificio de longitud
cero y por lo tanto no es la única relación
gobernante para un dispositivo práctico, en la vida real. No obstante, aunque
los orificios sí tienen una longitud finita
y sí exhiben alguna pérdida viscosa, los
dispositivos sin aguja están en gran medida no afectados por la viscosidad del
producto en el rango de interés práctico, según se ilustra en la Figura 1.
¿Cuál elegir?
Las tres tecnologías de inyección discutidas tienen su lugar, pero la selección
a menudo se deja hasta el último en el
desarrollo del producto farmacéutico,
lo cual puede significar que pueden
perderse oportunidades. La exploración
al principio de las opciones de formulación junto con el rango cada vez más
amplio de opciones reales, prácticas,
para la entrega parenteral puede proveer beneficios significativos a todos,
desde la compañía farmacéutica hasta
el paciente.
Referencias
1. EvaluatePharma World Preview 2014,
Outlook to 2020, www.evaluategroup.
com/public/Reports/EvaluatePharmaWorld-Preview-2014.aspx, accessed
Oct. 2, 2014.
2. Andrea Allmendinger, “Injection forces
during subcutaneous drug administration,” presentation at the Parenteral
Drug Association Universe of Prefilled
Syringes (Basel, November 2013). PT
Informes y Contrataciones:
Tel: 52 (55) 5659-8880, 5536-2100, 5543-1486
E-mail: [email protected]
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ENERO / FEBRERO 2015
49
Sean Milmo
REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
es escritor independiente de Essex, RU,
[email protected].
VIGILANCIA
REGULATORIA EUROPA
Armonización de la aprobación para comercialización de los
fármacos genéricos en Europa
S
Las agencias regulatorias en Europa están trabajando para armonizar el camino de la aprobación para comercialización de
medicamentos genéricos.
e le ha dado a la Unión Europea un papel de liderazgo en un proyecto piloto de la Organización Mundial de la Salud (OMS) sobre la coparticipación de
las autoridades regulatorias en todo el mundo, de
la evaluación del trabajo en la aprobación para comercialización de medicamentos genéricos. Esto es un cambio que
ha sido bienvenido por los fabricantes europeos de fármacos
genéricos, pero también es un movimiento que destacará las
propias dificultados de la UE en el establecimiento de un sistema de aprobación colaborativo armonizado para fármacos
genéricos entre sus 28 estados miembros, así como otros dos
estados europeos no pertenecientes a la UE –Noruega e Islandia- quienes cumplen con el sistema de autorización de la
UE. Esto también dirigió el proyector al lento avance en lograr el uso ampliamente extendido en Europa del expediente
maestro de la sustancia activa (ASMF), lo cual aceleraría la
evaluación de calidad y seguridad de los ingredientes activos.
Los ímpetus detrás del programa
IGDRP vienen de la necesidad de
facilitar la carga sobre las agencias
regulatorias que se ocupan de
un número cada vez mayor de
solicitudes de fármacos genéricos.
El proyecto piloto de tres años, el cual es parte del Piloto
Internacional de Reguladores de Fármacos Genéricos (IGDRP) de dos años de la OMS para promover la convergencia
internacional en la regulación de fármacos genéricos, se enfoca en proporcionar un modelo para un sistema permanente
entre los reguladores para compartir el trabajo y la información sobre la evaluación de genéricos. Dentro del esquema
piloto, la UE compartirá con los reguladores que no pertenecen a la UE sus reportes de evaluación sobre la aprobación de
fármacos genéricos dentro de su procedimiento descentralizado de autorización, el cual justifica la inmensa mayoría de
autorizaciones de comercialización de medicinas genéricas
en Europa. El esquema está siendo encabezado por el Grupo de Coordinación de la UE para el Mutuo Reconocimiento
y Procedimiento Descentralizado-Humano (CMDh) el cual
funciona con el sistema descentralizado por parte de las agencias nacionales de medicamentos.
“Nosotros respaldamos fuertemente el Piloto Interna50
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2015
cional de Fármacos Genéricos,” le dijo Beata Stepniewska,
subdirectora general y jefe de asuntos regulatorios en la Asociación Europea de Medicinas Genéricas (EGA), Bruselas, al
Pharmaceutical Technology. “El piloto permitirá la cooperación entre los reguladores y la industria para incrementar
la eficiencia, manteniendo mientras tanto los estándares del
nivel más alto basados en el procedimiento regulatorio de la
UE,” agregó.
Además de la UE, el esquema también involucrará inicialmente a Australia, Canadá, Taiwán y Suiza, cuyas agencias de
medicinas son miembros del Consorcio de Jefes de Agencia.
Este consorcio ya tiene un grupo de trabajo de genéricos que
ha estado elaborando acuerdos en la participación del trabajo
en la aprobación de medicinas genéricas. Otros miembros del
IGDRP, incluyendo Rusia, Brasil, China, Japón, Corea, México, Nueva Zelanda, Singapur y Sudáfrica pueden unirse al
esquema piloto más tarde.
“El liderazgo de la UE es una elección muy natural, debido a su larga experiencia de manejo de los procedimientos
de autorización para comercialización que involucran socios
múltiples,” dijo Stepniewska. “El procedimiento descentralizado, introducido hace 10 años, fue una mejora significativa,
aunque todavía hay algunas áreas que pueden ser mejoradas
(posteriormente).”
Aumento de solicitudes de fármacos genéricos
Los ímpetus detrás del programa IGDRP, el cual incluye la participación de la UE en la exploración del trabajo compartido
en las actividades del ASMF y la inspección de bioequivalencia y operaciones bioanalíticas, viene de la necesidad de facilitar la carga de las agencias regulatorias que se ocupan de un
número cada vez mayor de solicitudes de fármacos genéricos.
“Las autoridades regulatorias deben ahora también lidiar
con productos de fármacos genéricos más sofisticados y la
producción global compleja y las cadenas de distribución,”
dijo Mike Ward, gerente internacional de programas, director
general de productos terapéuticos de Health Canadá, en un
artículo sobre el proyecto piloto (1).
El procedimiento descentralizado de la UE le da a las
compañías de fármacos genéricos la opción de ganar la aprobación de comercialización para sus productos en estados
miembros individuales. También pueden obtener la autorización en grupos de países bajo un proceso de reconocimiento
mutuo bajo el cual la aprobación en un país es aceptada por
las agencias de licencias en otros estados.
El procedimiento ha sido pionero en la participación de
trabajo de las evaluaciones. “Uno de los elementos clave de
Sistema de aprobación centralizado de la EMA
Las compañías de fármacos genéricos también tienen la opción de tener sus productos aprobados a través del sistema
de aprobación centralizado de la UE usado por la Agencia
Europea de Medicamentos (EMA). La EMA también arbitra
sobre desacuerdos dentro del CMDh en los reconocimientos
mutuos y da opiniones científicas sobre problemas de evaluación que surgen del proceso descentralizado.
Ha habido sin embargo una fuerte caída en el número de
solicitudes de comercialización para fármacos genéricos a
través del proceso centralizado, debido principalmente a las
restricciones sobre los duplicados o más de una autorización
para un fármaco. La declinación se ha derivado de una decisión de hace cuatro años de la Comisión Europea para estrechar las regulaciones para las aprobaciones centralizadas en
el interés de la “transparencia y previsibilidad” (2).
Las restricciones, que entraron en vigor en 2011, fueron
dirigidas principalmente a las grandes compañías de fármacos genéricos que querían comercializar fármacos con, por
ejemplo, diferentes nombres, variaciones en los excipientes
y menos indicaciones. La Comisión permitió solicitudes duplicadas de compañías con el mismo dominio pero colocó
restricciones en por ejemplo, el uso de diferentes nombres
del fármaco, sitios de manufactura y excipientes. Ahora el
número de fármacos genéricos y de solicitudes de fármacos
híbridos bajo el sistema centralizado ha caído en más de la
mitad y desde que se introdujeron las restricciones en 2013,
éstas totalizaron 20 contra 45 en 2011.
“La acción de la Comisión redujo efectivamente el interés de las compañías de genéricos para usar el procedimiento centralizado,” explicó Stepniewska. “Éste no refleja
cómo operan las compañías de genéricos en los 28 mercados
nacionales de la UE. Esto es realmente no satisfactorio para
los fabricantes de genéricos, ya que muchos de ellos amarían
utilizar el procedimiento centralizado, especialmente en vista
de la significativa cantidad de productos de referencia autorizados centralmente.”
Irónicamente, a las compañías internacionales de fármacos genéricos les gustaría hacer más uso del procedimiento
centralizado, son también las que más soportan la iniciativa
del IGDRP, porque también tiene el potencial de proveer un
medio para obtener el acceso acelerado a más mercados.
Expediente maestro de la sustancia activa
Una herramienta importante para acelerar el proceso de evaluación es el uso de los ASMFs, los cuales hacen posible el
valioso ‘know-how’ del fabricante de la sustancia activa a ser
protegida. Al mismo tiempo, permite al solicitante o propietario de la autorización de comercialización tomar la responsabilidad completa del medicamento, incluyendo la calidad
del ingrediente activo.
Un ASMF se divide en dos partes –una parte ‘abierta’
para el solicitante que no contiene ninguna información confidencial y una sección ‘cerrada’ que detalla la propiedad
intelectual sobre el proceso de manufactura, el cual provee
la base para la evaluación de la autoridad regulatoria de la
calidad y seguridad del API.
Desde la publicación de la primera guía del EMA sobre el
procedimiento del ASMF en 2005 (3), la industria farmacéutica, particularmente los productores de fármacos genéricos,
han tenido dificultades en comprender el proceso del ASMF.
Esta sección en el ASMF en un documento de preguntas y
respuestas de EMA (4) ha tenido que ser modificada varias
veces de manera que ahora se extiende hasta siete páginas
con nueve sub-capítulos. Con respecto al intercambio de información internacional, la guía ASMF de la UE plantea problemas. A diferencia de otros sistemas de expedientes maestros del ingrediente activo, el ASMF de la UE excluye a los
excipientes.
