1. No category

PSICOFARMACOLOGÍA:
PASADO, PRESENTE Y FUTURO
Julio Moizeszowicz
Prof. Adjunto Salud Mental. UBA.
www.juliomoizeszowicz.com.ar
http://es.wikipedia.org/wiki/Julio_Moizeszowicz
…Quizás el futuro nos enseñe a influir en forma directa,
por medio de sustancias químicas específicas, sobre los
volúmenes de energía y sus distribuciones dentro del
aparato anímico… (1890)
Eric Kandel
Premio Nobel de
Medicina 2000
… la percepción inconsciente del temor activa el núcleo
basolateral de la amígdala en proporción directa a la
ansiedad del sujeto… podría ser un indicio de cómo los
sucesos neurales originan un suceso mental que
ingresa a la conciencia… (2000)
Adultos
Tr. Mentales “puros”
Esquizofrenia
Tr. Bipolar I
Tr. Ansiedad (pánico, PTSD,
fobias)
Mecanismos genéticos ADN 98.8%
Sin maternaje
Con maternaje
mRNA 1,2%
Mecanismos moleculares
Desarrollo psicosocial
Epigenética
Tr. Mentales “mixtos”
Esquizofreniformes
Tr. Bipolares II
Tr. Ansiedad (seeking
behaviors)
Adolescentes
↓ Competencia social,
↑ Agresividad
Neonatos
↑ Emoción negativa
↓Actividad
PREVENCIÓN
ENFERMEDAD
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
TRATAMIENTOS
Prevención de
los tr. mentales
Nuevas técnicas de Psicoterapias y de
Psicoeducación
Predicción de
efectividad de
tratamientos
Determinaciones genéticas
Neuroimágenes
La depresión
La enf. de Alzheimer
Nuevos antidepresivos
farmacogenómicos y métodos de
estimulación somáticos (ej. EMTr.; EVM).
Vacunas anti-amiloideas.
La esquizofrenia
y el retraso mental
Los medicamentos de diseño genético.
Las adicciones
Vacuna anti-nicotina, anti-cocaina
Steve Jobs:
“…Hay una vieja cita de Wayne
Gretzky que me encanta:
Steve Jobs
(1955-2011)
Wayne Gretzki:
“…yo patino hacia donde el disco va
a estar, no donde ha estado. …”
Wayne Gretzki (1961-)
Ch. Nemeroff
Estudio controlado para el
tratamiento del escorbuto
James Lind 1716-1794
GRUPO 1:
250 cc de sidra/d
GRUPO 2:
2 cucharadas de vinagre 3/d
GRUPO 3:
media pinta (0.568 l) de agua/d
GRUPO 4:
25 gotas de vitriolo (solución acuosa de acido
sulfúrico)/d
GRUPO 5:
purga 3/d
GRUPO 6:
2 naranjas y 1 limón /d
n: 430, 10 semanas de navegación, 80 fallecidos
1949 Carbonato de Litio
1950 GABA
1951 Reserpina
1952 Clorpromazina
IMAO Iproniazida
MAO
Psicofármacos y
Neurotransmisores
CRONOLOGIA
1958 Dopamina
Haloperidol
Clozapina
Serotonina
1954 Mepobramato
1974 Fluoxetina
1955 Imipramina
2000 Genética de Transport.:
1957 Clordiazepóxido
SerT, DAT
2001 Escitalopram
1959 Diazepam
1993 Venlafaxina
2004 Agomelatina
Hamilton Depression Rating
Scale
MECANISMOS DE RECOMPENSA
(Reforzadores del núcleo accumbens vía Dopamina)
Comida (“chatarra”; chocolate: anandadina)
Agua
Actividad sexual
Sustancias tóxicas
(alcohol; nicotina; adrenérgicos: cocaína, anfetamina,
efedrina; etc.)
Actividad física
Logros
 Reconocimiento
del otro
…con deseos de buscar nuevas
sensaciones…:
Sensation Seeking Behavior
(conductas desinhibidas con
riesgos innecesarios)
…con deseos de buscar nuevos
placeres o emocionaes…:
Emotion Seeking Behavior
(conductas sin riesgos para sí o
terceros)
ANTIPSICÓTICOS
1970 Clozapina
Estudios de mortalidad:
hematológicos 1970-Actualidad
1994 Risperidona
Estudios de efectos
extrapiramidales
1996
Antipsicóticos
Atípicos
CRONOLOGIA
Olanzapina
Estudios de mortalidad:
metabólicos 1996-Actualidad
1996 Sertindol
1997 Quetiapina
Estudios de mortalidad:
oculares 1997-Actualidad
2001 Zyprasidona
Estudios de mortalidad cardiológicos
(Zodiac): 2002-2005, 10.000 pacientes
2005 Aripiprazole
2007 Sertindol
Estudios de mortalidad (Epos, Eses, NCCS, Pem):
1999-2005, 21.536 pacientes.
