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FARMACOCINETICA. Paso de fármacos
a través de membranas biológicas.
Absorción de fármacos.
Dr. Pedro Guerra López
Objetivos de conocimiento de esta
lección
•
.
Conocer el interés conceptual y clínico de la farmacocinética en
general en cuanto al manejo de medicamentos.
•
Conocer los distintos mecanismos involucrados en la absorción,
distribución, metabolismo y eliminación de medicamentos
•
Conocer los factores de los que depende el paso de fármacos a
trav
és de ómembranas
biológicas. Conocer los conceptos de liposolubilidad
e ionizaci
n de fármacos.
•
-corporales
Entender
y saber de
que dependen los conceptos compartimentos
y atrapamiento
iónico.
•
-
•
Conocer los factores que influyen el las diferentes vías de
administración de medicamentos.
Conocer las diferentes vías de administración de medicamentos.
Porqué la farmacocinética de un
medicamento es importante
• La acción de cualquier fármaco requiere que haya una
concentración adecuada de éste en el medio que baña el
órgano diana, para la mayoría de los fármacos el efecto se
relaciona con el tiempo entre el aumento y la disminución en
la concentración en el tejido diana.
DOSIS
FARMACOCINÉTICA
MODELO DE
UNIÓN PK/PD
ABSORCIÓN
Distribución
CONCENTRACIÓN
PLASMÁTICA
Eliminación
E
CONCENTRACIÓN
EN BIOFASE
FARMACODINAMIA
C
Farmacocinética: definición
• En términos muy simplistas es lo que “el organismo hace
sobre el fármaco”, (Dosis-Concentración). En contraposición
con farmacodinamia, “lo que el fármaco hace en el
organismo” (Concentración-Efecto).
• Es el estudio especializado en las relaciones matemáticas
entre un régimen de dosificación y las concentraciones
plasmáticas alcanzadas.
Los procesos farmacocinéticos
• Liberación.
• Absorción.
• Distribución.
• Metabolismo.
• Eliminación.
Farmacocinética
Lugar de
acción
“receptores”
Unido
Libre
Reservorios
tisulares
Unido
Libre
Circulación
Sistemica
Absorción
Fármaco Libre
Fármaco Unido
Metabolitos
Biotransformación
Eliminación
El Curso temporal de los niveles
plasmáticos de un fármaco
La Farmacocinética , un proceso integral y dinámico.
Procesos farmacocinéticos. Definiciones.
• Absorción: Movimiento de un fármaco desde el sitio de
administración hasta la circulación sanguínea.
• Distribución: Proceso por el que un fármaco difunde o es
transportado desde el espacio intravascular hasta los tejidos y
células corporales.
• Metabolismo: Conversión química o transformación, de fármacos o
sustancias endógenas, en compuestos más fáciles de eliminar.
• Eliminación: Excreción de un compuesto, metabolito o fármaco no
cambiado, del cuerpo mediante un proceso renal, biliar o pulmonar.
Los procesos farmacocinéticos. Esquema LADME
Marco de la farmacocinética como una
disciplina.
• Farmacocinética descriptiva: Se estudian aquí los procesos
que determinan los movimientos del fármaco en el
organismo. Sus aspectos fisiopatológicos y aquellos
aspectos de relevancia clínica.
• Farmacocinética cuantitativa: Se estudian y cuantifican las
variables que gobiernan cada uno de los procesos, lo que
nos permite definir características individuales de los
medicamentos que resultan en características de uso clínico,
es decir, las pautas de utilización terapéutica (dosis, vía de
administración, intervalo de dosificación...)
Absorción. Definición.
• Movimiento de un fármaco desde el sitio de
administración hasta la circulación sanguínea.
Importante
“La absorción, distribución, metabolismo y excreción
de fármacos ocurre siempre atravesando membranas
celulares.”
Los fármacos generalmente pasan a traves de las
celulas en lugar de entre las celulas, de tal manera
que la membrana celular es la barrera
Absorción. Paso de fármacos a través de
membranas
D
P
Mediada por
active
e
passive
ATP
ADP-Pi
P
a
Paso de fármacos a través de membranas.
