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M.E. Blanco-Cantó,
NOTA
CLÍNICA et al
Hipofisitis linfocitaria y paquimeningitis hipertrófica:
descripción de un posible caso asociado a las patologías IgG4
M. Empar Blanco-Cantó, Pablo Dávila-González, Carlos López de Silanes, M. Luz Cuadrado-Pérez,
Gloria Ortega, Jesús Porta-Etessam
Servicio de Neurología. Hospital
Clínico San Carlos. Madrid, España.
Correspondencia:
Dra. M. Empar Blanco Cantó.
Servicio de Neurología. Hospital
Clínico San Carlos. Profesor Martín
Lagos, s/n. E-28040 Madrid.
E-mail:
[email protected]
Aceptado tras revisión externa:
16.04.15.
Cómo citar este artículo:
Blanco-Cantó ME, Dávila-González P,
López de Silanes C, CuadradoPérez ML, Ortega G, Porta-Etessam J.
Hipofisitis linfocitaria y paquimeningitis hipertrófica: descripción
de un posible caso asociado a las
patologías IgG4. Rev Neurol 2015;
60: 504-8.
© 2015 Revista de Neurología
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Introducción. Las patologías relacionadas con la infiltración de linfocitos y células inflamatorias se clasifican, según su
topografía, en patología orbitaria idiopática, paquimeningitis hipertrófica idiopática, síndrome de Tolosa-Hunt e hipofisitis linfocitaria. Presentamos a una paciente que comenzó con una hipofisitis linfocitaria hace ocho años y ha presentado
varios episodios de paquimeningitis hipertrófica variables en su localización.
Caso clínico. Mujer de 55 años, en seguimiento por cefalea de dos meses de evolución, que ingresó por empeoramiento
clínico con parálisis del III par derecho completo, lagrimeo y rinorrea. Se realizó una resonancia magnética cerebral que
demostró la presencia de una lesión sellar compatible con hipofisitis linfocitaria. Se inició tratamiento con corticoides con
mejoría inicial, pero, tras dos años, la paciente presentó empeoramiento clínico con cefalea y parestesias perioculares derechas. Se repitió la resonancia, donde se observaron varias lesiones extraaxiales, siendo el resto de estudios normales,
por lo que se diagnosticó paquimeningitis hipertrófica idiopática y se inició tratamiento de nuevo con corticoides. En el
seguimiento posterior, la paciente presentó nuevas lesiones en diferentes localizaciones y mal control álgico, por lo que
se añadió tratamiento inmunomodulador. Ante la asociación de hipofisitis linfocitaria y paquimeningitis hipertrófica, se
completó el estudio con determinación de la IgG4 en el suero, que resultó negativa.
Conclusiones. La asociación de hipofisitis linfocitaria y paquimeningitis hipertrófica con las patologías relacionadas con la
IgG4 se ha descrito recientemente. A pesar de que en nuestra paciente no se ha confirmado el diagnóstico, se debe considerar esta relación en aquellos casos idiopáticos y, sobre todo, si se asocian otras manifestaciones sistémicas.
Palabras clave. Cefalea. Hipofisitis linfocítica. IgG4. Paquimeningitis hipertrófica idiopática. Trastornos autoinmunes.
Introducción
Caso clínico
Recientemente, se ha descrito la asociación de algunas patologías del sistema nervioso, como la hipofisitis linfocitaria y la paquimeningitis hipertrófica, con el síndrome IgG4. Se trata de una condición
fibroinflamatoria que puede afectar a casi cualquier
órgano y que suele manifestarse clínicamente como
lesiones compresivas. Normalmente responde adecuadamente al tratamiento con corticoides inicial,
aunque en algunos casos refractarios es necesario recurrir a inmunomoduladores [1-6].
Presentamos a una paciente que comenzó con
cefalea y parálisis del III par derecho completo secundarias a una hipofisitis linfocitaria, con episodios posteriores de paquimeningitis hipertrófica en
diferentes localizaciones que precisaron tratamiento con corticoides e inmunosupresores. A pesar de
no poder confirmarse el diagnóstico en este caso,
destacamos la importancia de considerar esta entidad en aquellos casos idiopáticos en los que se ha
descartado el resto de causas habituales.
