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DOLOR CRONICO
Aspectos Farmacológicos
del Tratamiento
Guillermo Rafael Prozzi
Cátedra de Farmacología Aplicada FCM – UNLP
Instituto de Salud – UNAJ
Centro Universitario de Farmacología OPS/OMS
[email protected]
Conflicto de intereses:
Guillermo Rafael Prozzi
no recibe ayuda económica
ni de ningún tipo,
de la Industria Farmacéutica
Alivio del Dolor y Sufrimiento
es un Derecho Humano
Todos los Pacientes Tienen Derecho
a una Adecuada Analgesia
y
Tratamiento de su Dolor
GRP 2008
Dolor Crónico
Es la causa más frecuente de consulta al médico
20% de población vive con algún grado de dolor crónico (OMS)
Genera alta Incapacidad y grandes Costos
EEUU: 210.000 millones US$ anuales
Reino Unido: costo estimado lumbalgias: 26 a 49.000 US$ anuales
Debido al tratamiento de las incapacidades y pérdida de días
Laborables
Problema Salud Pública
TIPOS DE DOLOR
Nociceptivo: somático
viceral
Neuropático
Tipos de Dolor:
por mecanismo fisiopatológico
Nociceptivo
Neuropático
Causado por activación
de la vía nociceptiva en
respuesta a estímulos
potencialmente dañino
Mixto
Iniciado o causado
por
Lesión primaria o
disfunción del S.N.
Polineuropatía diabética
Neuralgia Postherpética
HIV
Neuralgia del trigémino
Radiculopatias
Postcirugías
Dolor central
Cáncer
Trauma
Postopertatorio
Cólicos
Dismenorreas
Lumbalgias (ME)
Artrosis
Artritis
Cáncer
Disfuncional:
cefaleas tensionales, migraña, Fibromialgia
GRP 2008
Evaluación del Dolor
OMS: QUINTO SIGNO VITAL
La Evaluación del Dolor y de la Respuesta al Tratamiento
Se Debe realizar Regularmente y Documentarse
Utilizando Escalas Apropiadas
Se Recomienda el Uso de Escalas Numéricas (0-10)
El Estándar es lo que el Paciente Manifiesta
DOLOR: Evaluación y Monitoreo:
Escalas de Intensidad del Dolor
Escalas numéricas : Verbal o Escrita:
Nada
0
leve
1-3
moderado
4a6
0 a 10
intenso
7 a 10
≥ 5 afecta calidad de vida: (descanso, humor, sueño)
≤3: es un buen control del dolor
Escala visual analógica: (EVA)
Dolor Crónico:
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
Principales Grupos:
Paracetamol
AINES
Opioides
Coadyuvantes:
Antidepresivos
Anticonvulsivantes
Otros
GRP 2008
Dolor Crónico
Oncológico
No Oncológico:
(lumbalgias - artrosis - migraña – neuropático - fibromialgia)
Dolor Oncológico:
ESCALERA ANALGESICA OMS 1986
PERSISTE AUMENTA O INTOLERABLE
PERSISTE O AUMENTA
3
Opioide fuerte
Y/-No opioide
2
Opioide débil y
No opioides
±Coadyuvantes
No opioides
Paracetamol/AINE ±Coadyuvantes
1
DOLOR
±Coadyuvantes
PRIMER ESCALON: Paracetamol / AINEs
z
z
z
GRP 2008
Paracetamol
Ibuprofeno
Naproxeno
SEGUNDO ESCALON: Opioides “Débiles”
z
Codeína
Tramadol
Nalbufina
z
Hidrocodona
z
Dextropropoxifeno
z
z
TERCER ESCALON: Opioides “Fuertes”
z Morfina
z Oxicodona
z Metadona
z Fentanilo
z Buprenorfina
z Meperidina (uso agudo)
z
z
Oximorfona
Hidromorfona
No Disponemos de:
z Hidromorfona
z Hidrocodona
z Oximorfona
z Levorfanol
z Pentazocina
z Tapentadol
¿Los necesitamos?