La UE tampoco ha finalizado su propio procedimiento para la participación de trabajo de las evaluaciones del
ASMF. Al momento, el mismo ASMF puede ser evaluado por
diferentes estados miembros de la UE, lo que puede resultar
en duplicación del trabajo. Esta duplicación puede resultar en
un “uso ineficiente de los recursos del asesor y que se tomen
decisiones inconsistentes en la misma fecha,” de acuerdo a
una declaración del Grupo de Trabajo sobre los Procedimientos del Expediente Maestro de la Sustancia Activa (5) del
EMA/CMDh.
El grupo de trabajo fue establecido en 2011 para preparar
un sistema de participación en el trabajo a través de un uso
armonizado de las evaluaciones del ASMF. “La experiencia
que se ha ganado por el grupo de trabajo será ciertamente de
beneficio para el piloto de IGDRP,” le dijo un funcionario de
la EMA a Pharmaceutical Technology. En 2013, el grupo de
trabajo anunció que estaba lanzando su propio esquema piloto con el objetivo de presentar un procedimiento de participación de trabajo a través de un enfoque gradual. El objetivo
fue empezar con un “nuevo ASMF” que abarcara una sustancia activa que no hubiera sido evaluada. Esto se extendería a
través del ciclo de vida completo del API, en particular sus
actualizaciones derivadas de variaciones en los procesos, lo
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2015
51
REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
los procedimientos descentralizados es el concepto de participación del trabajo entre los estados miembros que reciben
la misma solicitud para una autorización de comercialización,” le dijo un conferenciante del CMDh a Pharmaceutical
Technology. “Como tales, los elementos identificados por el
IGDRP, como el uso de recursos para una solicitud ya evaluada, no son de esta manera un problema para los estados
miembros individuales de la UE ya que el concepto de participación de trabajo ya está funcionando bien.”
Existen, sin embargo, áreas problemáticas donde es necesaria mayor uniformidad en los enfoques. Estas áreas incluyen medición de la bioequivalencia, el contenido del resumen de las características del producto (SmPCs), las cuales
deben ser consistentes con la información del producto en la
medicina de referencia y la relación con actualizaciones de
información, especialmente las que resultan de variaciones
en el proceso.
cual ha sido una gran complicación para los propietarios de
ASMFs para el mercado de fármacos genéricos.
Un desafío para este esquema piloto y, sobre todo, para
el proyecto piloto mayor encabezado por la UE IGDRP es
que requieren ambos que las compañías farmacéuticas tomen
parte voluntariamente en ellos. El éxito de la iniciativa para
establecer un modelo permanente de información internacional y participación de trabajo dependerá del apoyo de la
industria desde el principio.
“Con respecto al propio proyecto del IGDRP, es demasiado temprano para evaluar cuántas compañías estarán interesadas en la participación,” dijo Stepniewska. “El nivel de
interés puede no ser incluso visible al inicio de la estrategia
regulatoria para las inminentes solicitudes que ya han sido
“Determinación de la infección con
hongos en las instalaciones”
Continuación de la pág. 44
Infección limitada de la instalación. Las infecciones con hongos dentro de las instalaciones de manufactura
y los laboratorios pueden limitarse al
equipo como refrigeradores o incubadoras. Nuevamente, éstos son recobros
no transitorios, de contaminación de
bajo nivel, pero a su vez son hallazgos
que reflejan un crecimiento activo de
hongos. Afortunadamente, esta es típicamente una condición más fácil para
tratar que una infección por hongos a
nivel extendido de la instalación.
Una remoción de todos los materiales del equipo, seguida por una limpieza
y desinfección cuidadosas eliminará, en
la mayoría de los casos, la infección.
Las acciones preventivas incluyen evitar el derrame de materiales orgánicos
tales como medios o materiales de prueba y, donde ocurre un derrame, limpiar
efectivamente y con una frecuencia
adecuada. También, para evitar la infección por hongos, es clave mantener las
condiciones secas, los derrames de agua
deben removerse rápidamente y las
condiciones que favorecen la formación
establecidas y pueden no ser fácilmente cambiables.”
Referencias
1. M. Ward, WHO Drug Information 28 (1) (2014).
2. European Commission communication ENT/F/2/RSR re:
Handling of Duplicate Marketing Authorization Applications
(Brussels, March 2010).
3. EMA, CPMP/QWP/227/02 Guideline of Active Substance
Master File Procedure (London, April 2005).
4. EMA, EMA/339324/2007 Pre-authorization Procedural Advice
for Users of the Centralized Procedure (London, 2007).
5. EMA, EMA/252320/2011 Mandate of the Working Group on
Active Substance Master File Procedures (London, May 2011). PT
de condensados deben ser evitadas. En
la mayoría de los casos, la infección limitada de hongos en áreas de soporte,
tales como laboratorios, no deben plantear un riesgo de manufactura significativo, particularmente cuando son tratadas inmediatamente y efectivamente.
Conclusión
El factor de riesgo clave con respecto a
los hongos en operaciones de fármacos
y biológicos es la infección dirigida por
la proliferación. La infección de instalaciones o equipo se distingue fácilmente
de la contaminación transitoria de bajo
nivel. La contaminación transitoria de
bajo nivel se presentará con poca frecuencia y al azar. No habrá evidencia de
que se alcancen niveles altos de conteo
y ninguna indicación de persistencia.
Dada la ubicuidad de los hongos en la
naturaleza y los niveles con los cuales
están presentes en el aire exterior o en
los complejos de oficina, el recobro de
un hongo ocasional no amerita ninguna
preocupación en particular.
Por otro lado, la evidencia de proliferación de hongos indicadora de infección de instalaciones o equipo debe
tomarse con seriedad y requiere la implementación inmediata de acciones
correctivas y preventivas. En dichos casos, el efecto potencial de la contaminación de hongos sobre el producto debe
evaluarse cuidadosamente.
En la experiencia de los autores, los
recobros de hongos ocurren típicamente en la industria en niveles mucho más
bajos que el recobro bacteriano. Ciertamente, los microbiólogos deben mantener un ojo vigilante en los patrones para
asegurar que tengan los medios para
tomar nota de los cambios en el patrón.
Es importante que los cambios microbiológicos significativos no se pierdan
o se ignoren.
Referencias
1.Baxter et al., J. Occup. Environ. Hygiene
2 (1) 8-18 (2005).
2.USP, General Chapter <1116>,
Microbiological Control and Monitoring
of Aseptic Processing Environments,
(US Pharmacopeial Convention,
Rockville, MD, 2012).
3.Eudralex, Volume 4: EU Guidelines to
Good Manufacturing Practice Medicinal
Products for Human and Veterinary
Use: Annex 1: Manufacture of Sterile
Medicinal Products (Eudralex, March
2009 revision). PT
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52
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2015
PYR TÉCNICAS: MANUFACTURA CONTINUA
estará fabricando producto real. Justo
ahora, estamos en la fase de pruebas de
aceptación de la fábrica para el equipo,
la cual está casi terminada. Pronto, el
equipo estará combinado con el GCON megaPOD, llevando finalmente
el proyecto desde el concepto hasta la
realidad.
O’Brien (Pfizer): Esperamos empezar el ensamblado a principios del
primer trimestre del 2015 en un almacén de Pfizer Groton (Connecticut,
US). Los siguientes son algunos de los
principios que serán demostrados por el
prototipo:
• El proceso continuo hace posible la
conversión en estado estable de polvo
a tabletas sin recubrir en minutos.
• El despliegue rápido (es decir, el diseño, la construcción y la implementación de una instalación en menos
de un año con opciones prácticas
para el re-despliegue) es posible.
• Ahora puede usarse equipo idéntico
para la manufactura clínica y comercial, eliminando efectivamente la
incertidumbre y reduciendo significativamente los costos del desarrollo
tradicional a la manufactura y las
transferencias técnicas de sitio a sitio.
La plataforma de
manufactura continua
de formas farmacéuticas
sólidas se acerca a la
instalación del prototipo
Jennifer Markarian
Una colaboración de G-CON, GEA y Pfizer desarrolló un
sistema PCMM (portátil, continuo, miniatura y modular)
para producir fármacos orales sólidos.
pio de 36 pies de ancho, autónoma de
G-CON llamada un megaPOD. La plataforma rodante del proceso, prefabricada y el POD forman una instalación
ambientalmente aislada que puede ser
instalada en un espacio estándar del almacén. Maik Jornitz, presidente de GCON Manufacturing; Richard Steiner,
gerente de desarrollo de negocios para
ConsiGma en GEA Pharma Systems; y
Michael O’Brien, Jefe de Ciencias Farmacéuticas Tecnología e Innovación en
Pfizer hablaron con Pharmaceutical
Technology acerca del proyecto.
Situación del proyecto
PharmTech: ¿Cuál es la situación del
proyecto PCMM?
Steiner (GEA): En este momento,
estamos trabajando en el terminado de
la plataforma rodante industrial. La colaboración es más que sólo un proyecto
en el papel, estamos creando una solución tangible del proceso que pronto
PharmTech: ¿Cuáles son las ventajas
de los cuatro aspectos (portátil, continuo, miniatura y modular) del modelo
PCMM y cómo se relacionan?
Steiner (GEA): El punto clave es
que el proceso continuo es el elemento
que permite la intensificación del proceso. El proceso continuo y la manufactura de cantidades de producto más
pequeñas de manera continua significa
que las superficies de la maquinaria en
contacto con el producto se están volviendo mucho más pequeñas. Por lo
tanto, el equipo se está haciendo más
pequeño, más portátil y, por definición,
modular. Así, existen cuatro elementos:
el proceso continuo está permitiendo
la miniaturización; la miniaturización
está permitiendo que los sistemas de
proceso se vuelvan portátiles y modulares. Y cuando juntas todo, tienes el
paradigma PCMM.