Mujer de 55 años, sin antecedentes personales de
interés, que consultaba inicialmente por cefalea de un
mes de evolución de características migrañosas. No
asociaba claudicación mandibular, alteraciones visuales, alteraciones motoras ni sensitivas ni del lenguaje. La exploración, tanto sistémica como neurológica con fondo de ojo, de arterias temporales y de
puntos dolorosos fue normal. Se realizó un estudio
de imagen (tomografía computarizada del cráneo)
con resultado normal y analítica ordinaria, donde
destacaba la elevación de la velocidad de sedimentación globular de 65 mm/h, por lo que se pautó
tratamiento analgésico ante la sospecha de una posible arteritis temporal.
Tras dos meses de evolución, la paciente fue ingresada por presentar empeoramiento clínico con
ptosis progresiva del ojo derecho sin diplopía, sin
alteración de la agudeza visual ni dolor ocular. En
ese momento presentaba cefalea hemicraneal derecha inicialmente punzante, y posteriormente con la-
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Hipofisitis linfocitaria y paquimeningitis hipertrófica
Figura 1. Lesión sellar e invasión del seno cavernoso derecho con captación de contraste en la primera resonancia magnética.
Figura 2. Lesiones extraaxiales multifocales en el área parasagital frontal basal derecha y frontal posterior lateral izquierda en la segunda resonancia magnética tras empeoramiento clínico.
grimeo y rinorrea sin otra clínica asociada. En la
exploración neurológica destacaba una agudeza visual conservada en ambos ojos y paresia completa
con implicación del parasimpático del III par craneal del ojo derecho; el resto de los pares craneales
y de la exploración neurológica fue normal. Se realizó un estudio campimétrico reglado en el cual no
se podía valorar la afectación del ojo derecho por
ptosis y exotropía. Sin embargo, el ojo izquierdo sugería un leve déficit en el hemicampo temporal.
La analítica ordinaria con glucemia, iones, función renal, hepática, perfil lipídico, albúmina, proteínas totales, calcio, fósforo, fosfatasa alcalina y
bilirrubina fue normal. El perfil tiroideo se encontraba dentro de los límites habituales. La velocidad
de sedimentación globular fue de 17 mm/h. El hemograma y la coagulación no mostraban alteraciones relevantes. El proteinograma era normal, así co­
mo la serología, el estudio autoinmune y el del eje
hipofisario. En la resonancia magnética (RM) encefálica (Fig. 1) se objetivaba una lesión sellar que invadía el seno cavernoso derecho con captación de
contraste. Se amplió el estudio con angio-RM, que
fue normal, y con radiografía de tórax, sin signos
sugerentes de sarcoidosis. Se realizó una punción
lumbar cuyos resultados también fueron normales.
No se observaron bacilos resistentes al ácido-alcohol, y el cultivo y la serología fueron negativos.
Ante la sospecha de hipofisitis linfocitaria como
primera posibilidad, la paciente fue tratada con corticoides con importante mejoría, por lo se decidió
el seguimiento clínico y radiológico. Tras dos meses
de tratamiento con corticoides, se observó una re-
ducción del tamaño de la adenohipófisis con respecto a las resonancias previas, y los senos cavernosos se mantuvieron dentro de la normalidad. Se
realizó, asimismo, una tomografía simple por emisión de fotón único de senos cavernosos con el fin
de completar el estudio, que fue normal. Ante la estabilidad clínica y la mejoría radiológica, se inició
una pauta de descenso progresiva de corticoides.
Dos años después, la paciente presentó nuevo
un empeoramiento clínico con cefalea y parestesias
perioculares derechas, junto con cacosmia y anosmia. No asociaba fiebre ni otra sintomatología. La
exploración sistémica era completamente normal.
En la exploración neurológica destacaba una diplopía vertical por lesión residual del III par craneal
derecho, y el resto de los pares craneales fue normal, así como el equilibrio motor, la sensibilidad, los
reflejos, la coordinación y las funciones superiores.