Transporte mediado por un transportador
• Factores determinantes: energía
• difusión facilitada- a favor de gradiente
• transporte activo (selectivo, competitivo, saturable)
– Transportador neutro de aminoácidos (LNAA)
» levodopa, baclofen, alfametildopa...
– Transportador de oligopeptidos (Pept-1)
» captopril, otros IECAs y amino betaláctamicos
– Transportador de ácidos monocarboxílicos
» pravastatina, ácido aminosalicílico
Paso de fármacos a través de membranas.
Difusión pasiva no-iónica
• Factores determinantes
– tamaño (peso molecular)
– área de absorción
– liposolubilidad (velocidad) : coeficiente de partición lípido/agua
– ionización (capacidad de paso) : ecuación de Henderson- Hasselbalch
• concepto de pH y pK.
• Concepto de atrapamiento iónico
Absorción desde el estómago en 1 hora (%dosis)
50
580
40
52
30
20
10
Siendo iguales el pm y pka las
diferencias en la absorción se
deben a la liposolubilidad
0
1
barbital
(pKa 7.8)
secobarbital
(pKa 7.9)
tiopental
(pKa 7.6)
Ionización
• La mayoría de los medicamentos son de peso molecular pequeño y
de carácter ácido o básico débil.
• Los farmacos cuando se disuelven suelen estar en forma ionizada.
Tanto mas cuanto se disuelvan en pH “opuesto”
• Las barreras celulares (la membrana= bicapas lipidicas
hidrofobicas) son permeables a las formas no ionizadas.)
• Asi que
ionizada = polar = soluble en agua
no-ionizada = menos polar = más liposoluble
• La fracción no ionizada depende del su pKa, y del pH del medio de
disolución
HA
acid
pH
base
HB
+
diazepam (3.3)
cromolyn sodium (2.0)
2
furosemide (3.9)
4
chlordiazepaxide (4.8)
sulfamethoxazole (6.0)
phenobarbital (7.4)
6
triamterene (6.1)
cimetidine (6.8)
7.4
A
-
phenytoin (8.3)
8
morphine (8.0)
chlorthalidone (9.4)
10
amantadine (10.1)
B
Paso de fármacos a través de membranas.
Difusión pasiva no-iónica
Ecuación de Henderson y Hasselbalch
Fármaco No ionizado
Pka = pH + log ---------------------------------------
AH
ACIDOS Pka = pH + log --------------
Fármaco ionizado
A-
Fármaco ionizado
BH+
Pka = pH + log --------------------------------------
BASES Pka = pH + log ----------------
Fármaco no ionizado
AH
A - + H+
B
BH +
B + H+
Acido débil
H+
pH extracelular
H+
HA
A-
HA
AH+
Base debil
BH+
B
pH intracelular
B
BH+
H+
* El pH a cada lado de la membrana determina el equilibrio a cada lado
Problem: What percentage of phenobarbital (weak acid, pKa = 7.4)
exists in the ionized form in urine at pH 6.4?
pKa - pH = 7.4 - 6.4 = 1
antilog of 1 = 10
take antilog of 1 to get the ratio
between non-ionized (HA) and ionized (A-)
forms of the drug:
if pH = pKa then HA = Aif pH < pKa, acid form (HA) will always predominate
if pH > pKa, the basic form (A-) will always predominate
Ratio of HA/A- = 10/1
% ionized = A- / A- + HA X100
= 1 / (1 + 10) X 100 = 9% ionized
Problem: What percentage of cocaine (weak base, pKa =8 .5)
exists in the non-ionized form in the stomach at pH 2.5?
pKa - pH = 8.5 - 2.5 = 6
antilog of 6 = 1,000,000
take antilog of 6 to get the ratio
between ionized (BH+) and non-ionized
(B) formsof the drug:
if pH = pKa then BH+ = B
if pH < pKa, acid form (BH+) will always predominate
if pH > pKa, the basic form (B) will always predominate
Ratio of BH+/B = 1,000,000/1
% non-ionized = B/ (B + BH+) X100
= 1 X 10-4 % non-ionized
or 0.0001%
Paso de fármacos a través de membranas. Difusión pasiva no-iónica.