2010
2013
Asenapina
Lurasidona
TRATAMIENTO DISCONTINUO vs. PERMANENTE
Recurrencia (%) con antipsicóticos convencionales
60
% de las tasas
de recaídas al 50
año
40
30
“Long treatment…”.
Kane APA, Annual
Meeting S.
Francisco,
2003
20
10
0
Carpenter 1990
Hertz 1990
Tratamiento
Discontínuo
Tratamiento
Permanente
Jooley 1990
Pletzcker 1993
Schooler 1993
Ocupación de Receptores Dopamina y Serotonina por AA
en comparación con Haloperidol
100
Ocupación (%)
80
EFECTO EXTRAPIR.
EFECTO Aps.
60
Dop/Haloperidol
40
Dop/AA
20
5HT2A /AA
0
0
50
100
150
200
250
300
Concentración sérica
ATÍPICOS VS. HALOPERIDOL (Antiparkinsonianos, n: 7.245)
USO
DE ANTIPARKINSONIANOS
Beasley et al (1996)
Beasley et al (1997)
Tollefson et al (1997)
Olanzapine pooled: r=-0.35; n=2694
Olanzapina
Arvanitis et al (1997)
Link et al (1996)
Peuskens and Link (1997) (vs.chlorp.)
Quetiapine pooled: r=-0.38; n=758
Quetiapina
NO USO DE
ANTIPARKINSONIANOS
“Efficacy and
extrapiramidal
side effects of the
new
Antipsychotics…”L
Chouinard et al (1993)
Marder and Meibach (1994)
Peuskens et al (1995)
Claus et al (1992)
Ceskova and Svestka (1993)
Hoyberg et al (1993) (vs. perphenazin)
Huttunen et al (1995) (vs. zuclopenthi.)
Risperidone pooled: r=0.12; n=1938
Risperidona
Zimbroff et al (1997)
Sertindole: r=0.34; n=424
eucht;
1999;
35: 51-68
Sertindole
-0.3 -0.2 -0.1
0
0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6
Geedes
Davis
Leucht
(Inglaterra)
(EE.UU.)
(Alemania,
EE.UU)
n: 12.649
n: 21.020
n: 7.245
§Los atípicos tienen
una eficacia
levemente superior
a los
convencionales.
§Son mejor
tolerados que los
convencionales
por sus menores
efectos
extrapiramidales.
§Los atípicos tienen
una eficacia
superior a los
convencionales
sobre los síntomas.
§Los atípicos
tienen una
eficacia levemente
superior a los
convencionales
con menores
efectos extrapir.,
comparados con
los
convencionales en
dosis bajas.
ANSIOLÍTICOS
BENZODIAZEPINAS
GABA
Eugene Roberts
Clordiazepóxido
Leo
Sternbach
1908-2005
Ro 5-0690:
“La sustancia posee efectos hipnóticos
y sedantes en los ratones, similares a
los del meprobamato. En los gatos es
dos veces más potente en lo relativo a
la relajación muscular y diez veces
más potente en el bloqueo del reflejo
muscular flexor...”
JAMA Marzo, 1960 Vol 172, No. 11
ACCIONES CLÍNICAS EN HUMANOS DE LAS
BENZODIAZEPINAS
Acciones clínicas
Sedante
Ansiolítica
Anticonvulsiva
Miorrelajante
Hipnófora
Amnésica
Acción deshinibidora de
conductas estresantes
Acción anti-agresiva
Receptor GABA
Corteza, hipotálamo
Amígdala Hipocampo
Corteza
SRA
SRA
SRA, hipocampo
Corteza
Corteza
Review
Trends in Pharmacological Sciences
November 2012, Vol. 33, No. 11
Feature Review
Anxioselective anxiolytics: on a quest for the
Holy Grail
Phil Skolnick
Division of Pharmacotherapies and Medical Consequences of Drug Abuse, National Institute on Drug Abuse,
National Institutes of Health, 6001 Executive Boulevard, Suite 4123, Bethesda, MD 20892, USA
% pac. con puntajes aumentados
en las Escalas
“Escalas
psicométricas
de automedición
y técnicas
Proyectivas de la
personalidad
del enfermo coronario”
Aptecar, Vazquez,
Moizeszowicz
1977,
45: 295-306
Controles (n=40)
Coronarios estables
(n=77)
Coronarios inestables
(n=57)  25-40% IAM
40
35
30
25
20
15
10
5
0
E. Depresión de Zung
E. Ansiedad de Taylor
(de autoadministración)
(de autoadministración)
ANTIDEPRESIVOS
1er. Estudio clínico antidepresivo IRSS en
el largo plazo de Prevención de la recaída
Sertralina
100
% Probabilidad acumulada
de Prevención de la Recaída
“Sertraline in de
prevention of depression”
Doogan 1992; 160:
217-222
(n:185)
90
87 %
80
27
%
70
60
54 %
50
Placebo
40
(n:110)
30
20
10
0
0
28
56
84
112
140
168
Días de tratamiento
196
224
252
280
308
DEPRESIÓN RESISTENTE (n:31, tratados con ISSR + AA) :
EN ADULTOS MAYORES AUMENTO DEL BDNF
3
N.S.