En la RM encefálica (Fig. 2) se observaba una lesión extraaxial parasagital frontal basal derecha y
otra lesión en la región lateral izquierda de la hoz
cerebral a nivel frontal posterior, ambas de nueva
aparición. Se repitió de nuevo todo el estudio analítico, donde se objetivaba elevación de reactantes de
fase aguda con proteína C reactiva de 1,78 y velocidad de sedimentación globular de 48 mm/h. El resto del perfil bioquímico era normal, al igual que el
perfil tiroideo y la PTH-I. La enzima conversora de
la angiotensina fue negativa, así como el cociente
CD4/CD8, tanto en el líquido cefalorraquídeo (LCR)
como en el suero. El estudio inmunológico y la radiografía de tórax fueron usuales y el test de Matoux fue negativo. Se realizó una gammagrafía que
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Figura 3. Nueva lesión extraaxial en el tentorio derecho con edema del parénquima adyacente en la re­
sonancia magnética de control.
Se decidió ampliar el estudio etiológico, por lo que
se solicitaron análisis de los niveles de IgG4 en el
suero que han resultado negativos. La negatividad
en el suero es compatible con el hecho de que nuestra paciente no ha presentado en ninguna ocasión
sintomatología sistémica asociada. De momento no
se ha realizado una biopsia meníngea a la espera de
seguir la evolución.
Discusión
no mostraba hallazgos patológicos. Una nueva punción lumbar reveló en el LCR una mínima elevación
de proteínas sin pleocitosis, y la glucemia normal,
el cultivo y la tinción de Zielh-Nielsen fueron negativos. ADA de 2,8. Ante la sospecha de paquimeningitis hipertrófica idiopática, se inició tratamiento con prednisona 60 mg/día, al ser el resto de las
posibilidades diagnósticas, como granulomatosis y
neoplasia, poco probables.
Sin embargo, un año después del segundo ingreso, en una RM encefálica de control, se observó un
nuevo realce extraaxial adyacente al hipocampo y la
circunvolución temporal media derecha, junto con
alteración de la señal del parénquima subyacente.
Esto demostraba la aparición de una nueva lesión
compatible con paquimeningitis crónica recidivante. Se mantuvo entonces un tratamiento con corticoides en pauta progresivamente descendente.
Tras seis meses, una RM de control (Fig. 3) mostraba la aparición de nuevas lesiones en forma de
realce dural en la región del tentorio derecho con
edema del parénquima adyacente. Ya que la paciente no presentaba sintomatología, se decidió esperar
a reintroducir la prednisona, la cual se reinició al
año por reaparición de cefalea. Desde entonces ha
presentado difícil control del dolor a pesar de mantener estabilidad radiológica, con la asociación de
antiinflamatorios como indometacina y con la introducción de micofenolato como inmunomodulador.
Dada la evolución de la patología de esta paciente, asumimos que se trata de una paquimeningitis
hipertrófica crónica asociada a hipofisitis linfocitaria. La etiología más probable, y en la que se ha demostrado actualmente su asociación en la bibliografía, serían las patologías relacionadas con la IgG4.
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La paquimeningitis hipertrófica mediada por IgG4
es una manifestación de las patologías relacionadas
con IgG4 reconocidas recientemente a raíz de la descripción de concentraciones elevadas de IgG4 en
pacientes con pancreatitis autoinmune [1]. Se trata
de una condición fibroinflamatoria que puede afectar prácticamente a cualquier órgano [2], caracterizada por infiltrado linfoplasmocítico denso rico en
células plasmáticas IgG4, fibrosis estoriforme y flebitis obliterante. En el sistema nervioso central se
ha descrito en forma de hipofisitis y de paquimeningitis hipertrófica, de modo que muchas de estas
últimas, tanto intracreaneales como medulares, que
han sido diagnosticadas como idiopáticas, podrían
correlacionarse realmente con esta patología.
