1. Ingeniería

GENOTROPIN 36UI (12mg)
(Somatropina)
Polvo Liofilizado para Solución Inyectable
1. NOMBRE DEL PRODUCTO FARMACÉUTICO
GENOTROPIN 36 UI (12 mg) Polvo Liofilizado para Solución Inyectable
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada cartucho de GENOTROPIN 36 UI (12 mg) contiene en el Compartimento I (Polvo):
Somatropina equivalente a 12 mg de somatropina después de la reconstitución en 1 mL.
Excipiente(s)
Para obtener una lista completa de excipientes, ver sección 15.1
3. VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Vía subcutánea
4. FORMA FARMACÉUTICA
Polvo liofilizado para Solución Inyectable
5. INDICACIONES Y USO
5.1 Pacientes pediátricos
GENOTROPIN (somatropina [origen ADNr] para inyección) está indicado para el
tratamiento de pacientes pediátricos que sufren de retraso en el crecimiento debido a una
secreción inadecuada de la hormona de crecimiento endógena.
GENOTROPIN (somatropina [origen ADNr] para inyección) está indicado para el
tratamiento de pacientes pediátricos que sufren de retraso en el crecimiento debido a
Síndrome de Prader-Willi (PWS). El diagnóstico de PWS debe confirmarse mediante
pruebas genéticas apropiadas (ver CONTRAINDICACIONES).
GENOTROPIN (somatropina [origen ADNr] para inyección) está indicado para el
tratamiento de retraso en el crecimiento en niños que nacieron pequeños para la edad
gestacional (SGA) que no logran manifestar nivelación en el crecimiento a los 2 años de
edad.
GENOTROPIN (somatropina [origen ADNr] para inyección) está indicado para el
tratamiento del retraso en el crecimiento asociado con el síndrome de Turner.
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GENOTROPIN (somatropina [origen ADNr] para inyección) está indicado para el
tratamiento de la estatura baja idiopática (ISS), también denominada estatura baja sin
deficiencia de hormona de crecimiento, definida por el puntaje de desviación estándar de
la estatura (SDS) ≤-2,25 y asociado con tasas de crecimiento que es improbable que
permitan lograr una estatura adulta en el rango normal, en pacientes pediátricos cuyas
epífisis no están cerradas y para los cuales la evaluación de diagnóstico excluye otras
causas asociadas con la baja estatura que debieran observarse o tratarse por otros medios.
5.2 Pacientes adultos
GENOTROPIN (somatropina [origen ADNr] para inyección) está indicado para
reemplazo de la hormona de crecimiento endógena en adultos con deficiencia de
hormona de crecimiento que cumplen alguno de los siguientes dos criterios:
Inicio en adultos (AO): Pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento, sola o
asociada con deficiencias múltiples de hormonas (hipopituitarismo) como resultado de
una enfermedad en la pituitaria, enfermedad hipotalámica, cirugía, terapia de radiación o
trauma; o
Inicio en la niñez (CO): Pacientes que presentaban deficiencia de la hormona de
crecimiento durante la niñez como resultado de causas congénitas, genéticas, adquiridas o
idiopáticas.
Los pacientes que fueron tratados con somatropina para la deficiencia de la hormona de
crecimiento en la niñez y cuyas epífisis están cerradas deben volver a ser evaluados antes
de continuar la terapia de somatropina al nivel de dosis reducida recomendada para los
adultos deficientes en hormona de crecimiento. De acuerdo con los estándares actuales, la
confirmación del diagnóstico de deficiencia de hormona de crecimiento en adultos en
ambos grupos incluye una prueba de provocación de hormona de crecimiento apropiada
con dos excepciones: (1) pacientes con otras múltiples deficiencias hormonales de la
pituitaria debido a la enfermedad orgánica; y (2) pacientes con deficiencia de hormona de
crecimiento congénita/genética.
6. DOSIS Y ADMINISTRACIÓN
La dosis semanal debe dividirse en 6 o 7 inyecciones subcutáneas. GENOTROPIN no
debe ser inyectada intravenosamente.
La terapia con GENOTROPIN debe ser supervisada por un médico con experiencia en el
diagnóstico y manejo de pacientes pediátricos con retraso en el crecimiento asociado con
deficiencia de la hormona de crecimiento (GHD), síndrome de Prader-Willi (PWS),
síndrome de Turner (TS), aquellos que nacieron pequeños para la edad gestacional (SGA)
o Estatura Baja Idiopática (ISS) y pacientes adultos con GHD de inicio en la niñez o
inicio en la adultez.
6.1 Dosificación de pacientes pediátricos
Información de dosificación pediátrica general
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El programa de dosis y administración de GENOTROPIN deben individualizarse en base
a la respuesta de crecimiento de cada paciente.
La respuesta a la terapia de somatropina en pacientes pediátricos tiende a disminuir con el
tiempo. Sin embargo, en pacientes pediátricos, el fracaso en el incremento de la tasa de
crecimiento, en particular durante el primer año de terapia, indica la necesidad de una
evaluación estrecha del cumplimiento y evaluación de otras causas de retraso en el
crecimiento, tales como hipotiroidismo, mala nutrición, edad ósea avanzada y anticuerpos
a GH humano recombinante (rhGH).
El tratamiento con GENOTROPIN para la estatura baja debe descontinuarse cuando se
fusionan las epífisis.
Deficiencia de hormona de crecimiento pediátrica (GHD)
Generalmente se recomienda una dosis de 0,16 a 0,24 mg/kg de peso corporal/semana.
Síndrome de Prader-Willi
Generalmente se recomienda una dosis de 0,24 mg/kg de peso corporal/semana.
Síndrome de Turner
Generalmente se recomienda una dosis de 0,33 mg/kg de peso corporal/semana.
Estatura baja idiopática
Generalmente se recomienda una dosis de hasta 0,47 mg/kg de peso corporal/semana.