O’Brien (Pfizer): Las tecnologías
de proceso continuo han estado cerca
durante más de 50 años. En la industria
farmacéutica hemos estado en el punto
en donde el equipo de proceso puede
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2015
53
Photo ephemera/getty images
L
os expertos pronostican un
eventual cambio del lote a
los procesos de manufactura continua. Los reguladores
han expresado el soporte para la manufactura continua, lo cual es una pieza
crucial para cualquier logro farmacéutico. Se han desarrollado equipo analítico y de manufactura y sistemas de
control para ajustarse a las necesidades
de la producción continua, y las compañías están avanzando. En Septiembre de
2013, GEA Pharma Systems y G-CON
Manufacturing anunciaron una colaboración de manufactura con Pfizer para
desarrollar un sistema PCMM (portátil,
continuo, miniatura y modular) para
crear una plataforma de manufactura compacta y móvil para fármacos
orales sólidos (OSD). El prototipo del
PCMM integra la plataforma de manufactura continua ConsiGma de GEA
y la tableteadora rotatoria MODUL P,
en una estructura GMP de cuarto lim-
Modelo PCMM
PYR TÉCNICAS: MANUFACTURA CONTINUA
ser configurado rutinariamente de manera continua o semi-continua durante
bastante tiempo. De mayor importancia
es que nuestro nuevo cambio de paradigma ha permitido reducciones dramáticas en tamaño (miniaturización), lo
cual a su vez engendra la verdadera modularidad. La huella reducida, en combinación con la verdadera modularidad,
permite que los trenes de proceso estén
encerrados en espacios que cumplen las
GMP dramáticamente más pequeños,
autónomos, con un costo relativamente bajo. Como consecuencia natural,
la entidad de proceso auto-contenida
ya no necesita más una infraestructura
tradicional de ‘ladrillos y mortero’. La
portabilidad permite opciones de redespliegue conducidas estratégicamente y permite que la instalación sea clasificada de manera que la depreciación
acelerada del capital sea posible.
Jornitz (G-CON): El modelo
PCMM es la manifestación de la visión
de la industria necesaria para sistemas
de manufactura flexibles y rápidamente
desplegables. Las futuras instalaciones
no necesariamente serán a gran escala, dedicadas, en sitios para un solo
producto, sino instalaciones de manufactura más pequeñas, más ágiles que
cumplan con los dogmas centrales de
la iniciativa de “Calidad para el Siglo
XXI” de la FDA. Estos sitios de producción ágil serán modulares –o podulares- y diseñados para ser móviles.
La manufactura continua, utilizada
tanto en aplicaciones de OSD como en
bioprocesado, soportará los beneficios
que pueden ganarse de los procesos de
producción miniaturizados o de pequeño volumen. El consorcio PCMM está
explotando todas estas opciones para
optimizar completamente la eficiencia
y flexibilidad de los futuros procesos
de producción.
PharmTech: ¿Qué escala se entiende por “miniatura”?
O’Brien (Pfizer): Esperamos operar dentro de un rango de 5 a 30 kg por
hora, lo que se traduce aproximadamente a una capacidad anual de 0.5 a 1
billón de tabletas sin recubrir por año.
Steiner (GEA): Comparar el proce-
so por lotes con los sistemas continuos
es difícil en términos de números absolutos, pero la huella o volumen de dicho
sistema podría ser hasta 60-70% más
pequeña que una instalación convencional. Ser continuo elimina realmente
la cuestión de la escala: el único factor
es el tiempo. El equipo es físicamente
más pequeño, pero como está funcionando continuamente, es fácil fabricar
volúmenes a escala de producción del
producto. Ya no hay necesidad de escalamiento o tiempos largos de transferencia del producto desde I+D hasta la
manufactura a escala completa.
Desafíos
PharmTech: ¿Cuáles ve que sean los
mayores desafíos en el empleo del modelo PCMM?
Steiner (GEA): Desde mi perspectiva, yo diría que no hemos encontrado
realmente obstáculos insuperables. Con
respecto a los desafíos técnicos, el aspecto de miniaturización fue todo un
desafío, pero encontramos soluciones.
Económicamente, hemos descubierto
que el precio del sistema para el PCMM
se compara muy bien con los modelos
tradicionales y realmente ofrece muchas ventajas, especialmente en términos de su portabilidad, flexibilidad y
productividad. El sistema completo se
puso junto con el equipo existente, incluyendo la tecnología de mezclado en
línea continua CMT comercializada de
Pfizer. No tuvimos que inventar nada
nuevo; sólo lo pusimos junto de una
nueva manera inteligente.
O’Brien (Pfizer): Hay un cuerpo
de trabajo alrededor de esto que está
logrando el entendimiento regulatorio
y finalmente su aceptación tanto de la
tecnología como del paradigma general. La FDA y la EMA han expresado
su soporte para esto y parecen esperar
una implementación más amplia de la
manufactura continua en la industria
farmacéutica, aunque muchos aspectos deberán ser trabajados en términos
de lo que se requiere para los sometimientos regulatorios y la operación de
rutina. También quedan los desafíos
para el cambio de las pruebas del lote
y la liberación a un paradigma de liberación en tiempo real. No está claro si
las agencias regulatorias en mercados
en desarrollo adoptarán fácilmente la
nueva tecnología. También anticipamos
que la planeación y recapacitación de
la fuerza laboral será crucial para la
implementación exitosa de este nuevo
paradigma.
Futuro del proceso continuo
PharmTech: ¿Tienen proyectos de manufactura continua fuera del PCMM?
Steiner (GEA): ConsiGma de GEA
es una plataforma multi-propósito para
la manufactura continua que ha sido
diseñada para transferir a tabletas recubiertas en volúmenes de desarrollo,
piloto, clínico y de producción en una
unidad modular, compacta. El sistema
puede realizar dosificación y mezclado
de materias primas, granulación húmeda, secado, tableteado, o compresión
directa, incluyendo control de calidad
PAT en línea, todo en un sistema.
O’Brien (Pfizer): En Pfizer, tenemos un número de proyectos en curso
en varias etapas de desarrollo que están
investigando las tecnologías de proceso
continuo y semi-continuo para APIs y
para otros desarrollos de producto farmacéutico y procesos de manufactura.
Debe señalarse que también estamos
trabajando con cuerpos regulatorios
globales para facilitar la adopción del
PCMM y las tecnologías de manufactura avanzadas relacionadas.
PharmTech: ¿Qué papel piensa
que la manufactura continua (PCMM u
otra) jugará en las formas sólidas orales
en los siguientes 5-10 años?
O’Brien (Pfizer): Desde nuestro
ventajoso punto de vista, no sería de
sorprender ver el PCMM y otros paradigmas de desarrollo y manufactura
de OSD relacionados volviéndose finalmente la norma en la industria farmacéutica.
Jornitz (G-CON): La manufactura
continua dominará los diseños de las
instalaciones y del proceso, así como el
modo de fabricar.
Steiner (GEA): La manufactura
continua seguirá creciendo. La indusInformes y Contrataciones:
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54
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2015
tria farmacéutica está enfrentando
cada vez más demandas de cadenas de
suministro más rápidas y la tecnología
continua es un facilitador de rutas para
el mercado más flexibles y rápidas. Yo
reitero el aspecto clave de que la manufactura continua es un facilitador de la
miniaturización; la posterior portabilidad y modularidad llevan a ‘excelencia
en el proceso’, lo cual a su vez produce
‘excelencia en el negocio’ ahorrando
tanto costo como tiempo, mejorando la
eficiencia de la manufactura y mejorando la calidad de salida de la organización completa. PT
Validación de proceso para los procesos de manufactura continua
Aunque algunos aspectos de la validación de procesos para los procesos
continuos son los mismos que para los procesos del lote tradicional, existen
algunas consideraciones únicas. Gretchen Allison, director senior y líder de
grupo para Validación de Calidad Global, Pfizer Suministro Global, habló
con Pharmaceutical Technology acerca de estos temas.
PharmTech: ¿Cuáles son las consideraciones clave para validar un
proceso de manufactura continua?
Allison (Pfizer): Las consideraciones clave para la validación de un
proceso continuo de manufactura se apoyan en muchos de los principios
establecidos del desarrollo de proceso farmacéutico básico, las guías y los
estándares que generalmente aplica la industria farmacéutica para validar
procesos de lote tradicionales –por ejemplo, el establecimiento de atributos de calidad críticos (CQAs), parámetros críticos del proceso (CPPs), y
los correspondientes criterios de aceptación para un producto y proceso
dados. Otras consideraciones de la validación del proceso que aplican tanto
a la manufactura tradicional por lote como a la manufactura continua son
el uso de métodos estadísticos cuantitativos (según convenga) para evaluar
los datos de validación y la evaluación de la variación intra-lote e inter-lote.
La calificación del sistema de equipo comercial y otros sistemas de soporte,
incluyendo la tecnología analítica de proceso y/o la automatización, también son necesarios cuando se valida un proceso de manufactura continuo,
y esto puede ser especialmente crítico si algunos de los sistemas están
proporcionando monitoreo y control en tiempo real.
Las consideraciones para la validación de procesos de manufactura continua deben demostrar que el proceso está bajo control y que puede lograr
el desempeño esperado. Esto incluye el arranque y el paro del proceso, la
evaluación del tiempo de corrida del proceso y la capacidad para detectar
excursiones del proceso. La demostración de que el sistema de control del
proceso puede alcanzar y detectar cuando se produce producto aceptable
puede incluir una serie de actividades de arranque y paro. El número de
arranques y paros podría ser determinado con base en un análisis de riesgo
y las consideraciones críticas únicas para ese proceso; los ejemplos pueden
incluir robustez del proceso, velocidad de flujo del proceso y tiempo de residencia, y el número e inter-relación de los CPPs/CQAs. Las actividades de
validación del procesos deben considerar el tiempo de corrida óptimo del
proceso y el tiempo de corrida del peor caso (p.ej., el más largo) para determinar si el sistema puede alcanzar y mantener las condiciones del proceso
pretendidas durante el proceso completo. Debe ser evaluada la capacidad
para detectar excursiones de los valores objetivo de CPP o CQA que pueden
requerir la separación de material no conforme. También debe evaluarse la
manera en que los cambios en la velocidad de producción del proceso y/o la
escala del equipo impactan la dinámica del proceso y si el proceso continúa
en un estado de control durante la manufactura comercial.
La verificación del proceso continuo (de acuerdo al Q8 de la Conferencia Internacional de Armonización) como un enfoque de validación alternativa puede
usar monitoreo o controles dentro de la línea, sobre la línea o en la línea
para evaluar el desempeño del proceso. Este enfoque puede estar particularmente bien adaptado a la evaluación de los procesos de manufactura
continua y puede permitir el uso del análisis de liberación en tiempo real.