p=0,0367
2
(ng/mL)
BDNF
2,5
1,5
1
0,5
0
No Respondedores
Antes de
potenciación con AA
Respondedores
Después de
potenciación con AA
Yoshimura R.: Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 2010; 34: 308-312
META-ANÁLISIS DE DUALES Vs. IRSS
N=17,036
Todos (n:17.036)
Venlafaxina
Duales
(n:8.659)
Irss
Duloxetina (n:2.143)
Milnacipran (n:1.083)
Are Antidepressant Drugs That
Combine Serotonergic and
Noradrenergic Mechanisms of
Action More
Effective Than the Selective
Serotonin Reuptake Inhibitors
in Treating Major Depressive
Disorder?
A Meta-analysis of Studies of
Newer Agents George I.
Papakostas, Michael E. Thase,
Maurizio Fava, J. Craig Nelson,
and Richard C. Shelton BIOL
PSYCHIATRY 2007;62:1217–1227
Mianserina (n:1.292)
Mirtazapina (n:2.653)
Moclobemida (n:1.207)
0
20
40
60
Tasa de Respuesta Pacientes (%)
80
Los enantiómeros tienen
propiedades físico-químicas
idénticas, excepto que desvían el
plano de vibración de la luz
polarizada en uno u otro sentido (a
la derecha: dextrógiros; a la
izquierda: levógiros)
(del griego kiros = manos)
Mano izquierda +
guante derecho
Mano derecha +
guante izquierdo
Átomo de carbono
“Centro quiral”
Antidepresivos clasificados
por su estereoisomería
Racémicos
• Fluoxetina (1974)
Sólo 1 de los isómeros se
convierte en norfluoxetina
• Fluvoxamina (1975)
• Citalopram (1976)
• Mianserina
• Mirtazapina
• Reboxetina
• Venlafaxina
• Milnacipram
Enantiómeros puros
• Paroxetina (1973)
• Sertralina (1979)
El isómero es un inhibidor
de la recaptación
dopaminérgica
• Escitalopram (2001)
• Duloxetina (2006)
Aumento de la secreción de Hormona de Crecimiento (GH)
con Agomelatina durante la fase de sueño en sujetos
normales de edad madura (n:8, 51-76 años)
GH (µg/l)
8
GH (µg/l)
8
Placebo
6
6
4
4
2
2
0
14
0
14
18
22
02
06
10
Agomelatina
14
HORAS DEL DÍA
18
22
02
06
10
14
…Pacientes con depresión mayor presentaron un
decremento de la GH a expensas del período nocturno...