Pequeño para la edad gestacionala
Generalmente se recomienda una dosis de hasta 0,48 mg/kg de peso corporal/semana.
a
La literatura reciente ha recomendado tratamiento inicial con dosis más grandes de
somatropina (por ejemplo, 0,48 mg/kg/semana) especialmente en niños muy pequeños (es
decir, SDS de estatura <-3), y/o niños mayores/ púberes y que una reducción en la dosis
(por ejemplo, gradualmente hacia 0,24 mg/kg/semana) debe considerarse si se observa un
nivelación del crecimiento sustancial durante los primeros pocos años de terapia. Por otro
lado, en niños SGA menores (por ejemplo, aproximadamente <4 años) (que mejor
respondieron en general) con menos estatura baja severa (es decir, valores de SDS de
estatura entre -2 y -3) se debe considerar iniciar el tratamiento a una dosis menor (por
ejemplo, 0,24 mg/kg/semana) y ajustar la dosis según sea necesario con el tiempo. En
todos los niños, los médicos deben monitorear cuidadosamente la respuesta de
crecimiento y ajustar la dosis de somatropina como sea necesario.
6.2 Dosificación de pacientes adultos
Deficiencia de la hormona de crecimiento (GHD) en adultos
Se puede seguir cualquiera de los dos enfoques de administración de GENOTROPIN: un
régimen no basado en el peso o un régimen basado en el peso.
No basado en el peso- en base a lineamientos de consenso publicados, se puede utilizar
una dosis inicial de aproximadamente 0,2 mg/día (rango 0,15-0,30 mg/día) sin considerar
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el peso corporal. Esta dosis puede aumentarse gradualmente cada 1-2 meses en
incrementos de aproximadamente 0,1-0,2 mg/día de acuerdo a los requerimientos
individuales del paciente en base a la respuesta clínica y concentraciones del factor de
crecimiento I similar a la insulina sérica (IGF-I). La dosis debe disminuirse según sea
necesario en base a los eventos adversos y/o concentraciones de IGF-I en suero por
encima del rango normal específico para edad y sexo. Las dosis de mantenimiento varían
considerablemente de persona a persona y entre los pacientes hombres y mujeres.
Basado en el peso- en base al régimen de dosificación utilizado en los ensayos de registro
de GHD de adultos original, la dosis recomendada al inicio del tratamiento no es mayor a
0,04 mg/kg/semana. La dosis puede aumentarse de acuerdo a los requerimientos
individuales del paciente a máximo 0,08 mg/kg/semana en intervalos de 4-8 semanas. La
respuesta clínica, efectos secundarios y determinaciones de concentraciones de IGF-1 en
suero ajustadas a la edad y sexo deben utilizarse como una guía en el ajuste de la dosis.
Se debe considerar una dosis inicial más baja e incrementos de dosis más pequeños para
pacientes mayores, que son más propensos a efectos adversos de somatropina que los
individuos más jóvenes. Además, los individuos obesos tienen más probabilidad de
manifestar efectos adversos cuando son tratados con el régimen basado en el peso. Con el
fin de alcanzar la meta de tratamiento definida, las mujeres con niveles de estrógeno
adecuados pueden necesitar dosis más altas que los hombres. La administración de
estrógeno oral puede aumentar los requerimientos de dosis en las mujeres.
6.3 Preparación y administración
Los cartuchos de 12 mg de GENOTROPIN están codificados por color para ayudar a
asegurar el uso apropiado con el dispositivo de entrega GENOTROPIN PEN. El cartucho
de 12 mg tiene una punta violeta para coincidir con la ventana de la pluma de color
violeta del PEN 12.
Los productos farmacéuticos parenterales siempre deben inspeccionarse visualmente por
partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el
recipiente lo permitan. GENOTROPIN NO DEBE SER INYECTADO si la solución está
turbia o contiene partículas. Sólo utilícela si está es transparente e incolora.
GENOTROPIN puede administrarse en los muslos, nalgas o abdomen; el sitio de las
inyecciones subcutáneas debe cambiarse a diario para ayudar a prevenir la lipoatrofia.
7. CONTRAINDICACIONES
7.1 Enfermedad crítica aguda
El tratamiento con cantidades farmacológicas de somatropina está contraindicado en
pacientes con enfermedad crítica aguda debido a complicaciones después de la cirugía a
corazón abierto, cirugía abdominal o trauma accidental múltiple, o aquéllos con
insuficiencia respiratoria aguda. Dos ensayos clínicos controlados contra placebo en
pacientes adultos no deficientes de hormona de crecimiento (n=522) con estas
condiciones en unidades de cuidados intensivos revelaron un incremento significativo en
la mortalidad (41,9% frente a 19,3%) entre los pacientes tratados con somatropina (dosis
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5,3-8 mg/día) en comparación con aquéllos que recibían el placebo [ver Advertencias y
Precauciones (8.1)].
7.2 Síndrome de Prader-Willi en Niños
Somatropina está contraindicada en pacientes con síndrome de Prader-Willi que son
severamente obesos, tienen una historia de obstrucción respiratoria superior o apnea del
sueño o tienen problemas respiratorios severos. Ha habido informes de muerte súbita
cuando somatropina se utilizó en dichos pacientes [ver Advertencias y Precauciones
(8.2)].
7.3 Malignidad activa
En general, somatropina está contraindicada en presencia de malignidad activa. Cualquier
malignidad preexistente debe estar inactiva y su tratamiento culminado antes de
comenzar la terapia con somatropina. La somatropina debe descontinuarse si hay
evidencia de actividad recurrente. Dado que la deficiencia de hormona de crecimiento
puede ser un signo temprano de la presencia de un tumor en la pituitaria (o raramente,
otros tumores cerebrales), la presencia de dichos tumores debe descartarse antes del inicio
del tratamiento. Somatropina no debe utilizarse en pacientes con alguna evidencia de
progresión o recurrencia de un tumor intracraneano subyacente.
7.4 Retinopatía diabética
Somatropina está contraindicada en pacientes con retinopatía diabética activa
proliferativa o severa no proliferativa.
7.5 Epífisis cerradas
Somatropina no debe utilizarse para promover el crecimiento en pacientes pediátricos con
epífisis cerradas.
7.6 Hipersensibilidad
GENOTROPIN está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a
somatropina o cualquiera de sus excipientes. Las presentaciones de 12 mg del
GENOTROPIN Polvo liofilizado para Solución Inyectable y GENOTROPIN GoQuick
contienen m-cresol como preservante. Estos productos no deben ser utilizados por
pacientes con sensibilidad conocida a este preservante. Las reacciones locales son las
reacciones de hipersensibilidad más comunes.
8. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
8.1 Enfermedad crítica aguda
Se ha informado el aumento de la mortalidad en pacientes con enfermedad crítica aguda
debido a complicaciones después de la cirugía a corazón abierto, cirugía abdominal o
trauma accidental múltiple o aquéllos con insuficiencia respiratoria aguda después del
tratamiento con cantidades farmacológicas de somatropina [ver Contraindicaciones
(7.1)]. La seguridad de continuar el tratamiento con somatropina en pacientes que reciben
dosis de reemplazo para indicaciones aprobadas que concurrentemente desarrollan estas
enfermedades no ha sido establecida. Por ende, el beneficio potencial de la continuación
del tratamiento con somatropina en pacientes con enfermedades críticas agudas debe
sopesarse contra el riesgo potencial.
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8.2 Síndrome de Prader-Willi en niños
Ha habido informes de muertes después de iniciar el tratamiento con somatropina en
pacientes pediátricos con síndrome de Prader-Willi que tenían uno o más de los
siguientes factores de riesgo: obesidad grave, antecedentes de obstrucción de vía aérea
superior o apnea del sueño, o infección respiratoria no identificada. Los pacientes varones
con uno o más de estos factores pueden estar en mayor riesgo que las mujeres. Los
pacientes con síndrome de Prader-Willi deben ser evaluados en busca de signos de
obstrucción de las vías respiratorias superiores y la apnea del sueño antes de iniciar el
tratamiento con somatropina. Si durante el tratamiento con somatropina, los pacientes
muestran signos de obstrucción de vías aéreas superiores (incluyendo la aparición o el
aumento de ronquidos) y/o apnea del sueño de inicio nuevo, el tratamiento debe ser
interrumpido. Todos los pacientes con síndrome de Prader-Willi tratados con somatropina
también deben tener un control efectivo del peso y la monitorización de los signos de
infección respiratoria, que deben ser diagnosticada lo más pronto posible y tratada de
manera agresiva [véase Contraindicaciones (7.2)].
9.3 Neoplasias
En sobrevivientes de cáncer infantil que fueron tratados con radiación en el
cerebro/cabeza por su primera neoplasia y que desarrollaron GHD subsiguientemente y
fueron tratados con somatropina, se ha informado un aumento del riesgo de una segunda
neoplasia. Los tumores intracraneales, especialmente meningiomas, fueron los más
comunes de estas segundas neoplasias. En los adultos, se desconoce si existe alguna
relación entre la terapia de reemplazo con somatropina y la recurrencia del tumor en el
SNC [ver Contraindicaciones (7.3)]. Debe monitorearse rutinariamente a todos los
pacientes que tengan antecedentes de GHD secundaria después de neoplasias
intracraneales en busca de progresión o recurrencia del tumor, mientras estén en terapia
con somatropina.
Debido a que los niños con ciertas causas genéticas raras de estatura baja tienen un
mayor riesgo de desarrollar neoplasias, los médicos deben considerar cuidadosamente
los riesgos y beneficios de iniciar del tratamiento con somatropina en estos pacientes. Si
se inicia el tratamiento con somatropina, estos pacientes deben monitorearse con
cuidado en busca de desarrollo de neoplasias.
Debe monitorearse cuidadosamente a los pacientes tratados con terapia de
somatropina en busca de un aumento en el crecimiento, o potenciales cambios
malignos, de nevos preexistentes.
9.4 Deterioro de la tolerancia a la glucosa y Diabetes Mellitus
El tratamiento con somatropina puede disminuir la sensibilidad de insulina,
particularmente a dosis altas en pacientes susceptibles. Como resultado, la tolerancia a la
glucosa alterada sin diagnóstico previo y la diabetes mellitus manifiesta, puede
desenmascararse durante el tratamiento con somatropina. Se ha reportado diabetes
mellitus Tipo 2 de inicio reciente. Por lo tanto, los niveles de glucosa deben ser
controlados periódicamente en todos los pacientes tratados con somatropina,
especialmente en aquellos con factores de riesgo para diabetes mellitus, como la
obesidad, el síndrome de Turner, o un historial familiar de diabetes mellitus. Los
pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o 2 preexistente o intolerancia a la glucosa deben
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ser estrechamente vigilados durante el tratamiento con somatropina. Las dosis de
fármacos antihiperglucémicos (es decir, la insulina o agentes inyectables/orales) pueden
requerir un ajuste cuando se instituya el tratamiento con somatropina en estos pacientes.
9.5 Hipertensión intracraneal
La hipertensión intracraneal (IH) con papiledema, cambios visuales, dolor de cabeza,
náuseas y/o vómitos se ha informado en un pequeño número de pacientes tratados con
productos de somatropina. Los síntomas suelen ocurrir dentro de las primeros ocho (8)
semanas después del inicio del tratamiento con somatropina. En todos los casos
reportados, signos y síntomas relacionados con IH se resuelven rápidamente después de
la interrupción del tratamiento o una reducción de la dosis de somatropina. El examen de
fondo de ojo debe realizarse rutinariamente antes de iniciar el tratamiento con
somatropina para excluir edema papilar preexistente, y periódicamente durante el curso
del tratamiento con somatropina. Si se observa edema papilar mediante el examen de
fondo de ojo durante el tratamiento con somatropina, debe interrumpirse el tratamiento.
Si se diagnostica IH inducida por somatropina, el tratamiento con somatropina puede
reanudarse con una dosis más baja después de que los signos y síntomas asociados a IH
hayan desaparecido. Los pacientes con síndrome de Turner y el síndrome de Prader-Willi
pueden estar en mayor riesgo para el desarrollo de IH.
9.6 Retención de líquidos
Puede ocurrir retención de líquidos en adultos durante el tratamiento de reemplazo con
somatropina en adultos. Las manifestaciones clínicas de retención de líquidos suelen ser
transitorias y dependientes de la dosis.
9.7 Hipopituitarismo
Los pacientes con hipopituitarismo (múltiples deficiencias de hormonas hipofisarias)
deben tener un monitoreo estrecho de sus otros tratamientos de reemplazo hormonal
durante el tratamiento con somatropina.