El monitoreo puede estar combinado con los sistemas de control dinámico
para ajustar el proceso y mantener la calidad de salida. Esta capacidad también proporciona la ventaja de un mejor aseguramiento de la uniformidad
intra-lote. Utilizando este esquema, los datos de los lotes de producción
pueden soportar esencialmente la validación con cada lote de manufactura, reemplazando un enfoque convencional de validación de proceso
(p.ej., la validación de tres lotes en la puesta a punto) que era históricamente usado.
PharmTech: ¿Puede compartir cualquier mejor práctica que defina
un lote en la práctica?
Allison (Pfizer): De acuerdo al Código de Regulaciones Federales
de la FDA, un lote de material puede ser definido mediante una unidad
de tiempo o cantidad. Es típicamente definido mediante una unidad de
tiempo que corresponde a una velocidad de flujo conocida y al tiempo de
residencia dentro de las operaciones unitarias dadas de la línea de manufactura. Son necesarios criterios claramente definidos para describir el
estado de control de la operación y establecer los datos del lote del producto y proceso (p.ej., materias primas y condiciones de proceso usadas) y
la rastreabilidad del material.
PharmTech: ¿Es posible implementar en esta etapa el análisis de
liberación en tiempo real? ¿Cuáles son los desafíos?
Allison (Pfizer): Pfizer ha desarrollado el análisis de liberación en
tiempo real para algunos de los productos comercializados producidos en
instalaciones de manufactura específicas, La aplicación del análisis de liberación en tiempo real es típicamente específica del producto/proceso
y con frecuencia es específico para instalaciones de manufactura dadas.
Dependiendo del proceso específico, puede haber algunos desafíos en la
aplicación del análisis de liberación en tiempo real que impactan la capacidad de los sitios para implementar la liberación en tiempo real. Los
ejemplos incluyen:
• La capacidad para realizar monitoreo, evaluación y tendencias en tiempo
real de algunos de los atributos críticos y/o CPPs aplicables a ese producto
pueden presentar algunos desafíos técnicos si aún no se han desarrollado
tecnologías analíticas robustas, selectivas.
• Asegurar una frecuencia de muestreo adecuadamente alta para los procesos con alto rendimiento y baja masa/potencia para detectar perturbaciones potenciales que pudieran impactar la calidad del producto en
tiempo real.
• Asegurar que los sensores primarios son robustos y exactos a lo largo
de la duración de la corrida, considerando, por ejemplo, el potencial de
incrustaciones/acumulación del sensor del producto o falla en el sensor.
Otras razones de porqué el análisis de liberación en tiempo real puede ser
un desafío incluyen los costos directos para desarrollar e implementar la
tecnología y el número limitado de usuarios que tengan la habilidad con
las herramientas disponibles actualmente. PT
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2015
55
CALIDAD
Un sistema CAPA
robusto para
una cadena de
suministro global
KR Karu
Los sistemas de gestión de calidad de las empresas
pueden ayudar a cambiar el énfasis en la calidad de
las acciones correctivas a las preventivas.
T
ener un sistema robusto de
acciones correctivas y acciones preventivas (CAPA,
por sus siglas en inglés) en el
sitio es esencial para asegurar que los
productos farmacéuticos sean seguros
y efectivos. Sin embargo, los procedimientos CAPA inadecuados continúan
siendo una observación principal de
cumplimiento citada por la FDA durante las inspecciones y las cartas de
advertencia.
El CAPA inició como un término
de la Organización Internacional para
la Estandarización (ISO) y ha sido
adoptado por la FDA así como por otras
autoridades regulatorias globales. El
ICH Q10, un documento guía global de
la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) relativo a los sistemas
de calidad para la industria farmacéutica, ha sido adoptado como el estándar
por la mayoría de las autoridades regulatorias de la mayoría de las naciones.
El ICH Q10 define los cuatro elementos
de un sistema de calidad farmacéutica:
desempeño del proceso y sistema de
monitoreo de la calidad del producto;
sistema CAPA; sistema de manejo de
cambios; y un proceso para la revisión
de la gestión de los problemas de calidad. Básico para estos cuatro elementos
es el sistema CAPA, porque esta es la
KR Karu es directora de soluciones industriales
de Sparta Systems, Inc.
[email protected]
56
Pharmaceutical Technology en Español
fuente de información para los otros
tres.
Un proceso CAPA empieza con un
evento que puede indicar que ha habido
un evento de no conformidad relacionado con un producto. Estos eventos pueden ser descubiertos si sucede una desviación durante el proceso de manufactura, se descubre un problema durante
una auditoría o prueba de laboratorio,
o de quejas del cliente. Las quejas son
particularmente problemáticas porque
significan que se ha liberado un problema potencial del producto al mercado.
Cuando se
descubre la causa
raíz de un evento
de calidad, las
compañías pueden
arreglarlo en el
punto en que el
problema fue
descubierto.
En muchas compañías, los asuntos
de auditoría, manufactura y laboratorio,
y las quejas son rastreados y manejados
ENERO / FEBRERO 2015
en sistemas no conectados. Estos procesos disparejos pueden ser manejados
de manera diferente por I+D, manufactura y manejo de la cadena de suministro. Algunas veces los procesos pueden
variar de producto a producto. También
no es raro para las compañías tener diferentes sistemas en el lugar en diferentes regiones. Estas soluciones puntuales
están desconectadas y hacen difícil
proveer información de calidad exacta
para la revisión de la gestión requerida.
Algunas compañías han creado
procedimientos estándar de operación
(PNOs) globales para sus procesos de
calidad, aunque todavía rastrean y manejan estos procesos en diferentes sistemas. Los PNOs proporcionan más control que el sistema disparejo descrito
anteriormente, ya que la gestión puede
comprender dónde están sucediendo
los problemas del proceso. Sin embargo, con los datos en diferentes sistemas
diseñados por diferentes grupos, estas
compañías no siempre están comparando manzanas con manzanas.
Las compañías más maduras han
implementado procesos de calidad
relacionados en una sola plataforma,
siguiendo un solo proceso. Esta integración permite la visibilidad global de
los potenciales problemas y hace fácil
la revisión de la gestión porque existe
un sistema global que sigue los mismos
procesos por una sola fuente de confianza. Un sistema de gestión de calidad
Figura 1: Modelo de madurez de la calidad (análisis del éxito del programa del cliente
Sparta Systems)
Gestión del trayecto
Valor ($)
Proceso
S1
S1
S2
S3
Soluciones puntuales
Sistemas disparejos
de procesos globales
Plataforma simple
de procesos integrados
Plataforma empresarial
integrada global
Manual,
sistemas múltiples
Una unidad de proceso/
negocio, Sistemas múltiples
Procesos múltiples
plataforma simple
Integración múltiple
de interesados
Modelo de madurez de la calidad
NIVEL 1
NIVEL 2
NIVEL 3
NIVEL 4
1
Figura 2: Esquema del sistema de gestión de calidad empresarial (EQMS)
Empresa de calidad extendida
• Tendencias
• Aprobaciones
• Reportes
• Situación
• Auditorías
Requerimientos y
capacidades emergentes
Dispositivos
móviles
Proveedores,
Contratistas,
CMOs,
Distribuidores
• Compromisos
• Observaciones
de auditorías
• Acciones correctivas
• Desviaciones/eventos
• Quejas del producto
• Certificaciones
R&D
Asuntos
regulatorios
Empleados
móviles
Calidad
Preclínico/
Clínico
• Incidentes
• Investigaciones
• Desviaciones
Manufactura
• NCs
comercial
• Auditorías
• Acciones correctivas
• Defectos del proveedor
• Quejas del producto
• Control de cambios
Asuntos
• Compromisos
regulatorios
Empleados
móviles
Visión externa
de calidad
Agencias
externas
de la empresa (EQMS) permite la toma
de decisiones basada en hechos.
Algunas compañías han llevado los
sistemas EQMS un paso adelante y los
han integrado con las otras plataformas estratégicas básicas. Un ejemplo
de un enfoque integrado es un sistema
de información de laboratorio (LIMS)
que detecta un evento de no conformidad en un producto fabricado. El
sistema LIMS crea automáticamente
un registro de desviaciones en el sistema EQMS. Si la desviación está re-
EHS
1
lacionada con un lote, el EQMS puede
poner automáticamente una espera de
calidad en el producto en el sistema de
planeación de recursos de la empresa
(ERP), donde se controla la liberación
del producto. Una vez que se concluye
la investigación de calidad en el EQMS,
los resultados pueden actualizar automáticamente el ERP para liberar, retrabajar o destruir el lote en cuestión.
En la Figura 1 se ilustra un modelo
de madurez del sistema de calidad.
En muchas compañías, se piensa
que la calidad es un mal necesario, la
fuerza policíaca interna que está en el
camino de liberación de un producto.
De hecho, las compañías que están en
el nivel 3 o 4 en el modelo de madurez
de la Figura 1 han demostrado ahorros
dramáticos y medibles en los costos.
Cuando se descubre la causa raíz de
un evento de calidad, las compañías
pueden resolverlo en el punto en donde se descubrió el problema, indagan
otros sistemas para ver dónde más en
la empresa pueden existir esas mismas
condiciones y evitan la recurrencia en
algún otro sitio. El último objetivo de
un sistema CAPA es ser proactivo y
tomar más acciones preventivas que
acciones correctivas, convirtiendo el
sistema CAPA en un sistema de acción
preventiva/acción correctiva (PACA).
Los conceptos discutidos hasta este
punto funcionan bien para los procesos
manejados y controlados dentro de una
compañía farmacéutica. Hoy día, la
subcontratación de materiales, investigación y manufactura es la norma.
De acuerdo a la FDA, más del 80% de
las materias primas usadas en fármacos vendidas en EEUU provienen del
extranjero (1). El uso de las organizaciones de investigación por contrato
(CROs) para manejar los estudios clínicos se ha convertido en práctica común.
