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Vasculitis,eritemamultiformeysíndromedeStevenJohnson
MVZ.AlbertoMartinCordero
VETDERM:DermatologíaVeterinariaEspecializada.
[email protected]
Vasculitis.
Lavasculitisesunpatróndereaccióncaracterizadaporunarespuestainmune
aberrante dirigido principalmente hacia vasos sanguíneos. La patofisiologia no esta
totalmentecomprendidayescompleja,incluyendounavariedaddemecanismosque
actúan induciendo cambios necróticos e inflamatorios en la pared de los vasos
sanguíneos.
La presentación clínica de los pacientes depende del grado y extensión de
destrucción vascular, y ambas formas cutánea o sistémica han sido reportadas en
perros.Ladisfunciónvascularconducealedema,hemorragiasypurpura.Despuesde
esto pueden aparecer lesiones ulcerativas crateriformes y zonas de engrosamiento.
Lospacientesafectadosporlaformasistémicaocutánea,amenudosemuestrancon
algún grado de enfermedad, presentando una variedad de signos clínicos. Áreas
extensas de ulceración de la piel predisponen a estos pacientes a infecciones
bacterianas secundarias y sepsis, por lo que el manejo integral de las heridas es
fundamental.
Sehanidentificadonumerososfactoresdesencadenantesenperrosygatos.Es
importanterealizarpanelesdesaludcompletosybuscarinfeccionessecundariaspor
rickettsiasenlospacientesconvasculitis.
Lossignosclínicosdermatológicossoncausadosporunadisminucióndelflujo
de oxigenación de los tejidos, las lesiones dermatológicas pueden aparecer como
únicosignoclínicoynoespococomúnqueotrossignosantecedanalapresentación
cutánea.
Laslesionesmascomunessonpurpurapalpable,placasybullashemorragicas,
ronchasylesionesserpiginosaspapulares,solasoencombinaciónconedema.Conla
lesión vascular y la subsecuente hipoxia e isquemia tisular se observan lesiones de
necrosis y engrosamiento que pueden derivar en lesiones ulcerativas crateriformes.
Laslesionespuedenaparecerencualquierpartedelcuerpo,incluyendocavidadoraly
membranasmucosas,puedenaparecerenformalinearsiguiendolaanatomíavascular
delpaciente.
Normalmente con la inflamación dérmica, las células inflamatorias migran
fuera del sistema vascular en las vénulas post capilares. Esto crea la presencia de
células inflamatorias en otros vasos, especialmente vasos grandes o arteriales, los
cuales son mas propensos a ser afectados. Con el fin de reconocer que las venas
postcapilaressonelobjetivorequierediferenciaciónespecialpormediodeuncriterio
histopatológico, como leucocitoclastis en la pared de los vasos sanguíneo y mas
cantidaddecélulasenlapareddelosvasosqueenladermisadyacente.Lasvénulas
post capilares tienen mas células endoteliales especializadas que contienen una
variedad de marcadores moleculares incluyendo receptores Toll like los cuales
puedeniniciarunarespuestainflamatoria.Enperrosygatoslosvasosmasafectados
sonlospequeñosvasos.
Síndromesvasculares.