GRP 2008
Opioides: Farmacocinética
Hidrofílicos - lipofílicos
Diferentes Vías de administración
Biodiponiblidad oral variable
Metabolismo hepático
Eliminación renal
Opioides: Farmacocinética
“Gran variabilidad interindividual”
(300% a 1000%)
“Estrecho Margen de Seguridad”
“TITULAR LAS DOSIS”
Más Utilizados por Vía Parenteral
Morfina
Fentanilo
Meperidina
Nalbufina
Tramadol
Dextropropoxifeno
Remifentanilo
GRP 2008
Opioides: Efectos Adversos
EE.UU: 1900 Guerra Civil
Mayor acceso a opioides Incrementa la Adicció
Adicción
“ Enfermedad de los Soldados”
Soldados”
Opioides: Efectos Adversos
“OpioideFobia”
OpioideFobia”: Casi 100 añ
años
Década del 80
“OpioideFobia es Desafiada”
Desafiada”
Dolor por Cá
Cáncer: OMS 1986: Escalera Analgé
Analgésica
Opioides
“Los opioides son nuestros analgésicos
más poderosos, sin embargo los
prejuicios, los políticos y nuestra
continua ignorancia aún impiden su
óptima utilización”
Henry McQuay Lancet 1999;353:2229-32
GRP 2008
Aumentó
Aumentó 4 veces las ventas de analgé
analgésicos opioides
Aumentó
Aumentó 4 veces las muertes relacionadas a sobredosis
Aumento 6 veces las admisiones por adicció
adicción a opioides
2008
36.450 muertes por sobredosis (100 dí
día)
39.973 muertes por accidentes de autos
20.044 fá
fármacos prescripció
prescripción
14.800 (74%) OPIOIDES
15.597 muertes en 2009 - 16.363 muertes en 2010
GRP 2008
Opioides: Efectos Adversos
EE.UU: 1900 Guerra Civil
Mayor acceso a opioides Incrementa la Adicció
Adicción
“ Enfermedad de los Soldados”
Soldados”
La Historia vuelve
a Repetirse !!!
Opioides
GRP 2008
Intervenciones de Salud Pú
Pública
↓Morbimortalidad por Opioides
Promover prescripció
prescripción en quié
quién los necesita
Difí
Difícil Balance
“En alguna forma esta epidemia ha sido la consecuencia de un
intento de tratar mejor el dolor”
dolor”
dice el epidemió
epidemiólogo norteamericano Robert Rolfes
Dolor Crónico
Oncológico: Opioides
No Oncológico:
(lumbalgias - artrosis - migraña – neuropático – fibromialgia)
Evitar Opioides
OPIOIDES: Dolor Crónico No Oncológico
GRP 2008
Efectos Adversos
“en Crónico”
Tolerancia
Dependencia
z Miclonias/convulsiones
z Trastornos Endócrinos
z Trastornos de la inmunidad
z Hiperalgesia
ADICCION SOBREDOSIS MUERTE
z
z
z
Efectos Adversos
“en Agudo”
z
Depresión Respiratoria
z Sedación
z Náuseas y vómitos
z Prurito
z Retención urinaria
z ileo
z Hiperalgesia
Opioides de Uso Crónico
Fármaco
Dosis inicial
titulació
titulación
Duració
Duración ensayo
Dosis
mantenimiento
Dosis má
máxima
Morfina
LR: 10 - 15 mg c/4 h
LC: c/12hs
3030-120 mg c/ 12 h
Media: 120 mg
Oxicodona
LC:
LC: 10 mg C/ 12 h
2020-60 mg c/ 12 h
Media: 80 mg
25 ug/h
25 -100 ug/h
Fentanilo (parches)
Tramadol
Metadona
Buprenorfina
Tapentadol
GRP 2008
Efectos
Adversos
No existe dosis má
máxima
Liberación R o LC
LR:
LR: 2525- 50 mg 44-6 hora
LC c/ 12 horas
↑ 50 mg c/ 3 a 7 dí
día
Duración del ensayo:
4 a 6 sem
Dosis Máx: 400 mg
Ancianos: 300 mg
Media: 200 – 300 mg
20 mg/dia
Comentarios
Más Eficaz
Caros
Nauseas
Vómitos
sedación
Retención
urinaria
constipación
Tolerancia
Adicción
Intoxicación
MUERTE
100 mg/día x 30: 270$
Rápido inicio de analgesia
40 mg/día x 30: 570$
Prevenir constipación
830 a 3050$
200 mg/día x 30d:: 160$
Convulsiones
Interacciones:
ISRS – IRSA
ADT
S. serotonina
Codeína
“Opioide Débil”
Pro Fármaco:
Muy utilizado por vía oral combinado
Poco disponible como monofármaco
Dosis oral: 0,5-1 mg/kg/dosis o 30-60 mg C/4-6 hs
Dosis Máx: 360 mg/día
360 mg equivale a 60 mg morfina oral o 20 IV
Variaciones genéticas: ~10% en ↑ ó ↓
Opioides y Farmacogené
Farmacogenética
Isoenzima CYP2D6
Codeí
Codeína
→
Morfina
Tramadol
Hidrocodona
→
→
M1
Hidromorfona
↓ Déficit: 55-10% caucá
caucásicos y negros = ↓Analgesia
(“metabolizadores lentos”
lentos”)
↑ Aumento: ~ 15% medio oriente
(“metabolizadores ultrará
ultrarápidos”
pidos”)
GRP 2008
= ↑ EA
Codeína
Algunas Combinaciones Disponibles:
Codeína
50 mg
12.5 mg
30 mg
60 mg
AINE
50 mg diclofenac
200 mg ibuprofeno
500 mg paracetamol
300 mg paracetamol
¿ Cuá
Cuál parece la opció
opción má
más razonable?