Conforme se ha elevado el uso de organizaciones de manufactura por contrato
(CMOs), así lo ha hecho el número de
retiros de productos farmacéuticos, ya
que algunas compañías usan los CMOs
para hacer parte o el total de sus productos (2). De acuerdo a un estudio de
Deloitte a través de múltiples industrias
(2), la causa raíz del 52% de todos los
retiros se deben a problemas en las
CMOs y terceros, incluyendo los CROs,
los empacadores y los proveedores de
materias primas.
La industria farmacéutica se apoya
en los acuerdos de calidad y en los contratos para asegurar que estos terceros
proveedores y CMOs están fabricando
de acuerdo a las GMPs y reportando
problemas de calidad. Para colectar información y datos de terceros para los
CAPAs, investigaciones y análisis, las
compañías pueden usar correos electrónicos, llamadas telefónicas y otra
“Un sistema CAPA robusto para una
cadena de suministro global”
Continúa en la pág. 63
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2015
57
Jill Wechsler es editora en Washington
REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
de Pharmaceutical Technology,
tel. 301.656.4634, [email protected].
Lea los blogs de Jill en PharmTech.com/wechsler
VIGILANCIA
REGULATORIA EEUU
Cambios y retos para los fármacos genéricos
A
La FDA busca aplicaciones de alta calidad y productos que faciliten las aprobaciones y reduzcan los
problemas de seguridad y suministro.
dos años del programa del Acta de Cuotas de
Usuarios de Fármacos Genéricos (GDUFA),
promulgada en Julio de 2012, los funcionarios
de la FDA están esforzándose para cumplir los
objetivos y los tiempos para acelerar a los nuevos fármacos
genéricos para su entrada en el mercado. Los revisores de la
agencia han hecho algunos progresos en la eliminación de la
enorme acumulación de trabajo con las solicitudes abreviadas de nuevos fármacos (ANDAs) pendientes en la Oficina de
Fármacos Genéricos (OGD), pero no tan rápidamente como
los fabricantes habían anticipado. La nueva guía de la FDA
aspira a ayudar a los fabricantes a cumplir los estándares y a
agilizar la supervisión. Pero la continua crecida en los sometimientos para la agencia hace difícil que los revisores vayan
a la delantera, especialmente en el despertar de una oleada
de 600 ANDAs sometidos en Junio para ganarle a los nuevos
requerimientos de los estudios de estabilidad.
Los problemas en curso han
estimulado nuevos esfuerzos
del CDER.
Un programa eficiente y amplio de revisión de fármacos
genéricos es importante para que la FDA le facilite al consumidor el acceso a fármacos genéricos de alta calidad y de bajo
costo. Desafortunadamente, continúan los problemas de manufactura con los genéricos, precipitando retiros y escasez. La
FDA ha bloqueado la importación y las ventas de numerosos
productos genéricos de los fabricantes principales como Wockhardt y Dr. Reddy’s Laboratories. Además, los problemas de
disolución con el beta bloqueador metoprolol han generado
nuevas preocupaciones acerca de la seguridad y eficacia de
los fármacos genéricos de liberación extendida.
Los errores de calidad hacen difícil que la industria de
fármacos genéricos desafíe las políticas vinculadas con la
seguridad de fármacos mejorada y la prescripción. Una propuesta de la FDA para requerir actualizaciones de la etiqueta
cuando surjan nuevos problemas de seguridad tiene a los fabricantes de fármacos genéricos enfurecidos. Los fabricantes
de marca soportan la política de la FDA como una manera de
reducir su responsabilidad por los problemas de calidad y seguridad que involucran a los genéricos. Pero las empresas de
fármacos genéricos temen que la diferenciación de etiquetas
en marcas y genéricos confundirá y alarmará a los pacientes
y a quienes prescriben. Una encuesta reciente patrocinada por
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Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2015
la Asociación Farmacéutica de Genéricos (GPhA) indica que
los médicos y los farmacéuticos estarían menos deseosos de
prescribir y dispensar genéricos si se adopta la regulación, y
muchos miembros del Congreso han expresado dudas de la
propuesta de la FDA (1).
Problemas similares con respecto a la “igualdad” de los
genéricos y de los fármacos de marca han iniciado batallas
sobre el etiquetado y distribución de futuros biosimilares. Las
marcas están luchando con los fabricantes de fármacos genéricos sobre si los biológicos de seguimiento pueden usar el
mismo nombre del producto de referencia, buscando mientras
tanto obstáculos acerca del dispensado automático de biosimilares por los farmacéuticos.
Promoviendo la calidad
Los funcionarios de la FDA han mantenido desde hace mucho
tiempo que los fármacos genéricos que cumplen sus rigurosos estándares para la bioequivalencia, estabilidad, disolución
y calidad son tan seguros y efectivos que la marca original.
Pero los problemas continuos con la calidad de los fármacos genéricos han estimulado nuevos esfuerzos por parte del
Centro para Evaluación e Investigación de Fármacos (CDER)
para asegurar la calidad del fármaco a lo largo del ciclo de
vida del producto. La estrategia de la directora del CDER
Janet Woodcock es establecer una nueva Oficina de Calidad
Farmacéutica (OPQ) para implementar un esquema de “una
voz de calidad”. La OPQ formará equipos de revisión que
evalúen la química y los aspectos de control de un producto
farmacéutico a partir de la solicitud de nuevo fármaco (NDA)
hasta la versión genérica y la de libre venta. Mientras buscan
aprobaciones de mayor nivel de la reorganización de la OPQ,
el CDER está piloteando este enfoque, explicó Woodcock en
el taller del CMC de GPhA en Junio, señalando que un equipo
que revise el fármaco de referencia y todas las versiones posteriores evitará la duplicación.
El OGD también busca un enfoque basado en el riesgo
para su programa de revisión química para concentrar los esfuerzos en los productos que generan problemas más cruciales. El OGD está implementando evaluación de calidad basada en el riesgo para las formas farmacéuticas orales sólidas,
con base en un algoritmo de “modo de falla, efectos y análisis
de criticalidad” que asigna una calificación del riesgo a cada
producto. Este enfoque está siendo probado ahora, explicó
Susan Rosencrance, subdirectora de OGD para química, con
el intento de expandirlo a las formas farmacéuticas de sólidos
orales de liberación inmediata y otras.
Los esfuerzos de OGD para acelerar su proceso de re-
solicitudes claramente atrasadas en los pagos de las tarifas o
con serias anomalías.
La FDA también está actualizando y clarificando los requerimientos de los estudios de estabilidad y evaluaciones
para fármacos genéricos como clave para minimizar las consultas, reduciendo los fallos de estabilidad y mejorando la
calidad del fármaco genérico en general. Fue publicada una
guía final de estabilidad para los ANDAs en Junio de 2013
(4), y la FDA buscó aclarar cuestiones específicas en una guía
de Preguntas y Respuestas emitida en Mayo (5). Rosencrance
reconoció que la nueva política representa “un enorme cambio para la industria,” y los fabricantes expresaron múltiples
preguntas en el taller de la GPhA acerca de cómo implementará la FDA los muchos requerimientos específicos. Pero la
FDA tiene esperanzas de que la modificación será benéfica
en el largo plazo.
A pesar de éstos y otros retos, Uhl reportó en el taller que
la OGD había hecho avances en el cumplimiento de los objetivos clave del GDUFA. Se ha tomado algo de acción inicial
en casi el 50% de las solicitudes, y ella ve avance hacia el
logro de una paridad en las inspecciones de planta domésticas y extranjeras. La OGD aspira a finalizar la política RTR
este año y emitir una guía adicional sobre las enmiendas del
ANDA y sobre los suplementos de manufactura. La FDA
está contratando más revisores de química, soportados por el
GDUFA y espera traer a 140 nuevos revisores para el otoño. Estos esfuerzos están dirigidos a ayudar a asegurar la alta
calidad de los medicamentos genéricos, lo cual, dijo Uhl, es
“imperativo en el aseguramiento del público estadounidense
de que los productos que ustedes hacen son de alta calidad”.
REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
visión han sido obstaculizados, no obstante, por el aumento
constante en los ANDAs y suplementos. Durante las negociaciones del GDUFA hace dos años, la industria y la FDA
estimaron que aproximadamente 700 nuevos ANDAs se someterían cada año, señaló ella. De hecho, el volumen excedió
1000 el año pasado y continúa aumentando, haciendo imposible para la agencia eliminar la carga tan rápido como esperaba y creando problemas acerca de cómo la FDA cumplirá
los objetivos de la revisión más rápida que inicia su fase el
próximo año.
La solución, desde la perspectiva de la FDA, es que los
fabricantes sometan solicitudes más completas y de alta calidad en primer lugar. Este paso reduciría los ciclos de revisión
y la necesidad de múltiples enmiendas que extiendan el marco
de tiempo de la revisión. La directora del OGD Kathleen Uhl
enfatizó la importancia de los sometimientos de alta calidad
en el taller del GPhA. Someter más datos no necesariamente
hace que una solicitud sea de calidad, señaló Uhl. La OGD
quiere sometimientos que demuestren claramente una comprensión del producto y del proceso y evitar “datos superfluos” que tratan de tapar los problemas.
Para este fin, la FDA emitió un proyecto de guía sobre el
contenido y formato del ANDA en Junio, identificando los
requerimientos básicos para una solicitud completa, de alta
calidad (2). La guía especifica la información a ser proporcionada en cada sección de una solicitud, siguiendo el formato
del Documento Técnico Común (CTD) desarrollado bajo la
Conferencia Internacional de Armonización (ICH). También
resume los estatutarios y los requerimientos regulatorios para
los ANDAs y provee referencias a otros documentos guía.
La guía del contenido y el formato se basa en una recomendación emitida el año pasado de lo que los ANDAs deben
incluir para evitar el rechazo bajo la política de Rehusarse
a Recibir (RTR) de la agencia. El proyecto de guía RTR de
la FDA indica que puede activar un RTR, incluyendo un listado de fallas de los ingredientes activos e inactivos, pobre
información del empaque, carencia de estudios de disolución y datos de estabilidad inadecuados (3). El año pasado,
la FDA emitió múltiples cartas de RTR a las compañías que
no pagaron las tarifas de usuario del GDUFA a tiempo, pero
recientemente modificaron su política para limitar los RTRs a
Referencias
1.GPhA, Healthcare Professionals’ Perspectives (2014), www.gphaonline.org/media/cms/GPhA_Report_v2_4_FINAL_2_.pdf, accessed July 10, 2014.