GH: Secreción pulsátil diaria en Depresivos Mayores
(n:10) y Normales (n:4)
(Fiasche, Fideleff, Moizeszowicz, Frieder, Pagano, Holland, Psiconeuroendocrinology 1995)
GH ng/24 hs
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
Nocturna
Diurna
ANTIDEPRESIVOS
clasificación por acción farmacológica
ISRS (Irss)
ISRS-NA (Duales)
Inhibidores Selectivos Recaptación Serotonina
Citalopram
Fluoxetina
Escitalopram Fluvoxamina
Paroxetina
Sertralina
*Vilazodone
Vortioxetine
Agonistas Melatoninérgicos (M1, M2)
Agomelatina
SARI
Inhibidores Selectivos Recaptación Ser/NA
Desvenlafaxina *Levomilnacipran Venlafaxina
Duloxetina
Milnacipran
SSRE
Potenciadores de Serotonina y Dopamina
(Selective Serotonin Reuptake Enhancer)
Tianeptina
Moduladores de la Serotonina
(Serotonin-2 Antagonist-Reuptake Inhibitors)
Nefazodone
“PRIMERA LÍNEA”
ISRDA-NA
Trazodone
Inhibidores de la Recaptación de Dopamina y Noradrenalina
NaSSAs
Moduladores de Serotonina y Noradrenalina
(Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressives)
Amineptino
Bupropión
Mirtazapina
TRICÍCLICOS Y CUATROCÍCLICOS
IMAO
Inhibidores selectivos irreversibles / reversibles de MAO A/B
Amitriptilina, Clorimipramina, Doxepina, Desimipramina, Imipramina,
Maprotilina, Nortriptilina
Fenelzina, Isocarboxazida, L-deprenyl, Moclobemida, Rasigilina,
Tranilcipromina
* en venta en el extranjero
ANTIDEPRESIVOS EN DESARROLLO
(clasificación por acción farmacológica)
FÁRMACO
Mifepristone
LABORATORIO MEC. DE ACCIÓN
FASE
CLASIFICACIÓN
Corcept
Therapeutics
ACTH
III
AZD6765
AstraZeneca
NMDA
IIb
GLYX-13
Naurex
NMDA (glicina)
II
RG1578
Roche
mGluR2
II
RG7090
Roche
II
Esketamine
Janssen
mGluR5
NMDA
Bicifadine
Dov
NA, 5-HT, DA
II
Teosofensine
Neurosearch
NA, 5-HT, DA
III
Aprepitant
Merck
Neurokinina1
(sustancia P)
II
ANTAGONISTAS
NEUROKININA 1
Mecamylamine
Targacept
Antagonista nicotínico
II
ANTAGONISTAS
NICOTÍNICOS
ANTI-GLUCOCORTICOIDES
ANTIGLUTAMATÉRGICOS
II
INHIBIDORES DE TRIPLE
REUPTAKE
(NA, 5-HT, DA)
Nature Reviews. Drug Discovery, Volume 12, June 2013, 415
FORMULACIONES
GALÉNICAS
DE EFECTOS
PROLONGADOS
Liberación sostenida [RS], Liberación prolongada [ER, XR,XL],
Liberación controlada [CR]
El ingrediente activo está:
- Incrustado: en una matriz de sustancia insoluble (acrílicos,
sustancias patentadas)
- Encerrado: en tabletas basadas en polímeros con un agujero
perforado con láser en un lado y una membrana porosa en el otro
lado.
- Microencapsulado: produce perfiles de disolución complejos. A
través de revestimiento de un ingrediente farmacéutico activo en
torno a un núcleo inerte
Anticonvulsivantes…..
“Estabilizadores del
ánimo”
¿Por qué son
útiles los
Estabilizadores
del ánimo?
Disminuyen el umbral a la
excitabilidad del sistema
límbico.
Disminuyen el kindling por
“traumas emocionales” del
desarrollo infantil.
ESTABILIZADORES DEL ÁNIMO
(Anticiclantes y Anticonvulsivantes)
1. Sales de Litio
Ceglution®, Eskalit XR 450®
2. Anticonvulsivantes
Pregabalina
(Lyrica®)
Carbamazepina
Clonazepam
Gabapentin
Lamotrigina
Oxcarbazepina
Topiramato
Valproato
(Tegretol®)
(Rivotril®)
(Neurontin®)
(Lamictal®)
(Trileptal®)
(Topamac®)
(Valcote®)
Impulsividad, Ira
R.Interpersonales,ira
R.Interpersonales,
depresión
Epigenética
estudio de cambios heredables en la
función génica
que se producen sin un cambio en la
secuencia del ADN
CAPÍTULO 18. PABLO GEJMAN: Principios epidemiológicos
y moleculares de la genética de las enfermedades mentales
Pág.
18-1
Introducción
1097
18-2
Metodología epidemiológica
1097
18-3
Concepto de enfermedad multifactorial
1100
18-4
Método de investigación genética molecular
1101
18-5
Genética de la esquizofrenia: Un paradigma de la genética de las
enfermedades mentales
1105
18-6
Genética del trastorno bipolar
1110
18-7
Ética de la aplicación del conocimiento genético
1110
18-8
Glosario de términos y abreviaturas en psiquiatría genética
1111
Dr. Pablo Gejman, Profesor de Psiquiatría, Director del Centro de
Psiquiatría Genética, Northwestern University, I. of Neuroscience,
Chicago, EE.UU.