Síndrome
Característica
Vasculitislupus
Forma de lupus usualmente asociada a
lupussistémicooeritematosocutaneo
Crioglobulinemia/criofibrinogenemia
Asociado con la precipitación de
inmunoglobulinas reactivas al frio o
complejosinmunes
Vasculitisasociadaavacunas
Laslesionessedesarrollandespuésdela
vacunación, a menudo en un sitio cerca
delaaplicacióndelavacunayelmargen
delapinnaesunsitiocomúnnolesional
Vasculitisseptica
Aparece después de una infección
bacterianaseveraypuedeobservarseen
pioderma profundo o secundario a
demodicosis generalizada severa con
celulitis
Vasculitisneutrofilica
Caracterizadaporinfiltraciónneutrofilica
en los vasos sanguíneos, puede ser
leucocitoclastica
Vasculitiseosinofilica
Asociada a reacciones por artrópodos,
reacciones adversas alimentarias o
dermatitiseosinofilicacanina
Vasculitisgranulomatosa
Caracterizada por formación de
granuloma en conjunto con la vasculitis,
tiende a involucrar el panniculo y en
algunoscasoslagingiva
Vasculopatia familiar cutánea del Pastor Afectaloscojinetesplantaresenpastores
aleman
Alemanes
VasculopatiadelosGreyhounds
Presentaenfermedadrenalconcomitante
Vasculopatiasolar
Sedesarrollaenáreasconmuypocoosin
pigmento o pelo, a menudo en la nariz o
lacara
Arteririsproliferativadelfiltronasal
Lesionulcerativadelfiltronasalinicial
Necrosistrombovascularproliferativade Lesiones cuneiformes que afectan la
lapinna
pinnaprincipalmenteenelapex
Diagnostico.
El diagnostico diferencial es variable dependiendo de los tipos de lesiones
predominantes. El patrón linear vascular mas clásico con equimosis o petequias
incluyen coagulopatía, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de aglutininas frías,
necrosis por congelación, coagulación intravascular diseminada y neoplasia
linforeticular. Lesiones necróticas agudas con ulceración incluyen también a otras
enfermedades como las subepidermales ampollosas, quemaduras y algunos
piodermasprofundos.Cuandopredominanlaslesionesdeurticaria,losdesordenesde
hipersensibilidadnoasociadosavasculitistambiénformanpartedelosdiagnósticos
diferenciales.Ladermatopatíaisquémicaespecialmenteenlesionesfocalestempranas
tiene diagnósticos diferenciales que incluyen demodicosis, dermatofitosis, lupus
discoideydermatomiositis.Eldiagnosticodefinitivoestabasadoenlahistoriaclínica,
examenfísicoybiopsia.
Es importante considerar cualquier causa de vasculitis incluyendo
vacunaciones recientes, administración de medicamentos. Las enfermedades
transmisibles por vectores como Babesia, Erhlichia, Rickettsia rickettsi, Borrelia
BurgdorferiyLeishmaniainfantumdeberánserpartedelosdiagnósticosdiferenciales
loscualesseránrevisadospormediodePCRotestdeanticuerpos.Laidentificaciónde
alguno de estos agentes no prueba que causaron la vasculitis, sin embargo deberán
sersospechososytratados.
La histopatología varia dependiendo de cual signo vascular este presente, el
tiempo de la lesión biopsiada esta relacionada con el daño vascular e infecciones
secundarias. La inflamación vascular puede ser marcada a moderado y asociada a
diferentes células inflamatorias o pueden estar presentes de forma escasa.
Considerando las variantes y los cambios sutiles vasculares que pueden ser
encontrados, o solo cambios foliculares, dermales o epidermales sugerentes de
hipoxia, es importante que el clínico tome cuidado extra en enviar las muestras. Es
esencialunabuenadescripciónclínicadelaslesionesdelasmascotasydiagnósticos
diferenciales incluyendo enfermedades vasculares sean incluidos en el informe
enviadoalpatólogo.
Elmanejoclínicovariadependiendodelsíndromequeestepresenteylacausa
delaenfermedadvascular.Unsoloepisodioquedureunassemanaspuedeocurrir,o
eldesordenpuedepresentarsedeformacrónicayrecurrentedurantetodalavida.El
resultado depende de la extensión hacia órganos internos, especialmente
neurológicos y renales, asi como la causa primaria o factores precipitantes. Si se
encuentra o identifica la causa primaria deberá tratarse de eliminar como parte del
tratamiento.