2. FDA, Draft Guidance, Content and Format of Abbreviated New
Drug Applications (June 2014).
3. FDA, Draft Guidance, ANDA Refuse-to-Receive Standards (October 2013).
4.FDA, Final Guidance, Stability Testing of Drug Substances and
Products (June 2013).
5.FDA, Final guidance: Stability Testing of Drug Substances and
Products, Questions and Answers (May 2014). PT
Informes y Contrataciones:
Tel: 52 (55) 5659-8880, 5536-2100, 5543-1486
E-mail: [email protected]
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2015
59
P RIMERA P LANA: ACTUALIZACIÓN DE LA I NVERSIÓN
Las inversiones
farmacéuticas reflejan
tendencias clave de la
industria
Cynthia A. Challener
El encogimiento del tamaño de
las instalaciones, el crecimiento
de los biológicos y el mercado
emergente demandan la influencia
de inversiones farmacéuticas
N
umerosas tendencias en la
industria farmacéutica y
particularmente en el sector biofarmacéutico, están
llevando a la necesidad de instalaciones
de producción con capacidad más pequeña, lo cual a su vez está afectando
los tipos de inversiones que están haciendo los fabricantes farmacéuticos.
Primero es el cambio a fármacos con
base biológica, lo que ha ocurrido junto
con un incremento dramático en la productividad, principalmente en términos
de títulos más elevados, de los procesos
biofarmacéuticos. “Aunque se ha incrementado la demanda para biofarmacéuticos, ésta no ha mantenido el ritmo
con el incremento de 10 veces en productividad,” declara Günter Jagschies,
director senior de relaciones estratégicas para BioProcess, GE Life Sciences. “Como consecuencia, existe una
60
Pharmaceutical Technology en Español
oportunidad de escalar la manufactura
de biológicos a la baja, y las instalaciones más nuevas se basan típicamente en
reactores de 2000 L o más pequeños y
son mucho menos demandantes, lo cual
es un factor clave para las compañías
farmacéuticas hoy en día dada la creciente presión para que sean más conscientes del valor económico,” agrega.
El segundo factor es el cambio a la
producción en los mercados emergentes,
ambos porque la clase media se está incrementando y la demanda de fármacos
se espera que crezca significativamente,
y en respuesta a los requerimientos de
los gobiernos individuales, como Brasil
y Rusia, para los fabricantes occidentales que quieren vender productos –tanto
de molécula grande como pequeña- en
estos países para producir los fármacos
localmente. “Sin embargo, en el presente, la demanda para los biofarmacéuti-
ENERO / FEBRERO 2015
cos en particular sigue siendo limitada,
generalmente debido a problemas de
costeabilidad, de manera que todavía
se requieren volúmenes de producción
más pequeños. Adicionalmente, los fabricantes domésticos ya están sirviendo
a estos mercados, lo que reduce más el
tamaño de la instalación requerida,”
señala Jagschies. En el sector de biosimilares, la rígida competencia también
mantendrá los volúmenes muy bajos, al
menos inicialmente. Existen aproximadamente 100 compañías en el mundo
que buscan producir 5-7 de los biológicos más exitosos que están perdiendo la
patente, e incluso si sólo 10 de ellos tienen éxito, cada uno tendrá una pequeña
participación del mercado, de acuerdo
a Jagschies. Al mismo tiempo, muchos
nuevos candidatos a fármacos (es decir,
conjugados anticuerpo-fármaco) tienen
mucha mayor potencia y por lo tanto requieren dosis mucho más pequeñas, lo
que también se traduce a cantidades de
producción más bajas.
El incremento en el acceso a tecnologías de un solo uso para la producción
de biológicos está además facilitando el
escalamiento hacia abajo de las instalaciones de manufactura, porque dichos
sistemas proporcionan flexibilidad y
hacen posible que las compañías cambien rápidamente su portafolio en repuesta a las necesidades del mercado.
Para las reacciones por lotes en particular, Jagschies señala que el uso de
tecnología desechable también puede
ayudar a mejorar el flujo de efectivo. La
introducción de instalaciones modulares es otro factor facilitador. “Con las
instalaciones modulares, las compañías
pueden exportar la tecnología requerida para la producción de calidad a
cualquier parte del mundo, incluyendo
áreas donde de otra manera no sería
posible construir dichas instalaciones,”
dice Jagschies. Por su naturaleza, las
instalaciones modulares son de menor
escala.
“Todas estas tendencias juntas están
conduciendo el interés en instalaciones
más pequeñas y menores inversiones,
particularmente en el sector biofarmacéutico,” concluye Jagschies.
Se presenta a continuación un resumen de las inversiones seleccionadas
en las instalaciones de manufactura de
moléculas pequeñas y grandes durante
el año pasado.
Abbott. Abbott firmó un acuerdo
en Junio de 2014 para adquirir al fabricante farmacéutico Ruso Veropharm
por aproximadamente $495 mdd, de
acuerdo a la compañía. Abbott adquirirá Garden Hills, la compañía madre que actualmente posee más del
80% de Veropharm, pero se espera
que se adueñe de más del 95% para el
tiempo en que cierre la transacción.
El portafolio de Veropharm incluye
productos en las áreas de salud femenina, trastornos del sistema nervioso
central, enfermedad cardiovascular,
gastroenterología y oncología. Veropharm está actualmente construyendo una nueva instalación de manufactura para expandir sus capacidades
de producción, de acuerdo a Abbott.
AbbVie. AbbVie oficialmente abrió
su planta recientemente expandida en
Sligo, Irlanda en Junio de 2014 (anunciada en el 2012), la cual provee capacidad de manufactura para entregar
en el portafolio existente de AbbVie
de medicinas y para soportar las potenciales nuevas terapias dentro de sus
proyectos, de acuerdo a la compañía, la
cual invirtió €85 millones ($115 mdd)
en el proyecto. AbbVie también anunció en Febrero de 2014 que invertirá
$320 mdd para construir una planta en
Singapur para la producción de APIs
de molécula pequeña y biológicos. La
planta tendrá 250 trabajadores una vez
que sea operacional en 2019, de acuerdo
a la compañía.
diendo su presencia en Macclesfield,
RU. La compañía está invirtiendo $190
mdd en una nueva planta para incrementar la producción de su fármaco
estrella para el cáncer de próstata Zoladex (acetato de goserelina). Aunque no
se crearán nuevos trabajos, la decisión
significa que los 300 trabajos existentes
se conservarán.
Bayer HealthCare. Bayer HealthCare está haciendo varias inversiones
en su casa en Alemania y en el extranjero. La compañía gastará aproximadamente $694 mdd en los sitios existentes
en Leverkusen y Wuppertal, Alemania,
para expandir la producción de su fármaco para la hemofilia Kogenate (factor
antihemofílico), sumando 500 trabajadores para el 2020. Bayer HealthCare
también está invirtiendo $138 mdd para
expandir su logística de empacado y las
capacidades analíticas en su instalación
en Beijing, China.
Boehringer Ingelheim. Después
de invertir más de $350 mdd para mejorar las operaciones de manufactura
para fármacos inyectables en su sitio
de Ben Venue Laboratories en Bedford,
OH, Boehringer Ingelheim anunció que
la planta estaría cerrada debido a que
el costo y el tiempo requeridos para superar problemas sistémicos eran demasiado alto. Al otro lado del mundo, en
China, la expansión de $95 mdd de su
planta en Shangai que empezó hace dos
años e incluyó la adición operaciones
de manufactura, empacado y distribu-
Los sistemas de un solo uso permiten
que las compañías cambien
rápidamente su portafolio en respuesta
a las necesidades del mercado.
Actavis. Actavis está invirtiendo
$48 mdd para reabrir en Puerto Rico
su manufactura de formas farmacéuticas sólidas e instalación de empacado
en Manati y expandir la producción
de hormonas en su sitio en Fajardo.
La compañía espera crear 300 trabajos para cuando las instalaciones estén
operando en 2016.
AstraZeneca. AstraZeneca anunció a finales de 2013 que está expan-
ción está ahora operacional. Boehringer Ingelheim también indicó que haría
más inversiones en el sitio en 2014 para
establecer un laboratorio de desarrollo
para fármacos biológicos.
Bristol-Myers Squibb (BMS).
BMS está consolidando más de 575
trabajos en tecnología de información,
servicios de marketing, y servicios financieros en su nuevo Centro de Capacidad de Norteamérica durante los
siguientes tres años. En 2013, la compañía también anunció una expansión
de $250 mdd de su planta de biológicos
en Devens, MA, agregando I+D y capacidades de manufactura para estudios
clínicos. No obstante, en Irlanda, está
cerrando una planta de API cercana
a Dublín y eliminando una línea de
manufactura en su planta de APIs en
Swords County.
Eli-Lilly. La instalación de biológicos de $450 mdd, de 240,000 pies
cuadrados en Kinsale, Irlanda que Eli
Lilly anunció en 2012 se espera que
esté completa para finales de 2014, con
la primera producción GMP de lotes a
principios de 2016. En 2013, la compañía también anunció casi $1000 mdd
en expansiones de planta planeadas
para la producción de sus productos
de insulina, incluyendo capacidades de
manufactura para el API y para el cartucho: $245 mdd en sus sitios en Indianápolis, IN y en Puerto Rico, $120 mdd
en Francia y $350 mdd en China. Adicionalmente, Lilly está gastando $60
a $70 mdd en la construcción de una
instalación de manufactura de 260,000
pies cuadrados en Nantong-Jiangsu,
China con su socio Chino Novast, que
producirá versiones genéricas de varios
fármacos de Lilly. Se espera que esta
planta esté en operaciones a finales del
2014.
GlaxoSmithKline (GSK). GSK
y Novartis dieron grandes noticias en
Abril de 2014 cuando anunciaron un
intercambio por tres vías de varios negocios. GSK está vendiendo su negocio
de oncología a Novartis y comprando
el negocio de vacunas de Novartis (excluyendo las vacunas para la influenza)
y las dos compañías están combinando
sus negocios de productos de libre venta.
