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DOCTOR, ¿SOY INCOMPATIBLE CON MI
PAREJA? SISTEMA KIR Y HLA.
Dr. A. Pacheco Castro
IVI Madrid, Avenida del Talgo 68, 28023 Madrid
1. INTRODUCCIÓN: PAPEL DEL SISTEMA INMUNE EN LA CONSECUCIÓN
DE GESTACIÓN.
Uno de los puntos claves en la obtención de una gestación es la implantación
del embrión. En este complejo proceso, en el que toman contacto células
maternas y embrionarias, cumple un papel determinante el sistema inmune.
Durante años se ha pensado que el sistema inmune materno quedaba inhibido,
especialmente en el primer trimestre, para poder aceptar al embrión semi
alogénico y no generar un rechazo; al mismo tiempo, la placenta cumplía,
desde el punto de vista inmunológico, una función pasiva de evasión del
sistema inmune materno, basado en la eliminación de moléculas que pudiesen
ser detectadas por los leucocitos maternos. Pero cada vez está más
demostrado que en realidad se produce un potente mecanismo de regulación
(o podríamos decir adaptación) específico, ejercidos tanto por el propio sistema
inmune materno, como por las células del trofoblasto (Arck P y cols 2013). Esta
regulación/adaptación, en la que en muchos casos se activan mecanismos
específicos y en otros se modulan o cambian las características inmunológicas
de la mujer, permite la implantación del embrión y el correcto desarrollo del
embarazo.
Dentro de los mecanismos inmunológicos que se activan o se modulan durante
la implantación podemos citar:
- Modulación inmunológica hacia una respuesta Th2 de tipo humoral
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- Función de células NK uterinas e interacción de moléculas HLA-C del
trofoblasto con receptores KIR de células NK maternas (Hiby SE y cols 2004)
- Función de células T reguladoras
- Ausencia de expresión en superficie de HLA-A y HLA-C en células del
trofoblasto placentario
- Modulación inmunológica mediante HLA-G
-Producción de IgG asimétrico por parte del trofoblasto (Gu y cols 2015)
Cuando alguno o varios de estos mecanismos no se producen en las
condiciones adecuadas, pueden ocasionar alteraciones inmunológicas que
impidan (generando fallos de implantación) o bloqueen (generando pérdida del
embarazo) el proceso de implantación adecuado.
Dentro de estos mecanismos destaca la función de las células NK uterinas y su
relación con las células del trofoblasto en los estadíos iniciales de la
implantación.
2. LAS CÉLULAS NK UTERINAS Y SUS RECEPTORES KIR
Las células NK están dotadas de la capacidad de inspeccionar células del
propio individuo para detectar en ellas signos de infección viral, actividad
tumoral, o determinados tipos de estrés celular, pero también participan en la
distinción entre lo propio y lo no propio. Estas funciones las llevan a cabo
mediante unos receptores de membrana, entre los que destaca la familia de
receptores denominados KIR (killer immunoglubuline-like receptor), que actúan
como sensores, capaces de recibir señales al unirse a las diferentes moléculas
(ligandos) de la célula diana.
Existen diferentes moléculas KIR, aunque quedan englobadas en 2 tipos
distintos de receptores: receptores activadores (denominados KIR2DS) y
receptores inhibidores (denominados KIR2DL) (Hsu KC y cols 2002). Por otro
lado, existen diferencias en la expresión de estas moléculas KIR en los
individuos: así, en determinados individuos, denominados con “haplotipo A”,
2
predominan
los
KIR
inhibidores,
mientras
que
en
otros
individuos,
denominados de “haplotipo B”, aunque también tienen receptores inhibidores,
predominan los KIR activadores.
A su vez, estos receptores KIR reconocen y se unen,en la célula diana, a
distintos tipos de moléculas HLA de clase I, pero predominantemente a
moléculas HLA-C, y además con distinta afinidad: los receptores inhibidores
KIR2DL1 se unen a moléculas HLA-C de grupo 2 (HLA-C2, caracterizadas por
presentar Lysina en posición 80), mientras que los KIR2DL2/3 se unen a
moléculas HLA-C de grupo 1 (HLA-C1, caracterizadas por presentar Aspártico
en posición 80); por otro lado, los receptores activadores KIR2DS1 se unen a
moléculas HLA-C2, mientras que los KIR2DS2 se unen a moléculas HLA-C1.