9.8 Hipotiroidismo
El hipotiroidismo sin diagnosticar/sin tratar puede prevenir una respuesta óptima a la
somatropina, en particular, la respuesta de crecimiento en los niños. Los pacientes con
síndrome de Turner tienen un riesgo inherente más alto de desarrollar la enfermedad
tiroidea autoinmune e hipotiroidismo primario. En pacientes con deficiencia de hormona
de crecimiento, el hipotiroidismo central (secundario) puede hacerse evidente por primera
vez o empeorar durante el tratamiento con somatropina. Por lo tanto, los pacientes
tratados con somatropina debe tener controles periódicos de la función tiroidea y la
terapia de reemplazo hormonal debe ser iniciada o ajustada apropiadamente cuando esté
indicado.
9.9 Deslizamiento de la epífisis femoral capital en pacientes pediátricos
Deslizamiento de la epífisis capital femoral puede ocurrir más frecuentemente en
pacientes con trastornos endocrinos (incluido GHD y síndrome de Turner) o en pacientes
sometidos a un rápido crecimiento. Cualquier paciente pediátrico con la aparición de una
cojera o quejas de dolor de cadera o de rodilla durante la terapia con somatropina debe
ser evaluado cuidadosamente.
9.10 Progresión de la escoliosis preexistente en pacientes pediátricos
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Puede ocurrir progresión de la escoliosis en pacientes que experimentan un rápido
crecimiento. Dado que la somatropina aumenta la tasa de crecimiento, debe controlarse la
progresión de la escoliosis en los pacientes con antecedentes de escoliosis que son
tratados con somatropina. Sin embargo, no se ha demostrado que la somatropina aumenta
la incidencia de la escoliosis. Las anomalías esqueléticas como la escoliosis son comunes
en pacientes con síndrome de Turner no tratado. La escoliosis es también frecuente en
pacientes no tratados con síndrome de Prader-Willi. Los médicos deben estar alerta a
estas alteraciones, que pueden manifestarse durante el tratamiento con somatropina.
9.11 Otitis Media y trastornos cardiovasculares en el síndrome de Turner
Los pacientes con síndrome de Turner deben ser evaluados cuidadosamente para otitis
media y otros trastornos del oído, ya que estos pacientes tienen un mayor riesgo de
trastornos del oído y la audición. El tratamiento con somatropina puede aumentar la
incidencia de otitis media en los pacientes con síndrome de Turner. Además, los
pacientes con síndrome de Turner deben ser estrechamente vigilados respecto a los
trastornos cardiovasculares (por ejemplo, accidente
cerebro vascular,
aneurisma/disección de aorta, hipertensión) ya que estos pacientes también están en
riesgo para estas condiciones.
9.12 Reacciones locales y sistémicas
Cuando la somatropina se administra por vía subcutánea en el mismo sitio durante un
largo período de tiempo, puede resultar en atrofia del tejido. Esto se puede evitar
mediante la rotación del sitio de la inyección [ver Dosis y Administración (6.3)].
Como con cualquier proteína, pueden ocurrir reacciones alérgicas locales o sistémicas.
Los padres/pacientes deben ser informados de que tales reacciones son posibles y que
debe buscarse atención médica inmediata si se producen reacciones alérgicas.
9.13 Pruebas de laboratorio
Los niveles séricos de fósforo inorgánico, fosfatasa alcalina, hormona paratiroidea (PTH)
y el IGF-I pueden aumentar durante el tratamiento con somatropina.
9.14 Pancreatitis
Raramente se han informado casos de pancreatitis en niños y adultos que reciben en
tratamiento con somatropina con alguna evidencia que respalda un mayor riesgo en niños
en comparación con adultos. La literatura publicada indica que las niñas que sufren de
síndrome de Turner pueden estar en mayor riesgo que otros niños tratados con
somatropina. La pancreatitis debe considerarse en cualquier paciente tratado con
somatropina, especialmente un niño que desarrolla dolor abdominal severo persistente.
10. REACCIONES ADVERSAS
10.1 Reacciones adversas observadas más frecuentemente y/o más serias
Esta lista presenta las reacciones adversas observadasa más frecuentemente y/o más
seriasb durante el tratamiento con somatropina:
b
Muerte súbita en pacientes pediátricos con síndrome de Prader-Willi con factores de
riesgo como obesidad grave, antecedentes de obstrucción de vía aérea superior o apnea
del sueño e infección respiratoria no identificada [véase Contraindicaciones (7.2) y
Advertencias y Precauciones (8.2)]
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b
tumores intracraneales, en particular meningiomas, en los adolescentes/adultos jóvenes
tratados con radiación en la cabeza cuando niños por una primera neoplasia y
somatropina [véase Contraindicaciones (7.3) y Advertencias y Precauciones (8.3)]
a,b
Intolerancia a la glucosa incluyendo deterioro de la tolerancia a la glucosa/glucosa en
ayunas alterada, así como la diabetes mellitus manifiesta [ver Advertencias y
Precauciones (8.4)].
b
Hipertensión intracraneal [ver Advertencias y Precauciones (8.5)]
b
Retinopatía diabética importante [véase Contraindicaciones (7.4)]
b
Deslizamiento de la epífisis femoral capital en pacientes pediátricos [ver Advertencias y
Precauciones (8.8)]
b
Progresión de la escoliosis preexistentes en pacientes pediátricos [ver Advertencias y
Precauciones (8.9)]
a
Retención de líquidos manifestada por edema, artralgia, mialgia, síndromes de
compresión nerviosa como el síndrome del túnel carpiano/parestesias [ver Advertencias y
Precauciones (8.6)]
a
Desenmascaramiento de hipotiroidismo central latente [ver Advertencias y
Precauciones (8.7)]
a
Reacciones/erupciones en el lugar de la inyección y lipoatrofia (así como reacciones
raras de hipersensibilidad generalizada) [véase Advertencias y Precauciones (8.11)]
b
Pancreatitis [véase Advertencias y Precauciones (8.14)]
10.2 Experiencia en ensayos clínicos
Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo bajo condiciones variables, las tasas de
reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos realizados con una
formulación de somatropina no siempre se pueden comparar directamente con las tasas
observadas durante los ensayos clínicos realizados con una segunda formulación de
somatropina, y pueden no reflejar las tasas de reacciones adversas observadas en la
práctica.
Ensayos clínicos en niños con GHD
En los estudios clínicos con GENOTROPIN en pacientes pediátricos con GHD, se
informaron con poca frecuencia los siguientes eventos: reacciones en el sitio de
inyección, como dolor o ardor asociado con la inyección, fibrosis, nódulos, erupción
cutánea, inflamación, pigmentación o sangrado; lipoatrofia, dolor de cabeza, hematuria,
hipotiroidismo, e hiperglucemia leve.