En marzo de 2014, GSK anunció
planes para invertir tanto como £130
millones ($222 mdd) en cinco instalaciones de manufactura en África y un
laboratorio de I+D para enfermedades
no comunicables durante los próximos
cinco años. Las posibles localidades incluyen Ruanda, Ghana y Etiopía. En el
mismo mes, la compañía anunció que
está incrementando la producción de
varios productos de libre venta en su
planta de Zebulon, NC. En Septiembre
del 2013, GSK abrió una planta de $40
mdd en Cork, Irlanda para la producción de Gantrez, el adhesivo utilizado
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2015
61
P RIMERA P LANA: ACTUALIZACIÓN DE LA I NVERSIÓN
en la dentadura Poligrip de la compañía.
También en 2013, después de su
anuncio en 2012 de que invertiría más
de $790 mdd para remodelar dos sitios
de producción en Escocia y construir
una nueva planta en Ulverston, Cumbria, GSK indicó que invertiría $330
mdd adicionales en remodelaciones
adicionales y en un nuevo centro de
tecnología enfocado en la manufactura
continua, biocatálisis, nanotecnología
y procesos de la cadena de suministro.
La compañía también pretende usar el
proceso continuo para algunos de los
procesos de manufactura en las nuevas
instalaciones.
En Noviembre de 2013, GSK anunció que invertiría aproximadamente
$136 mdd para construir una nueva
planta en India que también utilizará el
proceso continuo. Se espera que la instalación esté operacional en el 2017. La
compañía está construyendo también
una instalación de $50 mdd en Singapur
que utilizará el proceso continuo.
Johnson & Johnson. Janssen, una
unidad de negocios de Johnson & Johnson anunció planes para construir una
planta de $200 a $300 mdd, de 267,000
metros cuadrados en Xi’anm, provincia
de Shaanxi, China para reemplazar una
instalación de Janssen Pharmaceutical
construida por J&J y un socio Chino en
1985. La nueva instalación servirá como
un centro de la cadena de suministro
para China y otros países asiáticos.
Merck KGaA. La división farmacéutica de la compañía Merck Serono construirá una instalación de €80
millones ($108 mdd), de 431,000 pies
cuadrados para la producción a granel
y el empacado de fármacos para el tratamiento de la diabetes, enfermedad
cardiovascular, y trastornos de tiroides en Shanghai, China que se espera
que esté terminada para el 2016 y lista
para la producción en 2017. En Europa,
Merck Serono está gastando de $68 a
$69 mdd (€50 millones) para modernizar su planta de llenado-terminado en
Bari, Italia. La unidad Allergopharma
de Merck, mientras tanto, está construyendo una instalación de $55 mdd (€40
millones), de 64,600 pies cuadrados
cerca de Hamburgo, Alemania para la
producción de medicamentos para la
alergia destinados a China y otros mercados emergentes. Se espera que esté
terminada en 2016.
62
Pharmaceutical Technology en Español
Novartis. Además de su compra
del negocio de oncología de GSK y de
la venta a GSK de sus operaciones de
vacunas (excepto las vacunas para la
influenza) en Abril de 2014, Novartis
también anunció que las dos compañías combinarían sus negocios de fármacos de libre venta en una sociedad
de riesgos compartidos para la salud
del consumidor. Al mismo tiempo, Novartis anunció que estaba vendiendo su
negocio de salud animal a Eli Lilly. De
acuerdo a la compañía, tiene ahora un
portafolio más enfocado con cobertura
en dermatología, falla cardíaca, respiratoria, terapia celular, y oncología en su
negocio farmacéutico, una fuerte posición en el cuidado de ojos a través de
su unidad de Alcon, liderazgo en genéricos con su negocio de Sandoz y está
bien posicionado para la innovación
con los Institutos Novartis para Investigación BioMédica (NIBR).
También en Abril de 2014, Alcon
anunció la apertura de una planta de
S$200 millones ($160 mdd), de 330,000
pies cuadrados en Singapur para la producción de productos para el tratamiento del ojo seco, alergias, infecciones
bacterianas y glaucoma. Además de
los %500 mdd, la compañía anunció
en 2012 que gastaría en una segunda
instalación para fármacos biológicos,
Novartis indicó en Febrero de 2014 que
está expandiendo una de sus plantas
existentes en Singapur, agregando un
nuevo almacén GMP y un laboratorio
de materias primas.
Novartis también está trabajando
con socios africanos para expandir su
capacidad de investigación en la región.
En 2013, Novartis realizó talleres en
Kenia y Ghana para ayudar a los investigadores africanos a construir instalaciones de estudios Fase I seguras y
efectivas para bioequivalencia, y puede
realizar más talleres en otros países. El
NIBR y la Universidad de Cape Town
en Sudáfrica también lanzaron una colaboración en 2013 para expandir las
capacidades de investigación en el Centro de Descubrimiento y Desarrollo de
Fármacos de la universidad.
En Diciembre de 2013, Novartis
anunció el cierre de una planta antigua
de Ciba Vision en Canadá.
Novo Nordisk. Novo Nordisk está
construyendo una planta piloto de purificación de $100 mdd, 29,100 pies
ENERO / FEBRERO 2015
cuadrados en su nueva instalación de
investigación y desarrollo en Dinamarca para expandir su capacidad para los
proyectos de diabetes en fase temprana. La instalación se está construyendo
para permitir duplicar la capacidad si
es necesario. La compañía también está
construyendo una planta en Dinamarca
con centros de I+D para diabetes y biológicos, y recientemente anunció planes
para sumar 6000 puestos en Dinamarca
para el 2022, la mitad en I+D y la mitad
en producción.
Pfizer. Pfizer completó recientemente una expansión de $30 mdd de su
laboratorio de tecnología de productos
en Irlanda y está gastando $100 mdd
adicionales para modernizar su planta
de biológicos en el país.
Regeneron. En Irlanda, Regeneron
está gastando $300 mdd para crear una
planta farmacéutica en un sitio de manufactura de 400,000 pies cuadrados
que antes era de las computadoras Dell
y espera emplear a un total de 300 personas para 2016. La compañía también
está invirtiendo $70 mdd para completar la segunda fase de una expansión
de su planta en East Greenbush, NY, la
cual incluirá la adición de dos biorreactores de 10,000 litros.
Roche. Después de su anuncio en
2013 para expandir sus capacidades de
producción de biológicos con un costo
de más de $880 mdd, Roche dijo en
Abril de 2014 que también modernizaría sus operaciones de manufactura de
pequeñas moléculas, invirtiendo aproximadamente $135 mdd para construir
una nueva planta en su casa matriz en
Basilea y para mejorar otras instalaciones para la producción de productos
farmacéuticos en desarrollo y existentes. Se espera que la nueva planta esté
funcionando a finales de 2016. Las inversiones en biológicos incluyen ∼$210
mdd para una nueva planta de manufactura ADC en Basilea, ∼$286 mdd para
expandir la capacidad de producción
en dos sitios en California y cerca de
$385 mdd para modernizar su planta
en Penzberg, Alemania. Roche también
está gastando $105 mdd en un nuevo
centro de capacitación de empacado y
logística en Suiza.
Sanofi. Sanofi está invirtiendo en
los mercados emergentes. La compañía
no sólo está incrementando la producción de insulina en sus instalaciones
en Rusia, está invirtiendo $95 mdd en
una nueva planta de manufactura en
Algeria, la cual tendrá una capacidad
de 100 millones de unidades por año, y
$75 mdd para construir su tercera planta en Vietnam, la cual estará operando
para el 2015. Mientras tanto, el negocio
de Genzyme de Sanofi está invirtiendo
$80 mdd en su instalación reciente-
mente aprobada en Framingham, MA,
sumando más capacidades de proceso corriente abajo para el Fabrazyme
(agalsidasa beta), su tratamiento para la
enfermedad de Fabry.
Teva. El empeño de Teva de recortar costos de $2000 mdd continúa e incluirá el cierre definitivo de 11 plantas y
posiblemente 16 adicionales, las cuales
están bajo evaluación de la compañía.
Los planes para construir una planta
de APIs en la India también han sido
descartados. En Octubre de 2013, sin
embargo, Teva abrió una planta de $100
mdd en Croacia que produce tabletas,
cápsulas y formulaciones estériles para
los mercados europeos y de EEUU. PT
“Un sistema CAPA robusto para una
cadena de suministro global”
Continuación de la pág. 57
tenía procedimientos en el lugar para
manejar los problemas de calidad con
los proveedores. También se encontró
que la compañía estaba fuera de cumplimiento por no medir las quejas o tener un proceso CAPA relacionado con
las quejas; adicionalmente, estas quejas
no fueron parte de los indicadores clave
del desempeño en el proceso de revisión
de la gestión. Finalmente, se encontró
que la compañía no estaba auditando
proveedores y fabricantes por contrato
claves de acuerdo a sus PNOs (3).
Las compañías pueden continuar
estando en riesgo manejando manualmente el CAPA y la información de
calidad de los proveedores. Una alternativa es usar la tecnología para extender un EQMS a su red de proveedores
y contratistas. Un sistema basado en la
nube puede incluir terceros en un proceso CAPA sin darles acceso a los sistemas y la red internos de la compañía.
Los terceros pueden realizar investigaciones, CAPAs, responder a las observaciones de auditoría y más ingresando
los datos en un sistema seguro que los
ingresa automáticamente al EQMS de
la compañía. El EQMS es el sistema de
registro y la única fuente de confianza.
Todos los datos de calidad pueden ser
manejados y analizados en un lugar.
Las aplicaciones móviles permiten que
los datos ingresen de manera remota a
través de un teléfono inteligente o tableta. La Figura 2 muestra lo que puede
ver un EQMS; un sistema CAPA que
entrega información de calidad crítica
desde las cuatro paredes de la compañía, así como su cadena de suministros
de terceros.
correspondencia. Entonces, alguien en
la compañía farmacéutica debe ingresar exactamente esta información dentro de un sistema de manera que pueda
ser usada en el proceso CAPA. Esta
misma información es también crítica
para calificar a los proveedores y para
la revisión de la gestión requerida de
problemas de calidad del producto.