Existen diferentes tipos de células NK, con distinto origen y función. Desde el
punto de vista reproductivo, son fundamentales las células NK uterinas, ya que
constituyen la población leucocitaria predominante en el endometrio en el
momento de la implantación (representando entre el 70% y el 90% de la
población leucocitaria total), manteniéndose sus niveles altos durante el primer
trimestre de gestación, a partir del cual sus niveles decaen progresivamente
(Moffett -King A y cols 2002). Las NK uterinas juegan un papel protagonista en
el proceso normal de implantación, remodelación vascular y en el control de la
invasión trofoblástica. Estos procesos están mediados en parte por las
interacciones KIR-HLA-C (Hiby SE y cols 2008), por lo que estas uniones KIRHLA-C en el momento de la implantación podrían ser claves en algunos
individuos, dependiendo de los receptores KIR que posea la mujer y las
moléculas HLA-C que presenten las células semialogénicas del trofoblasto.
3. ¿ES NECESARIO ANALIZAR LAS MOLÉCULAS HLA-C EN LOS
DONANTES?
Como se ha comentado anteriormente, el genotipo KIR materno puede ser AA
(no activan KIR), AB o BB (activan KIR) (Uhrberg M y cols. 1997). Durante el
embarazo, la presencia del activador de KIR2DS1 (haplotipo B) confiere
protección de trastornos del embarazo (Xiong S y cols 2103), y su ausencia
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(haplotipo A) aumenta el riesgo de complicaciones en el embarazo (Wang S y
cols 2014;). De hecho, se ha descrito que las gestaciones tienen un riesgo
elevado de abortos recurrentes, pre-eclampsia o retraso de crecimiento
intrauterino en madres homocigotas para KIR AA comparado con madres
heterocigotas AB o BB (Hiby SE y cols 2004). Pero es importante destacar que
la función de estos receptores KIR depende de la unión a las diferentes
moléculas HLA-C, por lo que su posible efecto dependerá en buena parte de
las moléculas HLA-C que presente el trofoblasto fetal. Así, Hiby y
colaboradores demostraron las alteraciones en el embarazo se producían en
mujeres gestantes KIR AA cuando el feto tiene más HLA-C2 que la madre y
cuando el alelo fetal HLA-C2 es de origen paterno (Hiby SE y cols 2008). A la
vista de estos resultados, en el caso de que la mujer presente unos receptores
KIR AA y necesite un donante de esperma para realizar el tratamiento, podría
ser recomendable la utilización de un donante de semen que fuese HLA-C1,
especialmente con casos previos de fallos de implantación o abortos de
repetición.
Pero además, el que no solo la presencia de HLA-C2 sea importante,
sino también la cantidad de expresión de esta molécula, puede tener asimismo
una relevancia a la hora de enfocar los tratamientos de reproducción asistida,
ya que en los ciclos de FIV es habitual la transferencia de más de un embrión.
La transferencia de dos embriones induce la expresión de más de un alelo
paterno HLA-C (y probablemente el HLA-C proveniente de la donante, en el
caso de donación de óvulos, también se comporte como el HLA-C paterno
alogénico) ¿Tiene alguna implicación inmunológica este procedimiento
habitual? La respuesta podría ser afirmativa a la vista de un estudio
retrospectivo recientemente publicado en el que se estudiaron un total de 291
pacientes con fallo de implantación o aborto recurrentes y un total de 1304
ciclos, para evaluar la influencia del haplotipo KIR materno en el embarazo,
aborto y RNV después de doble transferencia o transferencia única, y
separando el origen de los ovocitos (propios o donados). Los resultados
mostraron una mayor tasa de aborto por embrión transferido en madres con
haplotipo KIR AA comparado con haplotipos KIR AB y KIR BB cuando se
realizaba una doble transferencia. Además, se observó un descenso
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significativo de las tasas de RNV por embrión transferido después de una doble
transferencia con ovocitos donados en madres homocigotas KIR AA
comparado con KIR AB y KIR BB (Alecsandru D y cols 2015). Por tanto, en
determinadas situaciones, mujeres de fenotipo AA y varones con HLA-C2,
puede ser perjudicial la transferencia de dos embriones frente a la de único
embrión.
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