Ensayos clínicos en PWS
Se reportaron en dos estudios clínicos con GENOTROPIN en pacientes pediátricos con
síndrome de Prader-Willi, los siguientes eventos relacionados con la droga: edema,
agresividad, artralgia, hipertensión intracraneal benigna, pérdida de cabello, dolor de
cabeza y mialgia.
Ensayos clínicos en niños con SGA
Los siguientes eventos clínicamente significativos fueron reportados en los estudios
clínicos de 273 pacientes pediátricos nacidos pequeños para la edad gestacional tratados
con GENOTROPIN: hiperglucemia leve transitoria, un paciente con hipertensión
intracraneal benigna, dos pacientes con pubertad precoz central, dos pacientes con
prominencia maxilar, y varios pacientes con agravamiento de escoliosis preexistente,
reacciones en el sitio de inyección, y auto-limitada progresión de nevos pigmentados. No
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se detectaron anticuerpos anti-hGH en ninguno de los pacientes tratados con
GENOTROPIN.
Ensayos clínicos en niños con Síndrome de Turner
Los acontecimientos adversos más frecuentes en dos estudios clínicos con
GENOTROPIN en pacientes pediátricos con síndrome de Turner, fueron enfermedades
respiratorias (gripe, amigdalitis, otitis, sinusitis), dolor en las articulaciones e infección
del tracto urinario. El único tratamiento relacionado con los eventos adversos que
ocurrieron en más de 1 paciente fue dolor en las articulaciones.
Ensayos clínicos en niños con estatura baja idiopática
En dos estudios clínicos de etiqueta abierta con GENOTROPIN en pacientes pediátricos
con ISS, los eventos adversos más comunes incluyen infecciones de las vías respiratorias,
gripe, amigdalitis, nasofaringitis, gastroenteritis, dolor de cabeza, aumento del apetito,
fiebre, fracturas, alteración del estado de ánimo y artralgia. En uno de los dos estudios,
durante el tratamiento con GENOTROPIN, se mantienen los resultados de la desviación
estándar (SD) media IGF-1 en el intervalo normal. Se observaron resultados SD IGF-1
por encima de +2 SD como sigue: 1 paciente (3%), 10 pacientes (30%) y 16 pacientes
(38%) en el grupo de control sin tratamiento y los grupos de 0,23 y 0,47 mg/kg/semana,
respectivamente, tenían por lo menos una medición, mientras que 0 pacientes (0%), 2
pacientes (7%) y 6 pacientes (14%) tenían dos o más mediciones consecutivas IGF-1
superiores a +2 SD.
Ensayos clínicos en adultos con GHD
En los ensayos clínicos con GENOTROPIN en 1.145 adultos con GHD, la mayoría de los
eventos adversos consistieron en síntomas leves a moderados de retención de líquidos,
incluyendo hinchazón periférica, artralgia, dolor y rigidez de las extremidades, edema
periférico, mialgia, parestesia e hipoestesia. Estos eventos fueron reportados al comienzo
del tratamiento, y tienden a ser transitorios y/o sensibles a la reducción de la dosis.
La Tabla 1 muestra los eventos adversos informados por el 5% o más de los pacientes
adultos con GHD en ensayos clínicos después de varias duraciones de tratamiento con
GENOTROPIN. También se presentan las correspondientes tasas de incidencia de estos
eventos adversos en los pacientes tratados con placebo durante la parte doble ciega de 6
meses de los estudios clínicos.
Tabla 1
Eventos adversos reportados ≥ 5% de 1.145 pacientes adultos GHD durante los
ensayos clínicos de GENOTROPIN y Placebo, agrupados según la duración del
tratamiento
Fase Doble Ciego
Eventos Adversos
placebo
0-6 meses
n = 572
Pacientes
(%)
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GENOTROPIN
0-6 meses
n = 573
Pacientes (%)
Fase etiqueta abierta
GENOTROPIN
6-12 meses
n = 504
Pacientes (%)
12-18 meses
n = 63
Pacientes
(%)
18-24 meses
n = 60
Pacientes (%)
Hinchazón, periférica
5,1
17,5*
5,6
0
1,7
Artralgia
4,2
17,3*
6,9
6,3
3,3
Infección del tracto
14,5
15,5
13,1
15,9
13,3
respiratorio superior
Dolor, extremidades
5,9
14,7*
6,7
1,6
3,3
Edema, periférico
2,6
10,8*
3,0
0
0
Parestesia
1,9
9,6*
2,2
3,2
0
Dolor de Cabeza
7,7
9,9
6,2
0
0
Rigidez de las
1,6
7,9*
2,4
1,6
0
extremidades
Fatiga
3,8
5,8
4,6
6,3
1,7
Mialgia
1,6
4,9*
2,0
4,8
6,7
Dolor de espalda
4,4
2,8
3,4
4,8
5,0
* Aumentó significativamente en comparación con el placebo, P≤025: Prueba Exacta de Fisher
(unilateral)
n = número de pacientes que reciben tratamiento durante el período indicado
% = porcentaje de pacientes que reportaron el evento durante el período indicado
Estudios Posteriores a Ensayos de Extensión en Adultos
En la ampliación de estudios posteriores a ensayos de extensión, se desarrolló diabetes
mellitus en 12 de 3.031 pacientes (0,4%) durante el tratamiento con GENOTROPIN. Los
12 pacientes tenían factores de predisposición, por ejemplo, niveles elevados de
hemoglobina glicosilada y/u obesidad marcada, antes de recibir GENOTROPIN. De los
3.031 pacientes que recibieron GENOTROPIN, 61 (2%) desarrollaron síntomas del
síndrome del túnel carpiano, que disminuyó después de la reducción de la dosis o la
interrupción del tratamiento (52) o cirugía (9). Otros eventos adversos que se han
reportado incluyen edema generalizado e hipoestesia.