Concepto de atrapamiento iónico.
naproxen (weak acid, pKa 5.0)
gastric juice
pH 2.0
HA = 1.0
+
A- = 0.001
plasma
pH 7.4
HA = 1.0
+
A- = 251
total
HA + A- = 1.001
total
HA + A- = 252
morphine (weak base, pKa 8.0)
small intestine
pH 5.3
HB+ = 501
+
B = 1.0
plasma
pH 7.4
HB+ = 4
+
B = 1.0
total
HB+ + B = 502
total
HB+ + B = 5
Absorción de fármacos por vía
gastrointestinal
•
De caracter químico
– acido o base
– Grado de ionización
– polaridad
– Peso molecular
– liposolubilidad
•
Variables fisiologicas
–
Motilidad gastrica
–
pH
–
área
–
Flujo esplacnico
–
Presencia de comida
–
interacciones fármacomedicamentosas
–
Fenómeno de primer paso
–
Flora bacteriana
–
Factores galénicos: preparaciones,
micronización, tamaño partícula....
El efecto de la comida sobre la absorción
de fármacos
• Generalmente disminuye la velocidad de absorción o la cantidad
total absorbida (biodisponibilidad).
• Algunos medicamentos necesitan el pH de la fase de digestión para
absorberse bien,
– griseofulvina, saquinavir, ....
El efecto de la comida sobre la absorción
de fármacos
Disminuye
Retrasa
AAS
Amoxicilina
Ciprofloxacino*
Eritromicina
Isoniazida*
Ketoconazol
Levodopa
Rifampicina
Teofilina
Tetraciclina*
Amoxicilina
AAS
Cimetidina
Digoxina
Eritromicina
Furosemida
Paracetamol
Potasio
Teofilina
Valproato
No cambia
Aumenta
Clorpropamida
Carbamazepina
Diazepam
Clorotiazida
Digoxina
Dicumarol
Glibenclamida
Fenitoína
Metronidazol
Griseofulvina
Prednisona
Hidralazina
Sulfamidas
Litio
Bendroflumetiazida Nitrofurantoina
Tiouracilo
Propoxifeno
Tolbutamida
Propranolol
Factores galénicos en la absorción de fármacos.
Vías de administración de fármacos.
• Oral
• Sublingual
• Rectal
• Tópica
• Inhalación
• Inyección
– subcutánea
– intramuscular
– intravenosa
– intratecal, intraarticular...
Administración de fármacos por inyeccion
• Factores determinantes
– Flujo regional
• velocidad de administración (iv)
– Factores galénicos (im)
– Factores químicos
– Factores individuales: estados patológicos
Administración de fármacos por vía tópica
• Cutánea
• Transcutánea
• Aerosol nasal
• Colirio
• Vaginal
Absorción de fármacos. Farmacocinética
cuantitativa
• Parámetros farmacocinéticos
– Ka- Constante de absorción
– Biodisponibilidad
• absoluta
• relativa
Biodisponibilidad. Definición.
• Es la cantidad relativa y la velocidad con la que un fármaco,
administrado en un producto farmacéutico, alcanza sin cambios la
circulación sistémica, y está por tanto disponible para hacer efecto.
• Es un concepto que va mucho más allá de la absorción.
• Tres índices definen biodisponibilidad
–
Cmax
–
Tmax
–
ABC
Biodisponibilidad: cálculo de los parámetros
Perfil concentración-tiempo
Cmax
140
120
mg/L
100
80
60
40
ABC0-t
20
ABCextrap.
0
0
4
8
Tmax
12
16
20
24
28
32
Tiempo (h)
•
ABC0-t : Regla trapezoidal linear-log desde el punto cero hasta el último punto cuantificable.
•
ABCextrap.: Ct / λz.
•
ABCinf : ABC0-t + ABCextrap.
•
Cmax y Tmax: datos crudos.
AUC = area under the curve/ ABC Area bajo la curva
concentracion plasmatica
AUC oral
Biodisponibilidad =
AUC
I.v.
AUC
oral
tiempo
AUC injección i.v.
X 100