GRP 2008
Codeína
Algunas Combinaciones Disponibles:
Codeína
50 mg
12.5 mg
30 mg
60 mg
AINE
50 mg diclofenac
200 mg ibuprofeno
500 mg paracetamol
300 mg paracetamol
¿ Cuá
Cuál parece la opció
opción má
más razonable?
Dextropropoxifeno
FDA:
EMEA:
Retiro 19 noviembre 2010
Retiro 2009 – Varios paí
países
Dextropropoxifeno
GRP 2008
Dextropropoxifeno
Dextropropoxifeno
– “Opioide débil”
– Norpropoxifeno: Tóxico SNC y CV
Eliminación renal T½ larga
– Dosis orales sugeridas: 2-3 mg/kg
– Dosis IV: 1-2 mg/kg
– Dosis Máxima IV : 200 mg/día
– Duración 4-6 hs
¿Cuá
Cuántas Ampollas por dí
día?
Opioides
GRP 2008
Opioides Más Usados
¿Usamos los medicamentos más costo-efectivo?
Ahora vamos a trabajar:
Opioides
Dar Información a los Pacientes
Instrucciones
Advertencias
Lumbalgias- Artrosis – Fibromialgias- neuropático
Las Mejores Evidencias Muestran:
Modestas mejorí
mejorías en el dolor
y
mínima en funcionalidad fí
física y emocional
Reducción de Dolor ± 30 % en la mitad de los pacientes
GRP 2008
Aprendizaje Basado en Problemas
Caso Clínico 1
El Sr. JJ de 58 años es 5 tratado desde hace 5 años con
metformina, glibenclamida y AAS por su diabetes tipo 2.
Consulta por dolores quemantes continuos en ambos pies,
y calambres que se agravan a la noche. Con paracetamol
4 gr. no tiene respuesta.
Al examen físico presenta: alodina, hiperalgesia , zonas
de hipoestesia en ambos miembros inferiores y pérdida de
reflejos aquileano. Intensidad del dolor EVA: 8
Diagnóstico: Polineuropatía diabética dolorosa
Dolor Neuropático
Tratamiento Farmacológico
Cuatro Grupos:
1- Antidepresivos: TC:
amitriptilina
ISRSN: duloxetina - venlafaxina
2- Anticonvulsivantes:
gabapentin - pregabalina
3- Tramadol / Opioides
4. Tópicos: Lidocaína-capseicina
Guías de Tratamiento Basadas en Pruebas
GRP 2008
Guías de Tratamiento Basadas en Pruebas
Guías de Tratamiento Basadas en Pruebas
87% tiene algún tipo de vinculación
59% relación con las compañías de los fármacos analizados
58% ha recibido financiación para investigación
38% son empleados o consultores
GRP 2008
Guías de Tratamiento Basadas en Pruebas
Guías de Tratamiento Basadas en Pruebas
GRP 2008
Análisis Crítico
Guías de Tratamiento Basadas en Pruebas
Guías de Tratamiento Basadas en Pruebas
GRP 2008
GRP 2008
Tratamiento Farmacológico
del
Dolor Neuropático
Iniciar el tratamiento Sintomático con Fármacos 1ra Línea
Antidepresivos tricíclicos (ADT)
Duloxetina - Gabapentin - Pregabalina
Antidepresivos tricíclicos
Fármaco
Amitriptilina
Nortriptilina
Desipramina
Imipramina
Dosis inicial
titulació
titulación
Duració
Duración del
ensayo
10-25 mg/día acostarse
incremento c/ 3 a 7 dí
días
1010-25 mg/dí
mg/día
segú
según tolerancia
Dosis
mantenimien.