Plasticidad
neurogénesis en el
cerebro adulto
Dr. Alejandro Schinder, Director del Laboratorio
de Plasticidad Neuronal del Instituto Leloir, Bs.As
“Neuronal Differentiation in the Adult Hippocampus Recapitulates
Embryonic Development”.
Journal of Neuroscience 2005; 25, 10074-10086
Nuevos diseños
psicofarmacológicos
Exámenes para
predecir eficacias de
tratamientos
psicofarmacológicos
Predicción de tratamiento con el Poliformismo del
Transportador de NoradrenalIna G1287 ANET G1287A
(Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale
Yoshida K.: American J Psychiatry 2004; 161; 1575-1580
Capítulo 5
Factor de Crecimiento
Neuronal
(Nerve Growth Factor)

dendritas
 BDNF
Factor Neurotrófico
Derivado del Cerebro
(Brain-Derived Neurotrophic Factor)
PSICOFÁRMACOS:
-
ANTIDEPRESIVOS (Irss/Irss-Na)
-
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
pueden proteger las neuronas
( apoptosis)
Neurotrofinas (NT1,3,4)
Factores pro-apoptóticos
(Bad- Associated Death promoter)
Factor de crecimiento
epidérmico
RESPUESTA A PSICOFÁRMACOS (RMNf)
Activación de la amígdala derecha,
estriado y corteza cingulada:
Activación de corteza cingulada:
Predicción de mala respuesta
Predicción de buena respuesta
Fu C.: “Predictive neural biomarkers of clinical response in depression …“ Neurobiology of Disease 2013; (52) 75–83
Tratamiento de los
deterioros cognitivos
DETERIOROS
COGNITIVOS
Tratamientos Farmacológicos
Tratamientos
Preventivos
1/Inhibidores de la A.colinesterasa
• Donepezil
• Galantamina
• Rivastigmina
Vacunas Anti-Alzheimer
2/ Antagonistas del Glutamato
(receptor NMDA: N-Metil-D-Aspartato)
• Memantina
3/Precursores Aminérgicos
(Imao-B+Inh.AchE):
• Ladostigil®
4/ Tratamiento de los síntomas
conductuales (Antipsicóticos,
Antidepresivos, Anticiclantes,
etc.)
(Anti- Proteína Amiloidea)
Affiris Affitope;
Merck MK-8931;
Novartis CAD-106
Roche Crenezumab
Yarumal,
Antioquia
PET para medir la ocupación del
transportador de dopamina (DAT) en
primates no humanos. Antes y
después de inyectar cocaína
La vacuna dAd5GNE, basada en el
GNE análogo de cocaína vinculada a
las proteínas de la cápside del
adenovirus serotipo 5 (diseñados para
evocar anticuerpos anti-cocaína que
secuestran cocaína en la sangre,
impidiendo el acceso al SNC).
Cocaína IV 1mg/kg
Aminomethylnicotine conjugado
con Pseudomonas recombinante
(exoproteína A AmNic-rEPA, Nabi
Biopharmaceuticals, Rockville).
Tiene alta afinidad por la nicotina
y prolonga su eliminación
Sobre genes, genomas,
lo heredado y lo
adquirido.
Dr. Alberto Kornblihtt, Depto. de
Fisiología, Biología, IFIBYNE-CONICET,
Fac. de Ciencias Exactas y Naturales,
UBA.
2006;
19:2365-2641
www.fundopsi.comar
Dra. C. Lupo
Dr. C. Morra
POSTERS 2014
www.inhn.org
1976; 45: 301-303
2006; 21: 139-149
En nuestro medio, donde existe un “marco Psi”, la
subjetividad médico-paciente, puede mejorar la
adherencia del tratamiento (compliance), en contraste
con la prescripción automática de que “todo los
psicofármacos y/o potenciadores son similares”.
Conclusiones
El Psiquiatra, en un futuro cercano, podrá recurrir a Guías de
Tratamiento y estudios complementarios que lo ayudarán a
orientar y “educar” a sus pacientes sobre los peligros de la
no- y si- medicación para pautar y decidir el tratamiento
“caso” por “caso”.
Estas evidencias médicas, deberán ser trasladadas al paciente
del “Mundo Real”, para efectuar una “traducción y
transferencia” apropiada.
PSICOFARMACOLOGÍA:
PASADO, PRESENTE Y FUTURO
Muchas gracias!!!!!
Julio Moizeszowicz
Prof. Adjunto Salud Mental. UBA.
www.juliomoizeszowicz.com.ar
http://es.wikipedia.org/wiki/Julio_Moizeszowicz