El Acta de Seguridad e Innovación
de la Administración de Alimentos y
Fármacos (FDASIA) del 2012 cambió
las reglas para la supervisión e inspección de la industria farmacéutica y, junto con las regulaciones existentes, pone
más atención a la subcontratación y a la
cadena de suministro global. La FDA y
la Agencia Europea de Medicamentos
esperan que las compañías farmacéuticas aseguren que los proveedores están
siguiendo las GMPs y tienen procesos
CAPA en el lugar con pruebas escritas
a través de las auditorías. La FDA ha
citado a compañías por no extender sus
sistemas de calidad y CAPA a su red
de proveedores y contratistas. En una
carta de advertencia de fecha Septiembre 3, 2014, fue citada una compañía
farmacéutica por no investigar o poner
CAPAs en el lugar con verificaciones
efectivas para desviaciones en un CMO.
La FDA encontró que la compañía no
Referencias
1. US Government Accountability Office, Food and Drug Administration:
Improvements Needed in the Foreign
Drug Inspection Program (Publication
No. GAO/HEHS-98-21) (March 1998).
2. Deloitte, GMA, FMI, and GS1, Recall
Execution Effectiveness Report (May
2010).
3. FDA, “Valeant Pharmaceuticals International 9/3/14,” Warning Letter (Rockville, MD, Sept. 3, 2104). PT
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REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
R eporte de los M ercados Emergentes
Reforma de Salud en
China
E
Jane Wan
Las reformas de salud chinas pueden ser una espada
de doble filo para las compañías extranjeras
n Marzo 25, 2014, el gobierno de China anunció
una serie de iniciativas en un cambio continuo para
revisar el sistema de salud en el país. Estas iniciativas incluyen la expansión de los servicios de salud
públicos, elevando las restricciones de inversiones extranjeras
en la península China y extendiendo la asistencia médica a las
áreas rurales. Este cambio concuerda con las Opiniones de
China sobre la Profundización de la Reforma Farmacéutica
y del Sistema de Salud, por lo cual el gobierno comprometió
$138,000 mdd entre 2009 y 2011. Después de la implementación del plan en Marzo de 2009, el número de residentes urbanos y rurales cubiertos por el esquema básico de seguridad
médica alcanzó 1260 millones en 2010. El gobierno también
dio inicio a la reforma hospitalaria pública para surgir con
un mecanismo para segregar la administración y las operaciones hospitalarias, así como las responsabilidades entre el
que prescribe un fármaco y el que lo dispensa en 16 ciudades
piloto. En otra reforma significativa, el gobierno anunció la
reducción de precios de 82 fármacos en 14% en Septiembre
1, 2011 (1).
Un mercado atrayente
El mercado chino es atractivo para los inversores extranjeros por muchas razones. Es el mercado más grande del tercer
mundo para las farmacéuticas con ventas anuales de $71,000
mdd. De hecho, está a punto de volverse el segundo mercado
más grande en 2015 dado que su tasa de crecimiento anual de
ventas está entre 15 y 20% de acuerdo a Yanzhong Huang, un
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miembro senior de salud global en el Consejo de Relaciones
Exteriores.
Un reporte de McKinsey declara que se espera que el gasto en salud casi se triplique de $357 mdd en 2011 a $1 billón
de dólares para el 2020 (2). La Unidad de Inteligencia Económica (EIU) proyecta que la población de China será la más
grande del mundo con 1.36 billones de personas para el 2016.
La población de mayores (65 años y más) se espera que se eleve en 9.7% desde el 8.4% en 2011, lo cual a su vez se traduce
a una mayor demanda de servicios de salud.
Dados estos hechos alentadores, las grandes compañías
farmacéuticas como Bayer Healthcare y Nova Nordisk consideran el mercado chino como uno de los tres principales
mercados en términos de contribuciones totales de ingresos.
Baxter International también ha hecho el cambio de relocalizar sus oficinas centrales de Asia Pacífico a Shanghai.
Abundan los desafíos
Conforme el programa de reformas de salud de China ingresa a su segunda fase, los actores extranjeros le están dando
ahora mayor espacio para sacar ventajas de esta oportunidad.
El Consejo Estatal ha anunciado que le dará concesión a las
inversiones extranjeras en empresas conjuntas médicas y colaboraciones. El número de ubicaciones se incrementará de
manera que los inversores de Hong Kong, Taiwán y Macao
puedan establecer centros médicos completamente de su propiedad. Los inversores extranjeros pueden formar sus establecimientos en áreas tales como la zona de libre comercio de
Shanghai. Los proveedores de salud como el Grupo Médico
Raffles con base en Singapur y Chindex International con
base en EEUU han empezado operaciones en China.
Los inversores, no obstante, tienen una serie de cuestiones
con las que tienen que contender. El anuncio del gobierno de
extender la cobertura de salud a las áreas rurales puede representar nuevos mercados de exportación para las empresas
extranjeras, pero la intención del primero para mantener los
precios de los fármacos bajos es un riesgo para ellos también.
Recientemente, el gobierno inició una campaña anticorrupción contra las prácticas de trabajo de las compañías
extranjeras. GlaxoSmithKline ha sido acusado de corrupción
y muchas otras compañías como Sanofi y Baxter están bajo
el radar de vigilancia de la Administración de Alimentos y
Fármacos de China.
El Dr. Neil Wang, socio global y director administrativo
(China) de Frost & Sullivan dice, “Las investigaciones anticorrupción en el sector salud sirven al objetivo de la reforma
de controlar los costos de los fármacos y los productos de
salud. El daño a la reputación y la perturbación del negocio,
causadas por investigaciones de sobornos, serían arrastradas
en el crecimiento de las ventas de las compañías farmacéuticas. Además, una convicción criminal de soborno podría llevar a que el gobierno inhabilite la contratación, lo que podría
poner fuera del negocio a algunas compañías de salud.”
Los resultados de una investigación de China podrían expandir la investigación de corrupción a través de las fronteras,
más allá de China, agregó. Las compañías que operan en Chi-
na también temen ser investigadas bajo el Acta de Prácticas
de Corrupción Extranjeras (FCPA) de EEUU o del Acta de
Sobornos de Bretaña, ya que la investigación sobre corrupción en China puede retroalimentar el FCPA y posiblemente
el Acta de Soborno del RU.
Oportunidades en la adversidad
Dado el entorno operativo, las compañías extranjeras pueden
buscar tener una posición establecida a través de la adquisición, en un intento de mejorar las capacidades operativas y
la rentabilidad. El movimiento de Sanofi para adquirir BMP
Sunstone Corporation en Octubre del 2010, por ejemplo, ha
hecho del primero una compañía líder en salud del consumidor en China debido a la sociedad de riesgos compartidos
entre BMP Sunstone y Minsheng Pharmaceutical. Las compañías también pueden explorar la opción de colaboración
con socios en China o trabajar en equipo con compañías biotecnológicas locales e institutos de investigación.
Adicionalmente, pueden encontrarse oportunidades en
los mercados de fármacos genéricos y de productos de libre
venta (OTC). Los mercados de OTCs y de fármacos genéricos del país están proyectados para brincar desde $23000
mdd en 2010 hasta más de $369000 mdd para el 2020, dice
Benjamin Shobert, director administrativo de Rubicon Strategy y asociado senior del Buró Nacional de Investigación
Asiática.
El mercado chino continuará favoreciendo los fármacos
genéricos para mantener los gastos en salud bajo control.
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También, limitando la posibilidad de lanzar fármacos domésticos patentados en el futuro cercano y la ola de caducidades
de fármacos patentados sirven para fortalecer el mercado de
fármacos genéricos. El mercado de OTC registra un prometedor incremento aproximado de 17% por año de acuerdo a la
Asociación China de OTC. Se espera que China sea el mercado de OTCs más grande del mundo para el 2020, dicen los
observadores en Episcom.
El sector de biotecnología es otro desarrollo clave que
pueden explorar las compañías. El gobierno de China ha
invertido $1,600 mdd para soportar los principales nuevos
fármacos innovadores del 2011 al 2015, enfocándose principalmente en fármacos genéticos, fármacos de proteínas, fár-
macos de anticuerpos monoclonales, vacunas terapéuticas y
fármacos de pequeña molécula.
Referencias
1. Deloitte, The next phase: Opportunities in China’s pharmaceuticals
market, www.deloitte.com/view/en_CN/cn/ind/lshc/723313bbb09
43310VgnVCM3000001c56f00aRCRD.htm, accessed Aug. 8, 2014.
2. McKinsey & Company, Healthcare in China: Entering ‘uncharted waters’, www.mckinsey.com/insights/health_systems_
and_services/health_care_in_china_entering_uncharted_waters, accessed Aug. 8, 2014. PT
La FDA aprueba un fármaco para el Linfoma No-Hodkin
La FDA aprobó el Beleodaq (belinostat), de Spectrum Pharmaceutical, para el tratamiento de pacientes con Linfoma Periférico
de Células T (PTCL), un raro tipo de linfoma No-Hodkin. La acción se llevó bajo el programa de aprobación acelerada de la agencia. Beleodaq trabaja deteniendo a las enzimas que contribuyen a las células T, un tipo de célula inmune, que se vuelve cancerosa. Está destinado a pacientes cuya enfermedad volvió después del tratamiento o que no respondió a tratamientos previos. La
FDA otorgó la aprobación acelerada al Folotyn (pralatrexate) en 2009 para usar en pacientes con recaída o PTCL refractario y el
Istodax (romidepsin) en 2011 para el tratamiento del PTCL en pacientes que recibieron al menos una terapia anterior.
La seguridad y efectividad del Beleodaq fue evaluada en un estudio clínico que involucró 129 participantes con recaída o
PTCL refractario. Todos los participantes fueron tratados con Beleodaq hasta que su enfermedad avanzó o los efectos colaterales
se volvieron inaceptables. Los resultados demostraron que 25.8% de los participantes tuvieron la desaparición de su cáncer
o éste se redujo después del tratamiento. Los efectos colaterales más comunes observados en los participantes tratados con
Beleodaq fueron: náusea, fatiga, fiebre, cuenta baja de eritrocitos y vómito.
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