Dosis
máxima
75 mg →(D)
150 mg/dí
mg/día
Duració
Duración:
6 a 8 semanas
Al menos 2 semanas
máxima dosis tolerada
Efectos Adversos
Comentarios
Mareo, Somnolencia, confusió
confusión
sequedad bucal
constipacion
retenció
retención urinaria
ganancia de peso
hipotensió
hipotensión ortostatica
arritmias
Eficaz – Primera línea
NNT: 2.3
Barato:
75 mg x 30 comp 32$
Muchos Efectos Adversos
Precaució
Precaución/ contraindicació
contraindicación
Ancianos
glaucoma
Prostatismo
Enf. CV: bloqueos
Tramadol
IRSS – IRSA
mejora depresió
depresión y sueñ
sueño
Antidepresivos:
inhibidores de recaptación 5HT y NA
Fármaco
Dosis inicial
titulació
titulación
Duració
Duración del
ensayo
Dosis
mantenimiento
Dosis má
máxima
37.5 mg 1 o 2 x dí
día
Venlafaxina
Incrementar:
37.5 a 75 mg x sem
150150-225 mg/day
Media:187,5 mg
Ensayo: 44-6 semanas
Efectos Adversos
NauseasNauseasAgitació
Agitación -Mareo
somnolecia
hiperhidrosis
hipertension
Constipació
Constipación
Sind de retiro
Comentarios
Igual o menor Eficacia
Mejor tolerados
Mejora depresió
depresión
Requiere ajuste de dosis en
I.renal
150 mg x 30 : 130$
Más caros
Tramadol interacció
interacción
Duloxetina
30 -60 mg 1 o 2 x día
Incremetar al doble en
una semana
Ensayo: 4 semanas
GRP 2008
60 mg/día
Máx: 120 mg/dia
Nauseas -Vómitos
Sedació
Sedación, mareo,
constipació
constipación, ataxia, boca
seca, somnolencia
Disfunció
Disfunción erectil
Evitar en disfun.hepá
disfun.hepática
Más evaluado
Mejora depresión
Contraindicado en glaucoma
Con estómago lleno
60 mg x 30: 275$
Anticonvulsivantes
ligados al canal de Calcio α 2 δ
Fármacos
Dosis inicial
titulació
titulación
Duració
Duración del
ensayo
Dosis
mantenimiento
Dosis má
máxima
300 mg al acostarse
100 -300 mg 3 x dí
día
300300-1200 mg
Tres veces por dí
día
Incremento 100100-300 mg
Cada 1 a 7 dí
días
Máx. 3600 mg/dí
mg/día
Gabapentin
Media: 1800 -2400 mg
3- 8 semanas
2 semanas má
máx dosis
Efectos adversos
Sedación
Mareo / Vértigo
Visión borrosa
Boca seca
Edema periférico
↑ Peso
Comentarios
1800 mg x 30: 450$
Similar eficacia
Caros
“Mejor toleradas”
Mejoran trastornos del sueñ
sueño
Precauciones:
Ajustar dosis en I. renal
7575-150 mg 2 x dí
día
100100-300 mg dos x dí
día
Incremento 150 mg/dia
Cada 3 a 7 dí
días
Más Rá
Rápida titulació
titulación
4 semanas
Dosis máx: 600 mg/día
(en 2 o 3 veces)
Pregabalina
300 mg x 30: 400$
Sin Interacciones
farmacologicas
Ventaja farmacocinética
FDA: má
máx: 300 md/dí
md/día
Gabapentina
La ventas aumentaron de 98 millones US $ en 1995 a
3.000 millones en 2004
“… la información hecha pública en demandas por daños y perjuicios por el
mercadeo ilegal de la gabapentina (Neurontin),
han producido notables descubrimientos sobre la estructura y
la función del mercado farmacéutico .”
GRP 2008
Nuevo Blockbuster: Pregabalina
GRP 2008
¿nos tomamos unos verdes,
Mendieta?
•
BMJ
31 may 2003
(volume 326; Issue 7400)
Time to untangle
doctors from
drug companies
GRP 2008
“Las compañías farmacéuticas están en el negocio para hacer dinero,
y hacen dinero mediante la comercialización de nuevos fármacos.
Esta afirmación no es un juicio de valor, sino un hecho objetivo."
