1. Healthcare

Tratamiento con
alfa-1-antitripsina:
¿Cómo, a quién, cuándo?
Marc Miravitlles
Institut Clínic del Tòrax
Hospital Clínic. Barcelona
[email protected]
Efecto del DAAT sobre la
supervivencia
Brantly et al. ARRD 1988;138:327-336
Historia Natural del DAAT
Supervivencia de
pacientes DAAT
fumadores y no
fumadores
comparada con la
población general
Seersholm et al. Thorax 1994;94: 695-698
Riesgo de EPOC en DAAT
Además del tabaco,
el sexo, la historia
de neumonía, la
bronquitis crónica
y la historia de
asma en la infancia
se asociaron con
EPOC grave
DeMeo et al. Thorax 2007;62:805-812
Efecto del tratamiento
sustitutivo
Correlacíón entre
concentración
sérica de AAT y
actividad
antielastasa
Hubbard et al. JAMA 1988;260:1259-1264
Mortalidad
Efecto del tratamiento
sustitutivo
Meses
AATD Registry. AJRCCM 1998;158:49-59
Efecto del tratamiento
sustitutivo
AATD Registry. AJRCCM 1998;158:49-59
Caída anual del FEV1
∆FEV1 (ml/año)
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
*
Tratamiento
No tratamiento
Global
<30%
30-65%
*p<0,05
>65%
Seersholm et al. Eur Respir J 1997;10:2260-2263
Efecto del tratamiento
sustitutivo
Cambios en el
FEV1 en pacientes
con FEV1>65%.
antes y después
del tratamiento.
Wencker et al. Chest 2001;119:737-744
Efecto del tratamiento
sustitutivo
Efecto del
tratamiento con
AAT sobre la
concentración de
PMN en BAL
Churg et al. AJRCCM 2003;168:199-207
Tratamiento sustitutivo
Efecto de AAT
durante 6 meses.
El tabaco
produce un
aumento del
espacio aéreo
del 37% y AAT
protege un 63%.
Churg et al. AJRCCM 2003; 168: 199-207
Distribución del enfisema y
FEV1% o KCO
Holme & Stockley. Chest 2007;132:909-915
CT en pacientes con DAAT
Relación entre
el cambio en
el Perc15 y en
la puntuación
del SGRQ a
lo largo de
30 meses
Stolk et al. Thorax 2003; 58: 1027-1030
CT en enfisema
Relación entre el estadio de la
enfermedad y su progresión
medida por el FEV1 (ml), el
Perc15 y el VI-950 HU.
Durante 3 años
Parr et al. Thorax 2006; 61: 485-490
Tratamiento sustitutivo
Efecto del tratamiento
sustitutivo sobre la
densidad pulmonar
medida por TC.
Dos grupos de 30
pacientes seguidos
3 años (p=0,07)
Dirksen et al. AJRCCM 1999; 160: 1468-1472.
Repercusión de las AEPOC
Relación entre el
cambio en la VC
y la frecuencia de
las agudizaciones.
Dowson et al. AJRCCM 2001; 164: 1805-1809
Agudizaciones en AATD
Calidad de vida
tras 12 meses en
265 pacientes con
DAAT según la
frecuencia de
agudizaciones
Needham & Stockley. Eur Respir J 2005; 25: 992-1000
Efecto de AAT sobre las
infecciones respiratorias
Lieberman. Chest 2000;118:1480-1485
Tratamiento sustitutivo
e inflamación bronquial
Control
Día 2
Día 23
AAT
0,13
0,57*
0,92*
CIE
8,77
17,13*
23,82*
MPO
0,69
0,36
0,37
IL-8
12,02
9,09
6,47
LTB4
13,46
5,80*
8,62*
Elastasa
1,28
1,03*
0,58*
Stockley et al. AJRCCM 2002; 165: 1494-1498
Trypsone: estudio
comparativo con Prolastina
Concentraciones
séricas de AAT
tras infusión
semanal. A partir
de la semana 12
todos con
Trypsone
Stoller et al. Chest 2002; 122: 66-74
Efecto del tratamiento
sustitutivo
Efecto de la
infusión
mensual de
AAT sobre la
concentración
sérica de AAT
Hubbard et al. JAMA 1988;260:1259-1264
Pautas de tratamiento. EUA
%
60
50
40
Inicial
Final
30
20
10
0
Semanal
2-3 sem.
Mensual
Stoller et al. Chest 2003; 123: 1425-1434
Resultados simulaciones Monte Carlo
Dosage regimen
Average T-AAT
CminSS (g/L)
90% CI
(g/L)
60 mg/kg/7 days
0.96
0.54-1.26
50 mg/kg/7 days
0.84
0.51-1.41
120 mg/kg/14 days
0.57
0.38-0.91
100 mg/kg/14 days
0.51
180 mg/kg/21 days
0.46
◄
0.32-0.69
150 mg/kg/21 days
0.42
◄
0.31-0.64
250 mg/kg/28 days
0.42
◄
0.28-0.54
0.35-0.80
◄ T-AAT C SS < 0.5 g/L
min
Soy et al. Thorax 2006; 61: 1059-1064
Individualización & optimización
Previous
dose
(g/days)
Pre-study
T-AAT
CminSS *
0.09●
12/21
0.09●
0.23
10/21
0.31
ZZ
0.24
13/21
0.36
ZZ
0.23
11/21
0.34
0.82 (38)
ZZ
0.24
12/21
0.32
1.22 (48)
ZZ
0.26
11/21
0.38
ID
WT
kg
Age
y
GD
FEV1
L
(% predicted)
Phen
1
64
52
F
0.92 (39)
YYBar
2
51
52
F
1.13 (44)
ZZ
3
75
50
M
1.01 (26)
4
58
56
F
1.02 (40)
5
68
68
F
6
58
50
F
Baseline
T-AAT *
* g/L
Soy et al. Thorax 2006; 61: 1059-1064
Dosis óptimas
ID
OD7
OD14
(g)