Anticuerpos anti-hGH
Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de
inmunogenicidad. La detección de la formación de anticuerpos es altamente dependiente
de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de la
positividad del anticuerpo (incluyendo anticuerpos neutralizantes) en un ensayo puede
estar influenciada por varios factores, incluyendo metodología de ensayo, manipulación
de la muestra, tiempo de recolección de la muestra, medicamentos concomitantes y
enfermedad subyacente. Por estas razones, puede ser engañosa la comparación de la
incidencia de anticuerpos a GENOTROPIN con la incidencia de anticuerpos contra otros
productos. En el caso de la hormona de crecimiento, no se han asociado anticuerpos con
capacidades de unión inferior a 2 mg/mL con una atenuación del crecimiento. En un
número muy pequeño de pacientes tratados con somatropina, cuando la capacidad de
unión era superior a 2 mg/mL, se observó la interferencia con la respuesta de crecimiento.
En 419 pacientes pediátricos evaluados en estudios clínicos con GENOTROPIN polvo
liofilizado, 244 habían sido tratados previamente con GENOTROPIN u otras
preparaciones de la hormona de crecimiento y 175 no habían recibido previamente la
terapia con hormona de crecimiento. Los anticuerpos contra la hormona de crecimiento
(anticuerpos anti-hGH) estaban presentes en seis pacientes tratados previamente al inicio
del estudio. Se convirtieron en negativo tres de los seis para anticuerpos anti-hGH
durante 6 a 12 meses de tratamiento con GENOTROPIN. De los 413 pacientes restantes,
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ocho (1,9%) desarrollaron anticuerpos anti-hGH detectables durante el tratamiento con
GENOTROPIN; ninguno tenía una capacidad de unión del anticuerpo >2 mg/mL. No
hubo evidencia que se viera afectada la respuesta de crecimiento a GENOTROPIN en
estos pacientes con anticuerpos positivos.
Péptidos periplasmáticos de Escherichia coli
Las preparaciones de GENOTROPIN contienen una pequeña cantidad de péptidos
periplásmicos de Escherichia coli (PECP). Los anticuerpos anti-PECP se encuentran en
una pequeña cantidad en pacientes tratados con GENOTROPIN, pero éstos parecen no
tener importancia clínica.
10.3 Experiencia post-comercialización
Debido a que estos eventos adversos son reportados voluntariamente por una población
de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o
establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Los eventos adversos
reportados durante la vigilancia post-comercialización no se diferencian de aquellos
detallados/discutidos anteriormente en las secciones 10.1 y 10.2 en niños y adultos.
Se ha informado leucemia en un pequeño número de niños con GHD tratados con
somatropina, somatrem (rhGH metionilado) y GH de origen hipofisario. No hay certeza
de que estos casos de leucemia están relacionados con la terapia con GH, la patología de
la GHD en sí misma, u otros tratamientos asociados, tales como la terapia de radiación.
Sobre la base de la evidencia actual, los expertos no han podido concluir que la terapia
con GH en sí fue responsable de estos casos de leucemia. El riesgo para los niños con
GHD, de existir, aún no se ha establecido [véase Contraindicaciones (7.3) y Advertencias
y Precauciones (8.3)].
Las siguientes reacciones adversas adicionales se han observado durante el uso apropiado
de somatropina: cefalea (niños y adultos), ginecomastia (niños) y pancreatitis (niños y
adultos), [ver Advertencias y Precauciones (8.14)].
Se ha reportado diabetes mellitus tipo 2 de reciente inicio.
11. INTERACCIONES FARMACOLÓGIAS
11.1 11 β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1
La enzima microsomal 11 β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11βHSD-1) es
necesaria para la conversión de cortisona en su metabolito activo, cortisol, en el hígado y
tejido adiposo. La GH y somatropina inhiben la 11βHSD-1. En consecuencia, los
individuos con deficiencia de GH no tratada tienen aumentos relativos de cortisol 11β
HSD-1 y cortisol en suero. La introducción del tratamiento con somatropina puede
producir inhibición del 11βHSD-1 y reducción de las concentraciones de cortisol sérico.
Como consecuencia de ello, se puede desenmascarar un hipoadrenalismo central no
diagnosticado previamente (secundario) y puede requerirse reemplazo de
glucocorticoides en pacientes tratados con somatropina. Además, los pacientes tratados
con glucocorticoides de reemplazo por hipoadrenalismo previamente diagnosticado
pueden requerir un aumento en sus dosis de mantenimiento o dosis de estrés después del
inicio del tratamiento con somatropina; esto puede ser especialmente cierto para pacientes
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tratados con acetato de cortisona y prednisona ya que la conversión de estos
medicamentos a sus metabolitos biológicamente activos depende de la actividad de
11βHSD-1.
11.2 Terapia farmacológica de glucocorticoides y tratamiento suprafisiológico con
glucocorticoides
La terapia farmacológica de glucocorticoides y el tratamiento suprafisiológico con
glucocorticoides puede atenuar los efectos promotores de crecimiento de la somatropina
en los niños. Por lo tanto, la dosis de reemplazo con glucocorticoides debe ajustarse
cuidadosamente en niños que reciben somatropina concomitante y con tratamientos con
glucocorticoides para evitar tanto el hipoadrenalismo como el efecto inhibidor sobre el
crecimiento.
11.3 Fármacos metabolizadores del citocromo P450
Los limitados datos publicados indican que el tratamiento de somatropina aumenta la
depuración de antipirina mediada por el citocromo P450(CYP450) en el hombre. Estos
datos sugieren que la administración de somatropina puede alterar la depuración de los
compuestos que son metabolizados por enzimas hepáticas del CYP450 (por ejemplo,
corticosteroides, esteroides sexuales, anticonvulsivantes, ciclosporina). El monitoreo
cuidadoso es aconsejable cuando la somatropina se administra en combinación con otros
fármacos que son conocidos por ser metabolizados por enzimas hepáticas del CYP450.
Sin embargo, no se han llevado a cabo estudios formales de interacción por fármacos.
11.4 Estrógenos orales
En los pacientes con terapia de reemplazo estrogénica oral, una mayor dosis de
somatropina puede ser necesaria para lograr el objetivo del tratamiento definido [véase
Dosificación y administración].
11.5 Insulina y/o agentes hipoglucemiantes orales/inyectables
En pacientes con diabetes mellitus que requieren terapia con fármacos, la dosis de
insulina y/o agente oral/inyectable puede requerir un ajuste cuando se inicia la terapia con
somatropina [ver Advertencias y Precauciones (8.4)].
12. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
12.1 Embarazo
Embarazo Categoría B. Los estudios de reproducción realizados con GENOTROPIN en
dosis de 0,3; 1 y 3,3 mg/kg/día, administradas por vía subcutánea en la rata y el 0,08; 0,3
y 1,3 mg/kg/día, administrada por vía intramuscular en el conejo (dosis más altas de
aproximadamente 24 y 19 veces los niveles terapéuticos humanos recomendados,
respectivamente, sobre la base de área de superficie corporal) resultaron en una
disminución de las ganancias de peso corporal materno, pero no fueron teratogénicos. En
las ratas que recibieron dosis subcutánea durante la gametogénesis y hasta 7 días de
gestación, 3,3 mg/kg/día (aproximadamente 24 veces la dosis humana) produjo anestro o
ciclos del celo extendidos en las hembras y menos espermatozoides y menos movilidad
espermática en los machos. Cuando se administra a las ratas hembras preñadas (días 1 a 7
de gestación) a 3,3 mg/kg/día, se observó un ligero aumento en las muertes fetales. A 1
mg/kg/día (aproximadamente siete veces la dosis humana) las ratas mostraron ciclos de
celo ligeramente extendidos, mientras que a 0,3 mg/kg/día no se observaron efectos.
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En estudios perinatales y postnatales en ratas, las dosis de GENOTROPIN de 0,3; 1 y 3,3
mg/kg/día produjo efectos estimulantes del crecimiento en las hembras, pero no en los
fetos. Las ratas jóvenes a las más altas dosis mostraron aumento de la ganancia de peso
durante la lactancia, pero el efecto no fue evidente en 10 semanas de edad. No se
observaron efectos adversos sobre la gestación, la morfogénesis, parto, lactancia,
desarrollo postnatal, o la capacidad reproductiva de la descendencia debido a
GENOTROPIN. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en
mujeres embarazadas. Dado que los estudios de reproducción animal no siempre predicen
la respuesta humana, este medicamento debe ser usado durante el embarazo sólo si es
estrictamente necesario.
12.2 Madres en lactancia
No se han llevado a cabo estudios en madres en lactancia con GENOTROPIN. No se
sabe si este fármaco se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se
excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra
GENOTROPIN a una mujer en lactancia.
12.3 Uso geriátrico
La seguridad y eficacia de GENOTROPIN en pacientes mayores de 65 años no han sido
evaluadas en estudios clínicos. Los pacientes ancianos pueden ser más sensibles a la
acción de GENOTROPIN, y por lo tanto pueden ser más propensos a desarrollar
reacciones adversas. Una dosis inicial más baja e incrementos más pequeños de dosis
deben ser considerados para pacientes de mayor edad [ver Dosis y Administración (6.2)].
13. SOBREDOSIS
A corto plazo
La sobredosis a corto plazo puede conducir inicialmente a hipoglucemia y posteriormente
hiperglucemia. Además, la sobredosis de somatropina puede causar retención de líquidos.
A largo plazo
La sobredosis a largo plazo puede resultar en signos y síntomas de gigantismo y/o
acromegalia, consistentes con los efectos conocidos de exceso de hormona del
crecimiento [véase Dosis y Administración (6)].
14. FARMACOLOGÍA CLÍNICA
14.1 Mecanismo de acción
Las pruebas in vitro, preclínicas y clínicas han demostrado que GENOTROPIN Polvo
Liofilizado para Solución Inyectable es terapéuticamente equivalente a la hormona de
crecimiento humana de origen hipofisario y logra perfiles farmacocinéticos similares en
los adultos normales. En los pacientes pediátricos que presentan deficiencia de hormona
de crecimiento (GHD), tienen síndrome de Prader-Willi (PWS), que nacieron pequeños
para la edad gestacional (SGA), tienen el síndrome de Turner (ST), o con estatura baja
idiopática (ISS), el tratamiento con GENOTROPIN estimula el crecimiento lineal. En los
pacientes con déficit de GH o PWS, el tratamiento con GENOTROPIN también
normaliza las concentraciones de IGF-I (Factor-I de crecimiento similar a la
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insulina/Somatomedin C). En los adultos con GHD, el tratamiento con GENOTROPIN
resulta en masa de grasa reducida, aumento de la masa corporal magra, alteraciones
metabólicas que incluyen cambios beneficiosos en el metabolismo de los lípidos, y la
normalización de las concentraciones de IGF-I.
Además, las siguientes acciones se han demostrado para GENOTROPIN y/o
somatropina.
14.2 Farmacodinámica
Crecimiento del tejido
A. Crecimiento del esqueleto: GENOTROPIN estimula el crecimiento esquelético en
pacientes pediátricos con GHD, PWS, SGA, TS, o ISS. El incremento significativo en la
longitud del cuerpo después de la administración de GENOTROPIN resulta en un efecto
sobre las placas epifisiarias de los huesos largos. Las concentraciones de IGF-I, que
puede jugar un papel en el crecimiento del esqueleto, generalmente son bajas en el suero
de los pacientes pediátricos con GHD, PWS, o SGA, pero tienden a aumentar durante el
tratamiento con GENOTROPIN. También se observan elevaciones de la concentración
media de fosfatasa alcalina en suero.
B. Crecimiento celular: Se ha demostrado que hay menos células del músculo
esquelético en pacientes pediátricos de baja estatura que carecen de la hormona de
crecimiento endógena en comparación con la población pediátrica normal. El tratamiento
con somatropina provoca un aumento tanto del número y tamaño de las células
musculares.
Metabolismo de la proteína
El crecimiento lineal es facilitado en parte por el aumento de la síntesis de proteínas
celulares. La retención de nitrógeno, como se demuestra por la disminución de la
excreción urinaria de nitrógeno y el nitrógeno ureico en suero, luego de la iniciación de la
terapia con GENOTROPIN.
Metabolismo de los carbohidratos
Los pacientes pediátricos con hipopituitarismo experimentan a veces hipoglucemia en
ayunas que mejora con el tratamiento con GENOTROPIN. Grandes dosis de hormona de
crecimiento puede alterar la tolerancia a la glucosa.
Metabolismo de los Lípidos
En los pacientes con GHD, la administración de somatropina se ha traducido en la
movilización de lípidos, la reducción de depósitos de grasa corporal y aumento de ácidos
grasos plasmáticos.