El tratamiento de vasculitis requiere medicamentes inmunomoduladores. En
los casos menos severos se recomienda doxiciclina o pentoxifilina. La doxiciclina a
menudoseprescribemientrasseesperanlosresultadosdelabiopsiaodetítulosde
enfermedades e infecciosas. En casos menos severos, la terapia inicial con
pentoxifilinaestaindicadadebidoasurelativafaltadeefectosadversosyreportesde
éxito. En casos mas severos de vasculitis, especialmente los casos neutrofilicos, la
prednisonaoprednisolonasistémicas(2a4mg/kgpordia)esinicialmenteutilizada,
con o sin pentoxifilina. Para casos mas refractarios a los glucocorticoides
generalmente se utilizan medicamentos inmunosupresores como la azatioprina o
ciclosporina.Enalgunoscasosseutilizancombinacionesdelosmismos.
Eleritemamultiformeesdescritocomounaenfermedadpococomúnenperros
y rara en gatos, se caracteriza por una súbita presentación de enfermedad
inflamatoriacutáneacaracterizadadeformahistológicaporunasatelitosislinfocítica
yapoptosisepidérmica.
En humanos es una enfermedad que se caracteriza clínicamente por
presentación aguda de lesiones de tipo diana y moderada y auto limitante irritación
mucocutánea. La condición varía desde una erupción leve, auto-limitada de eritema
multiforme minor a una forma grave, mortal conocida como Eritema multiforme
mayor (o Eritema multiforme majus) que también involucra a las membranas
mucosas. Esta forma severa puede estar relacionada con el síndrome de Stevens–
Johnson. La forma leve es mucho más común que la forma severa. El diagnóstico se
confirma por biopsia. La forma leve se presenta generalmente con prurito leve
(aunquetambiénpuedesermuysevero),parchesrojos,simétricamentedispuestosy
apartirdelasextremidades.Amenudotomalaaparienciadelesiónclásicaendiana,
conunanillorojoalrededordeuncentropálido.Habitualmentelaresoluciónocurre
entre 7 y 10 días. Los individuos con Eritema multiforme persistente (crónico) a
menudopresentanenlaprimerasemanaunaformadolorosaenunsitiodelesión,por
ejemplo, un rasguño menor o abrasión. La irritación o presión incluso de la ropa
puede causar que el dolor del eritema continúe expandiéndose a lo largo de sus
márgenes durante semanas o meses, mucho después de que el dolor original en el
centro se cure. En ocasiones es asociada a infecciones por herpesvirus. Estas
presentacionesclínicasnoseobservanenelperroogato.
Tanto el síndrome de Steven Johnson como el eritema multiforme tienen una
característica similar en cuanto a la dificultad de su diferenciación. La necrólisis
epidérmicatoxicasehadescritoduranteañosenmedicinahumanayveterinaria;en
ocasiones tiene gran similitud con el eritema multiforme. En medicina humana se
consideran actualmente entidades diferentes. La dificultad del diagnostico en
medicinaveterinariaenloquerespectaaladiferenciacióndeEMyNETasícomode
SSJ radica en que en medicina humana se aplican criterios diagnósticos de forma
histológica y estos criterios no han sido evaluados a profundidad para su uso y
traspolacionenmedicinadeperrosygatos.Siestoscriteriosfueranaplicadosesmuy
probable que EM sea una enfermedad bastante rara y que algunos casos fueran
diagnosticadoscomosíndromedeStevenJohnsononecrolisisepidérmicatoxica.
Diagnostico.