“Muchos sectores alimentan el desarrollo de estos nuevos mercados.”
“Los médicos están contentos porque cuando usan las últimas novedades
farmacológicas se sienten puestos al día.”
“Los pacientes están contentos porque creen que tienen acceso a los
medicamentos más modernos y mejores.”
“Las compañías farmacéuticas están sin duda contentas porque pacientes y
médicos contentos les convienen.”
“Las mutuales privadas que financian estos medicamentos, a pesar de que
intentan gastar bien el dinero, se limitan a trasladar los costos a los asegurados.”
“Los seguros sociales se resisten a la financiación de nuevos medicamentos, pero
lo hacen por temor a las críticas públicas y la publicidad negativa”.
“El mensaje para los médicos y pacientes es simple:
Recientemente aprobado no siempre significa que lo nuevo es mejor”
“Con lo nuevos fármacos el perfil de seguridad es siempre incompleto y
siempre hay más por venir”
“Este mensaje es importante e irrefutable, pero rara vez es comunicado debido a
que es poco el interés en decirlo hasta que es demasiado tarde”
“Esto necesita cambiar”
GRP 2008
Anticonvulsivantes:
Carbamazepina
Fármaco
Carbamazepina
Dosis inicial
titulació
titulación
Dosis
mantenimiento
Dosis má
máxima
100 -200 mg/dí
mg/día c/ 8 hs.
3 x dí
día:
200 – 1200mg/ día
Incrementos semanles de
100 a 200 mg/dia
Máx: 1600 mg/dí
mg/día
Efectos
Adversos
Sedación
Vértigos
diplopía
Ataxia
Cefaleas
Nauseas - rash
Agranulocitosis
Anemia aplásica
hepatotoxicidad
Comentarios
Elección :
neuralgia trigémino
400 mg x 30: 66$
Eficaz: NNT:2
Inductor enzimá
enzimático
Monitoreo:
hematoló
hematológico
Funció
Función hepá
hepática
Natremia
Alternativa Más Cara
Oxcarbazepina
600600-1800 mg/dí
mg/día
-inductor
enzimático
mejor tolerado
120 mg x 30: 460$
Fármacos Tópicos:
Fármaco
Dosis de mantenimiento y
máximas
Comentarios
Efectos adversos
Lidocaina
Capsaicina
5% parches o gel sobre áreas dolorosas
Máximo: 3 a 4 parches durante 12 h
Sin efectos sistémicos
Efectos locales: rash
eritema
Util en NPH
Parches: caro y no
disponibles en Argentina
Útil en Ancianos
Dolores localizados
Endovenoso: 1 a 5 mg/kg lento
Efectos Sistémicos:
Periorales
Acúfenos - Vértigos –
Convulsiones –
Arritmias
Test pronóstico
Requiere
Internación y monitoreo
Crema 0,025 / 0,075% 3 -4 día
Parches 8%
Tópico
vs
Tópica
lidocaína parche 5%
Efecto en tejidos periféricos
Aplicado sobre el dolor
Nivel sérico insignificante
Sin efectos adversos sistémicos
GRP 2008
54 – 70 $
Irritación- quemante
Transdérmico
Parches
fentanilo/Buprenorfina
Actividad sistémica
Aplicado lejos del dolor
Niveles séricos necesarios
Efectos adversos sistémicos
Lidocaína Parche 5%
Eficaz, seguro y caro en dolor neuropático
Lidocaína Parche 5%
Caso Clínico 1:
El Sr. JJ de 58 años es 5 tratado desde hace 5 años con
metformina, glibenclamida y AAS por su diabetes tipo 2.
Consulta por dolores quemantes continuos en ambos pies,
y calambres que se agravan a la noche. Con paracetamol
4 gr. no tiene respuesta.
Al examen físico presenta: alodina, hiperalgesia , zonas
de hipoestesia en ambos miembros inferiores y pérdida de
reflejos aquileano. Intensidad del dolor EVA: 8
diagnóstico: polineuropatía diabética con dolor intenso.
¿Cómo trataría el dolor de este paciente?
¿Con qué fármaco/os comenzaría?
¿Con qué Dosis inicia, cómo lo titula?
GRP 2008
Ahora vamos a trabajar:
Amitriptilina – Duloxetina
Gabapentina- Pregabalina
Carbamazepina
Dar Información a los Pacientes
Instrucciones
Advertencias
¿nos tomamos unos verdes,
Mendieta?
•
GRP 2008