OD21
D2185
(g)
(g)
(g)
14
33
--

20
--
9

22
--
7

20
--
8
21
14
6
16
11
1
4
2
2
7
3
2
4
2
5
2
6
2
Dosis estimadas OD7, OD14, OD21
Dosis elegidas para validación 


* mg/L
Resultados de validación:
ID
Previous
dose
(g/days)
Baseline
T-AAT
CminSS *
Validation
dose
(g/days)
Post-Val
T-AAT
CminSS *
1
12/21
2
10/21
0.09
4/7
0.50
0.31
7/14
3
0.51
13/21
0.36
9/14
0.53
4
11/21
0.34
7/14
0.54
5
12/21
0.32
14/21
0.41
6
11/21
0.38
11/21
0.40
Soy et al. Thorax 2006; 61: 1059-1064
Dosis óptimas
Concentraciones de AAT por encima del valor considerado
protector durante el 85% del intervalo (OD2185): 18 de 21 días
74%
13%
ID
Previous dose
(g/days)
OD21
∆ OD21
(%)
D2185
(g)
(g)
(%)
1
12/21
33
X
175
20
X
25
2
10/21
20
100
14
40
3
13/21
22
69
14
7.7
4
11/21
20
82
11
0
5
12/21
21
75
14
17
6
11/21
16
45
11
0
∆D2185
Soy et al. Thorax 2006; 61: 1059-1064
Efecto del tratamiento
sustitutivo
Efecto de las
infecciones sobre la
caída del FEV1 en
pacientes en
tratamiento
Wencker et al. Respiration 1994;61:195-198
Patrones de deposición de
AAT inhalada
FEV1 > 60%
FEV1 40 - 60%
FEV1 < 40 %
AAT recombinante inhalada
Brand et al. Eur Respir J 2003; 22: 263-267
Tratamiento con AAT
inhalada
La AAT aerosolizada aumenta la actividad de lactoferrina
y SLPI en BAL, ambos con efecto antiinfeccioso
Geraghty et al. Thorax 2008; 63: 621-626
AAT inhalada en polvo
Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659
Criterios de tratamiento
sustitutivo
Vidal et al. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659
Conclusiones
El tratamiento sustitutivo consigue
restablecer la actividad antiproteasa.
La pérdida de función pulmonar se
reduce en pacientes con FEV1
entre 30-65%.
Reducción del 55% de la mortalidad.
Nuevas perspectivas de tratamiento