Como las típicas lesiones en diana aparentemente son raras en medicina
veterinaria, su presencia posiblemente tiene diferenciales muy limitados. El
diagnostico diferencial para lesiones eritematosas planas policiclicas caracterizadas
como atípicas incluyen infecciones bacterianas foliculares, dermatofitosis,
demodicosis, urticaria y otras enfermedades pustulares y vesiculares. Lesiones
elevadasatípicasenformadedianaañadiríanurticariaalosdiagnósticosdiferenciales
previos. El diagnostico definitivo requerirá la clásica lesión en forma de diana o al
menosunalesiónelevadaatípicayunabiopsiaqueapoyelacualayudaraadescartar
otras enfermedades como foliculitis. La biopsia cutánea no es suficiente para el
diagnostico de eritema multiforme ya que no se distingue de forma eficaz entre las
enfermedades caracterizadas por apoptosis. Tampoco hay diferencias aparentes
histopatológicas entre las enfermedades de las que se sospecha desecadenan esta
patología. Los hallazgos mas típicos de eritema multiforme son apoptosis
queratinocitica con satelitosis linfocítica y esto puede tener células individuales que
progresenosejuntenenáreasdegranulceraciónepidérmica.Existeusualmenteuna
dermatitis de interface. Los casos raros han sido reportados con folículos
involucrados.
Manejoclínico.
El eritema multiforme puede tener un curso moderado, una regresión
espontaneadespuésdealgunassemanas.Unacausasubyacentedebeseridentificada
y corregida cuando sea posible. Los medicamentos inmunosupresivos como los
glucocorticoides, la azatioprina y ciclosporina pueden ser usados en algunos casos.
Inmunoglobulinasintravenosas,lascualessonuntratamientomuycostosoparauna
variedad de desordenes inmunológicos han sido efectivas en algunos casos donde
peligrabalavidadelpaciente.Lapentoxifilinatienereportesanecdóticosdeéxito.
Necrólisisepidérmicatoxica.
Lanecrólisisepidérmicatoxicaesundesordenulcerativovesiculobullosoraro
de la piel y membranas mucosas que pone en riesgo la vida de perros, gatos y
humanos. La necrólisis epidérmica toxica y el síndrome de Steven Johnson en
humanos se cree que son la misma enfermedad siendo la ultima menos extensa y
severa.Estassonseparadasdeleritemamultiforme.
Enhumanoslanecrólisisepidérmicatoxicaseconsideraunareacciónadversa
medicamentosa a pesar de que un pequeño numero de casos han sido asociados a
otras causas incluyendo reacciones a vacunas, neoplasias, infecciones y preñez. Esto
parece ser cierto en perros y gatos también. La genética también juega un papel
fundamentas en humanos, donde se ha demostrado que la reacción a la
carbamazepinaestaasociadoalaleloHLA-B1502.Masde200medicamentoshansido
asociados a NET en humanos y muchos están relacionados a un grupo de 14
medicamentos de alto riesgo. Una variedad de medicamentos y causas han sido
asociadosaNETenperros.Bañosantipulgasfueronimplicadosenunperroygatoque
presentaronNET.Algunoscasossonidiopáticos.
Noseconoceexactamenteelmecanismodelanecrólisisepidérmicatoxica,sin
embargosecreequeesunareaccióninmunológicacelularqueincluyequeratinocitos
primarios en los cuales células T y macrófagos juegan un papel. En humanos, el
principaleventoeslaapoptosismasivadequeratinocitos.Laapoptosisesunaforma
demuertecelularprogramadaqueresultaenencogimientodelacelula,picnosisdel
nucleo y cariorrexis con formación de cuerpos apoptoticos en la membrana
plasmática. La apoptosis masiva parece ser desencadenada por dos mecanismos. El
mecanismo de la perforina granzima para entrar a la célula y activar el sistema de
enzimasintracelularesdelacaspasa.Laactivacióndelosreceptoresdemuertecelular
enlasuperficietambiénocurreconlaunióndecitoquinasporpartedelafamiliadel
factordenecrosistumoral,losmasnotablessonelfactordenecrosistumoralαyel
fastligand. La activación de los receptores de muerte resulta en la activación de
sistemaintracelulardelacaspasaquedesencadenalaapoptosis.Estassonelevaciones
enmultiplescitoquinasyenlanecrolisisepidérmicatoxicalaIL-13estaelevadapero
no en eritema multiforme. Los niveles elevados de S glutanion transferasa en
queratinocitos en lesiones tempranas ha llevado a la hipótesis que la interacción
medicamentosallevaalaproduccióndeespeciesdeoxigenoreactivointracelularyal
subsecuente daño al queratinocito. En perros, un estudio evaluando los marcadores
histológicos para apoptosis no se encontró en ninguno de los siete casos
diagnosticadoscomoNET,apesardequeseencontraroncélulasapoptoticasenotras
enfermedadesincuyendoEM.Estadiscrepanciatieneaunqueserexplicadaycreael
cuestionamientodesilaenfermedadenperrosessimilaralapresentadaenhumanos.