El estudio inicial de la paciente se centró en la
afectación hipofisaria, que pronto se asoció en la evolución a la aparición de lesiones meníngeas. No observamos afectación hormonal del eje hipofisario,
que típicamente aparece en estos casos en forma de
panhipopituitarismo, diabetes insípida o hipogonadismo, y su manifestación asintomática y sin afectación de otros órganos es excepcional [3,4]. En
cuanto al estudio de la paquimeningitis hipertrófica, otras patologías, como las enfermedades granulomatosas, tuberculosis, sarcoidosis y lúes, se descartaron al no detectar bacilos en el LCR, presentar
un cociente CD4/CD8 normal en el LCR y el suero,
así como pruebas de imagen no sugestivas de granulomatosis pulmonar y serología negativa. La paciente tampoco presentaba lesiones compatibles en
su evolución con lesiones neoplásicas, como linfomas o la enfermedad de Erdheim-Cherter.
La mayor parte de los pacientes con afectación
extrameníngea de varios órganos presenta una elevación de la IgG4 en el suero en el 70-90% de los
casos. Sin embargo, podemos obtener valores normales de IgG4 en el suero en pacientes en quienes
sólo se observa afectación meníngea [5-7], como es
el caso de nuestra paciente. La evaluación del LCR
normalmente revela niveles normales de glucosa,
una elevación media o valores normales de proteí-
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Hipofisitis linfocitaria y paquimeningitis hipertrófica
nas, y un nivel variable de pleocitosis. La presencia
de bandas oligoclonales es inespecífica y simplemente revelaría alteración de la barrera hematoencefálica. El análisis de IgG4 en el LCR de pacientes
con paquimeningitis hipertrófica con sospecha de
etiología relacionada demuestra concentraciones
elevadas de IgG4, pero se requieren estudios más extensos para confirmar esta asociación [8]. En nuestro caso, no se ha evaluado debido a que actualmente la paciente se encuentra estable y la muestra
del LCR no está disponible. La prueba de referencia
para el diagnóstico sería la biopsia, que se caracteriza por una fibrosis estoriforme, un infiltrado linfocítico de células T CD4+ y B, y flebitis obliterante.
Cuando sólo observamos una de estas características, se necesita además una correlación serológica
o una afectación multiorgánica típica [9]. Ésta sería
una de las limitaciones de nuestra paciente, ya que
no disponemos de confirmación histopatológica,
al no haberse realizado la biopsia meníngea.
En el caso de las paquimeningitis, la imagen de
RM proporciona información sobre la localización
de las lesiones fibróticas meníngeas y sobre el daño
en los tejidos adyacentes, y permite la monitorización de la enfermedad y la respuesta al tratamiento.
Los glucocorticoides son la primera línea de tratamiento, con la adición de otros agentes inmunosupresores en caso de recurrencia, como la azatioprina, el micofenolato de mofetilo, la ciclofosfamida, el metotrexato y el rituximab [10]. Sin embargo,
la eficacia de estos últimos no se ha probado en estudios clínicos aleatorizados como monoterapia [11].
En el caso de la hipofisitis relacionada, suele observarse una buena respuesta a los corticoides y quizás
por ello las lesiones recidivantes aparecieron en las
meninges [12].
Destacamos, en nuestro caso, la afectación exclusivamente neurológica descrita recientemente
en el caso de la patología relacionada con IgG4, sin
afectación sistémica, así como su respuesta inicial a
corticoides y la necesidad de asociación de inmunomoduladores en la evolución posterior. A pesar
de no disponer de confirmación serológica y anato-
mopatológica, la paciente presentaba una asociación
clínica altamente sugerente de su posible relación
con esta entidad. Por ello, consideramos que es importante valorar esta patología en los pacientes con
paquimeningitis hipertrófica sin causa definida en
los estudios habituales y que, además, asocien hipofisitis linfocitaria, tanto por su valor etiológico
como de enfoque terapéutico. Esta sospecha es aún
mayor si, además, se presentan otras manifestaciones sistémicas de la patología descrita recientemente en relación con la IgG4.
Bibliografía
1. Hamano H, Kawa S, Horiuchi A, Unno H, Furuya N,
Akamatsu T, et al. High serum IgG4 concentrations in patients
with sclerosing pancreatitis. N Engl J Med 2001; 344: 732-8.
2. Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-related disease. N Engl
J Med 2012; 366: 539-51.
3. Leporati P, Landek-Salgado MA, Lupi I, Chiovato L, Caturegli P.
IgG4-related hypophysitis: a new addition to the hypophysitis
spectrum. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 1971-80.