Metabolismo de Minerales
La somatropina induce la retención de sodio, potasio y fósforo. Las concentraciones
séricas de fosfato inorgánico aumentan en pacientes con déficit de GHD después de la
terapia con GENOTROPIN. El calcio sérico no se altera significativamente por
GENOTROPIN. La hormona del crecimiento podría aumentar la calciuria.
Composición Corporal
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Pacientes adultos con GHD tratados con GENOTROPIN a la dosis de adulto
recomendada (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN) demuestran una disminución de la
masa de grasa y un aumento en la masa corporal magra. Cuando estas alteraciones están
asociadas con el aumento en el agua corporal total, el efecto general de GENOTROPIN
es modificar la composición corporal, un efecto que se mantiene con el tratamiento
continuado.
14.3 Farmacocinética
Absorción
Después de una inyección subcutánea (SC) de 0,03 mg/kg en el muslo de 1,3 mg/mL de
GENOTROPIN a pacientes adultos con GHD, aproximadamente el 80% de la dosis
estuvo disponible sistémicamente, en comparación con la disponible después de la
administración intravenosa. Los resultados fueron comparables en ambos pacientes
masculinos y femeninos. Biodisponibilidad similar se ha observado en varones adultos
sanos.
En varones adultos sanos, después de una inyección subcutánea en el muslo de 0,03
mg/kg, el grado de absorción (AUC) de una concentración de 5,3 mg/mL de
GENOTROPIN fue del 35% mayor que la de 1,3 mg/mL de GENOTROPIN. Los niveles
en suero pico promedio (± desviación estándar) (Cmax) fueron 23,0 (± 9,4) ng/mL y 17,4
(± 9,2) ng/mL, respectivamente.
En un estudio similar en pacientes pediátricos con GHD, 5,3 mg/mL de GENOTROPIN
produjo una AUC media que fue 17% mayor que la de 1,3 mg/mL de GENOTROPIN.
Los niveles medios de Cmáx fueron 21,0 ng/mL y 16,3 ng/mL, respectivamente.
Pacientes adultos con GHD recibieron dos dosis únicas subcutáneas de 0,03 mg/kg de
GENOTROPIN en una concentración de 1,3 mg/mL, con un período de reposo
farmacológico de una a cuatro semanas entre las inyecciones. Los niveles medios de Cmáx
fueron 12,4 ng/mL (primera inyección) y 12,2 ng/mL (segunda inyección), alcanzados en
unas seis horas después de la administración.
No hay datos sobre la bioequivalencia entre la formulación de 12 mg/mL o cualquiera de
las formulaciones de 1,3 mg/mL o 5,3 mg/mL.
Distribución
El volumen medio de distribución de la administración de GENOTROPIN después de la
administración a adultos con GHD se estimó en 1,3 (± 0,8) L/kg.
Metabolismo
El destino metabólico de GENOTROPIN implica el catabolismo proteico clásico, tanto
en el hígado y los riñones. En las células renales, por lo menos una parte de los productos
de degradación son devueltos a la circulación sistémica. La vida media terminal de
GENOTROPIN por vía intravenosa en adultos normales es de 0,4 horas, mientras que
GENOTROPIN administrado por vía subcutánea tiene una vida media de 3,0 horas en
adultos con GHD. La diferencia observada se debe a la lenta absorción desde el sitio de
inyección subcutánea.
Excreción
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El promedio de depuración de GENOTROPIN administrado por vía subcutánea en 16
pacientes adultos con GHD fue de 0,3 (±0,11) L/h/kg.
Poblaciones especiales
Pediátrica: La farmacocinética de GENOTROPIN es similar en pacientes GHD
pediátricos y adultos.
Género: No se han realizado estudios de género en pacientes pediátricos, sin embargo, en
adultos con GHD, la biodisponibilidad absoluta de GENOTROPIN fue similar en
hombres y mujeres.
Raza: No se han realizado estudios con GENOTROPIN para evaluar las diferencias
farmacocinéticas entre las razas.
Insuficiencia renal o hepática: No se han realizado estudios con GENOTROPIN en
estas poblaciones de pacientes.
Tabla 2
Parámetros farmacocinéticos medios subcutáneos en pacientes adultos con GHD
Biodispon Tmáx
CL/F Vss/F
T1/2
ibilidad (horas) (L/hr x (L/kg)
(horas)
(%)
(N=16)
kg) (N=16)
(N=16)
(N=15)
(N=16)
Media
80,5
5,9
0,3
1,3
3,0
*
( SD)
(1,65) (0,11) (0,80)
(1,44)
CI 95%
70,5–
5,0–6,7 0,2–0,4 0,9–1,8
2,2–3,7
92,1
Tmáx= tiempo de la concentración en plasma máxima T1/2= vida media terminal
CL/F= depuración en plasma
SD= desviación estándar
Vss/F= volumen de distribución
CI= intervalo de confianza
* La biodisponibilidad absoluta fue estimada bajo el supuesto de que los datos de
transformación logarítmica siguen una distribución normal. La media y desviación
estándar de los datos con transformación logarítmica fueron en promedio = 0,22 (±
0,241).
15. DATOS FARMACÉUTICOS
15.1 Lista de excipientes
Cada cartucho de GENOTROPIN 36UI (12 mg) Polvo Liofilizado para Solución
Inyectable contiene:
Compartimiento I (Polvo):
Glicina, Manitol, Fosfato Disódico anhidro, Fosfato de sodio dihidrógeno anhidro.
Compartimiento II (Solvente):
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m-Cresol, Manitol, Agua para inyección
15.2 Incompatibilidades
Ninguna conocida.
15.3 Tiempo de vida útil
No sobrepasar la fecha de vencimiento indicada en el empaque.
15.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar refrigerado entre 2°C – 8°C, antes y después de la reconstitución. Proteger de
la luz. No congelar.
GENOTROPIN 12 mg contiene un diluyente con preservante. Por lo tanto, después de la
reconstitución, se puede almacenar en refrigeración por 28 días.
15.5 Precauciones especiales de eliminación y manipulación
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado
en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
Fabricado por: Vetter Pharma Fertigung GmbH. & Co.KG - ALEMANIA
Teléfono: +511-615-2100 (Perú); +591-2-2112202 (Bolivia)
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