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Multigene analysis unveils distinctive expression profiles of Helper T-cellrelated genes in the intestinal mucosa that discriminate between ulcerative
colitis and Crohn’s disease
El análisis multigénico desvela distintos perfiles de expresión de genes relacionados con células T-helper en la
mucosa intestinal que discriminan entre colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn
Iboshi Y, Nakamura K, Ihara E, Iwasa T, Akiho H, Harada N, Nakamuta M, Takayanagi R.
Kyushu University, Fukoka, Japón
Inflammatory Bowel Diseases. 2014;20:967-77.
Resumen
El objetivo de este estudio es la evaluación del perfil de expresión mucosa de genes relacionados con los linfocitos T en
biopsias endoscópicas de mucosa inflamada y aparentemente indemne de pacientes con enfermedad de Crohn y colitis
ulcerosa. Los autores demuestran que la mucosa inflamada de ambas entidades muestra unos patrones de marcadores
de células T cooperadoras bien diferenciados, reflejando su diferente patogenia.
Abstract
The aim of this study is to evaluate mucosal expression profiles of T cell-related genes in endoscopic biopsies from
inflamed and non-inflamed colonic and ileum mucosa from patients with Crohn´s disease and ulcerative colitis. The
authors demonstrate that inflamed mucosa from both diseases exhibits well-differentiated patterns of T helper cell-related
markers, reflecting distinct pathogenesis.
Palabras clave
Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, linfocitos T.
Keywords
Crohn´s disease, ulcerative colitis, T cells.
Comentario
El balance entre las diferentes subpoblaciones de linfocitos
T CD4+ ejerce un papel esencial tanto en la homeostasis
del sistema inmune asociado a mucosas –y, en particular, en el proceso de tolerancia– como en el desarrollo de
enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Clásicamente se
ha considerado la enfermedad de Crohn (EC) una entidad
mediada principalmente por células Th1 –que secretan principalmente interferón gamma (IFNg)– y la colitis ulcerosa
(CU) una enfermedad mediada principalmente por células
Th2 (que secretan IL-4 e IL-13 e inducen inmunidad humoral);
sin embargo, este concepto, quizás excesivamente simplista, está siendo revisado en los últimos años a raíz de la
caracterización de subpoblaciones de células T reguladoras
con actividad tolerogénica (Treg) y de células T efectoras
Th17 con actividad pro-inflamatoria. La subpoblación de lin-
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focitos Th17 –que requiere para su diferenciación a partir
de linfocitos T CD4+ naïve la acción combinada de IL-6 /
TGFb, y para su proliferación y mantenimiento la acción de
IL-23– se caracteriza por la expresión específica del factor
de transcripción ROR-gt, la expresión de los marcadores
de superficie IL-23R y CCR6, y la síntesis de las citoquinas
proinflamatorias IL-17, IL-21, IL-22 e IL-26, así como de la
quimioquina CCL20. Las células Th17 son determinantes en
la defensa del huésped frente a ciertos patógenos –especialmente bacterias y hongos extracelulares en las superficies mucosas– y en la patogenia de diversas enfermedades
autoinmunes, al menos en parte merced a la mencionada
capacidad de inducir la expresión de metaloproteasas, de
otras citoquinas proinflamatorias, y de quimioquinas esenciales en el reclutamiento y activación de células de estir-
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pe inmune innata (macrófagos y neutrófilos) y adaptativa
(linfocitos Th1, por ejemplo). Se ha descrito la asociación
tanto de la EC como de la CU con variantes alélicas del gen
que codifica IL-23R, y en la mucosa del colon de pacientes
con EII (tanto EC como CU) existe un incremento de la
producción de IL-23 y del número y activación de linfocitos
Th17 en la mucosa del colon; de hecho, el tratamiento con
anticuerpos dirigidos frente a la subunidad p40 de IL-23 es
eficaz en el tratamiento de diferentes modelos murinos de
colitis y en la EC.
En este trabajo japonés se analiza de forma simultánea la
expresión mucosa de múltiples genes que codifican moléculas implicadas en la respuesta inmune en las superficies
mucosas, con un posterior análisis multivariante que tiene
el fin de explorar sus interacciones in vivo en el contexto de la EII, determinar su utilidad como biomarcadores y
contribuir al diagnóstico diferencial entre la EC y la CU, así
como al mejor conocimiento de la patogenia de cada una
de las enfermedades.
El estudio de expresión génica mediante PCR cuantitativa en tiempo real se ha llevado a cabo utilizando biopsias
endoscópicas del colon e íleon terminal –tanto de mucosa
inflamada como de mucosa aparentemente sana–, de una
serie consecutiva de 47 pacientes con CU y 20 pacientes
con EC, así como en 14 controles sanos. No se especifica
el motivo de la realización de endoscopia en los pacientes
con EII.
Los investigadores demuestran en primer lugar las diferencias de expresión entre la mucosa inflamada y la mucosa
indemne tanto de pacientes con CU como con EC. Con
respecto a la mucosa aparentemente sana, la mucosa inflamada de la CU mostró un incremento significativo –con
elevado poder de discriminación– de la expresión del ARN
mensajero de IL-6, IL-17A, IL-17F, IL-21 e IFNg. Por su parte,
y también con respecto a la mucosa sana, en la mucosa
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inflamada de la EC se demostró un incremento significativo
principalmente de IFNg, IL-6, IL-17A, IL-33 y TNFa. En un
análisis univariante, ninguno de los genes explorados se
correlacionaron de forma significativa con índices clínicos
y endoscópicos de actividad de la CU o la EC.
Globalmente, no se observaron claras diferencias en la
expresión génica de marcadores de inflamación entre las
mucosas inflamadas de EC y CU. Solo IL-21 e IL-13 de entre
los 17 marcadores individuales analizados mostraron un
significativo aumento de expresión en la CU, lo que indicaría
unos patrones de expresión de marcadores individuales
marcadamente superpuestos entre ambas entidades. En
cambio, las proporciones Th1/Th2 y Th1/Th17, en función
de la expresión de conjuntos de 4 marcadores, sí mostraron diferencias entre las mucosas inflamadas de pacientes
con EC y CU, observándose un predominio de marcadores
de expresión Th1 en la EC, por un lado, y Th2-Th17 en la
CU, por otro. Posteriormente, y de manera escalonada,
se calcularon ecuaciones combinando diversos conjuntos
de hasta 7 marcadores moleculares que incrementaron de
forma significativa la capacidad de discriminación entre la
mucosa inflamada de la CU y la EC; en concreto, el análisis
de la expresión del ARN mensajero de un conjunto de 5
marcadores (IFNg, IL-12 p35, IL-21 y los factores de transcripción T-bet y GATA3) mostró un área bajo la curva mayor
de 0,94, con un porcentaje de clasificación errónea de tan
solo un 8,3%.
En resumen, este interesante trabajo muestra por primera
vez que la EC y la CU pueden diferenciarse con elevada
precisión mediante el análisis multivariante de los niveles
de expresión génica en la mucosa inflamada del colon de
citoquinas y factores de transcripción relacionados con las
células T cooperadoras. Este hecho, no solo refleja una patogenia diferente de las dos enfermedades, sino que además
podría ser útil para su diagnóstico diferencial.
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA
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