4. Hattori Y, Tahara S, Ishii Y, Kitamura T, Inomoto C, Osamura RY,
et al. A case of IgG4-related hypophysitis without pituitary
insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 1808-11.
5. Lu X, Della Torre E, Stone JH, Clark SW. IgG4-related
hypertrophic pachymeningitis: clinical features, diagnostic
criteria, and treatment. JAMA Neurol 2014; 71: 785-93.
6. Wallace ZS, Carruthers MN, Khosroshahi A, Carruthers R,
Shinagare S, Stemmer-Rachamimov A, et al. IgG4-related
disease and hypertrophic pachymeningitis. Medicine (Baltimore)
2013; 92: 206-16.
7. Carruthers MN, Khosroshahi A, Augustin T, Deshpande V,
Stone JH. The diagnostic utility of serum IgG4 concentrations
in IgG4-related disease. Ann Rheum Dis 2015; 74: 14-8.
8. Della Torre E, Bozzolo EP, Passerini G, Doglioni C, Sabbadini MG.
IgG4-related pachymeningitis: evidence of intrathecal IgG4 on
cerebrospinal fluid analysis. Ann Intern Med 2012; 156: 401-3.
9. Deshpande V, Zen Y, Chan JK, Yi EE, Sato Y, Yoshino T, et al.
Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease.
Mod Pathol 2012; 25: 1181-92.
10. Khosroshahi A, Carruthers MN, Deshpande V, Unizony S,
Bloch DB, Stone JH. Rituximab for the treatment of IgG4-related
disease: lessons from 10 consecutive patients. Medicine
(Baltimore) 2012; 91: 57-66.
11. Wallace ZS, Carruthers MN, Khosroshahi A, Carruthers R,
Shinagare S, Stemmer-Rachamimov A, et al. IgG4-related
disease and hypertrophic pachymeningitis. Medicine (Baltimore)
2013; 92: 206-16.
12. Caputo C, Bazargan A, McKelvie PA, Sutherland T, Su CS,
Inder WJ. Hypophysitis due to IgG4-related disease responding
to treatment with azathioprine: an alternative to corticosteroid
therapy. Pituitary 2014; 17: 251-6.
Lymphocytic hypophysitis and hypertrophic pachymeningitis: description of a possible case associated
to IgG4 pathologies
Introduction. Pathologies related to lymphocyte infiltration and inflammatory cells are classified, according to their
topography, into idiopathic orbital pathology, idiopathic hypertrophic pachymeningitis, Tolosa-Hunt syndrome and lymphocytic
hypophysitis. Here we review the case of a female patient who began with lymphocytic hypophysitis eight years ago and
has since presented several episodes of hypertrophic pachymeningitis in a variety of locations.
Case report. Our study involves a 55-year-old female, being monitored owing to a two-month history of headaches, who
was admitted to hospital as the result of a deterioration of her clinical signs and symptoms with paralysis of the whole
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right-side third cranial nerve, watery eyes and rhinorrhea. A magnetic resonance brain scan revealed the presence of a
sellar lesion consistent with lymphocytic hypophysitis. Treatment was established with corticoids with an improvement
at first, but two years later the patient’s clinical features worsened, with headaches and periocular paraesthesias on the
right-hand side. Another MRI scan was performed and several extra-axial lesions were observed, the results of the other
studies being normal. Idiopathic hypertrophic pachymeningitis was therefore diagnosed and treatment with corticoids
was started again. In the ensuing follow-up the patient presented new lesions in different locations and poor pain control,
and so immunomodulator treatment was thus added. Given the association between lymphocytic hypophysitis and
hypertrophic pachymeningitis, the study was completed with determination of the IgG4 in serum, which was negative.
Conclusions. The association of lymphocytic hypophysitis and hypertrophic pachymeningitis with IgG4-related pathologies
have recently been reported. Although the diagnosis has not been confirmed in our patient, this relationship must be
taken into account in these idiopathic cases and, above all, if they are associated with other systemic manifestations.
Key words. Autoimmune disorders. Headache. Idiopathic hypertrophic pachymeningitis. IgG4. Lymphocytic hypophysitis.
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