No se han observado predisposición racial, de edad o sexo. Clínicamente se
caracterizaporpirexia,anorexia,letargiaydepresión.Aparecenmaculaseritematosas
o parches que envuelven el cuerpo y las superficies mucosas: ha sido propuesto un
porcentaje de evaluación de afectación del cuerpo para separarlo del síndrome de
StevenJohnson(menosdel10%)yNETmasdel30%delaafectacióncutánea.
El diagnostico diferencial es relativamente limitado en los casos severos con
signosclínicoscompatiblesyunaprogresiónrápida.Quemaduras,eritemamultiforme
severo con lesiones en diana, necrolisis epidérmica supurativa necrolitica, síndrome
de shock toxico y vasculitis entran en los diferenciales mas comunes. El diagnostico
definitivoestabasadoenlaprogresión,historiaclínica,examenfísicoybiopsiadepiel.
Loshallazgoshistológicosclaveennecrolisisepidérmicatoxicasonengrosamientoy
desvitalizacióndelaepidermisevidenciadaporcitoplasmahipereosinofilicoynucleo
pálido o hipercromatico con mínima inflamación dérmica. La relativa falta de
inflamación dérmica es en contraste con la rica inflamación celular observada en
eritemamultiforme.Enhumanos,laslesionestempranastienenlinfocitosTpresentes
yenlaslesionestardíasseobservanmasmacrófagosydendrocitosdérmicosapesar
dequeexistenpocascélulas,adiferenciadeelinfiltradodelinfocitosTricoencélulas
encontrado en eritema multiforme. La región infundibular del folículo piloso en su
porciónexteriorpuedeestarsimilarmenteafectada.Despuésdelamuerteepidérmica,
laseparacióndermoepidérmicaresultaenlaformacióndevesículasobullas.
LaNETesunaenfermedadqueponeenriesgolavidaconunalatamortalidad
entodaslasespecies.Eldiagnosticoestaasociadoconunrangodemortalidadde30a
50%. En pacientes humanos hospitalizados con NET se desarrollo una puntuación
conunanálisisderegresiónlinearde162pacientesydespuéselsistemasevalidoen
75 pacientes. Este sistema evalúa siete características del paciente dando una
calificaciónde1paracadarespuestapositivaylacalificacióntotalserelacionaconel
índicedemortalidad.Unacalificaciónde0–1tiene3.2%demortalidad,mientrasque
unamayora5tienemasdel90%demortalidad.
Elpronosticoesreservadoapobreapesardequenosehapublicadouníndice
demortalidad.Lamortalidadesmayorenloscasosidiopáticosdondeelfactorcausal
noesidentificadoyporendenopuedesercorregido.
El tratamiento inicial consiste en detener cualquier administración de
medicamento sospechoso, terapia de fluidos y reemplazo de electrolitos, manejo de
ulceras y prevención de infecciones secundarias. El uso de glucocorticoides es
controversial,yaquealgunosautoreshanreportadoquepuedenosertanbeneficioso.
Por su efecto en células T y en el mecanismo de la apoptosis la ciclosporina ha sido
reportada con éxito. La plasmaferesis también ha sido reportada como exitosa en
algunos casos aunque existe riesgo de sepsis. Hay también reportes de
Inmunoglobulinasintravenosas.
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