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MM
10.07.2015
Introducción a la
farmacocinética
Michael Meyer
M. Meyer
Farmacocinética
Índice
 Introducción
relevancia de farmacocinética
 Aspectos básicos de farmacocinética
parámetros farmacocinéticos, modelos compartimentales, modelos
estadísticos, dosis únicos y múltiples
 Biodisponibilidad
análisis, base físico-química
 Procesos de ADME
absorción, distribución, metabolismo, excreción
M. Meyer
Farmacocinética
Farmacocinética
1
MM
10.07.2015
Farmacocinética
 Definición
descripción de los procesos a los que un fármaco es sometido a
través de su paso por el cuerpo
liberación
absorción
distribución
metabolismo
excreción
 Objetivo
selección de la dosis optima para la terapia
M. Meyer
Farmacocinética
Farmacocinética II
 Objetivos
caracterización de propiedades ADME de un fármaco o
un metabolito en función de tiempo
determinación del régimen terapéutico optimo
tipo y frecuencia de la administración, dosis
concentración terapéutica del fármaco en el lugar de acción
comparación de formulaciones diferentes del mismo fármaco
interacciones de fármacos (interacciones farmacocinéticos)
M. Meyer
Farmacocinética
Farmacocinética
2
MM
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Aspectos básicos de
farmacocinética
M. Meyer
Farmacocinética
Farmacocinética lineal y no lineal
 Farmacocinética lineal
relación lineal entre dosis y concentración en el plasma sanguíneo
dentro de un intervalo fijo siempre el mismo porcentaje de un
fármaco está eliminado
 Farmacocinética no lineal
no relación lineal entre dosis y concentración en el plasma
sanguíneo
factores de no linealidad: saturación enzimática, mecanismos
activos de eliminación, …
M. Meyer
Farmacocinética
Farmacocinética
3
MM
10.07.2015
Área bajo la curva de niveles plasmáticos
 Área bajo la curva de niveles plasmáticos
(area under the curve AUC)
administración extravasal
8
6
4
Plasmakonzentration(mg/ml)
6
4
AUC
0
0
2
AUC
2
Plasmakonzentration(mg/ml)
8
10
10
administración intravenoso
0
20
40
60
80
100
0
20
Zeit (h)
tiempo
(h)
40
60
80
100
tiempo
(h)
Zeit (h)

AUC   C (t )dt
0
M. Meyer
Farmacocinética
Área bajo la curva II
 Normalmente se usa la regla de trapecio para calcular el valor de la
integral definida (integración numérica).
Integración
Numerischenumérica
Integration
( - )
=
( - )
6
8
=
2
4
,
0
Plasmakonzentration (mg/ml)
10
,
0
2
4
6
time (h)
8
10
=
Zeit (h)
concentración plasmática
c0, c1, …, c10 en el momento
t = 0,1, 2, …, 10 h
M. Meyer
Farmacocinética
si es preciso extrapolación t →∞
Farmacocinética
4
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Aclaramiento
Muchos fármacos son eliminados por un proceso del primer orden,
i. e. la eliminación es proporcional a la cantidad del fármaco en el
plasma.
 Aclaramiento (Clearance CL)
volumen del plasma depurado del fármaco por unidad de tiempo
el aclaramiento es constante y independiente de la concentración
si el proceso es lineal.
relación entre aclaramiento, dosis intravenosa y área bajo la curva
CL 
M. Meyer
Div
AUC
Farmacocinética
Volumen de distribución
 El volumen de distribución Vd es la cantidad del fármaco en el
organismo dividida por su concentración en el plasma
Vd 
X
C
volumen aparente de disolución necesario para obtener la
concentración plasmática observada.
M. Meyer
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Farmacocinética
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Semivida
 Espacio de tiempo para eliminar la mitad de un fármaco (muchas
veces la fase terminal de la eliminación)
 Ejemplo
la semivida t1/2 de un fármaco es 2 horas
¿Qué porcentaje del fármaco se elimina en 4 horas?
2 h: 50% eliminado, 50% queda
4 h: 50 + 25% = 75% eliminado, 25% queda.
 Relación con variables primarias
t1/ 2  0.693 
M. Meyer
Vd
CL
Farmacocinética
Modelos compartimentales
 Cinética lineal para un bolo intravenoso
bolo iv
ke
Compartimento 1
Ecuación diferencial de primer orden
c concentración plasmática
ke constante de eliminación
t tiempo
concentración plasmatica
8
10
dc
  ke c
dt
0
c  c0 e  ket
2
4
c (mg/ml
6
Integración
0
20
40
60
80
100
tiempo (h)
M. Meyer
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Farmacocinética
6
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Modelos compartimentales II
 Semivida y cinética de primer orden
concentración plasmatica
8
10
c  c0 e  ket
c (mg/ml
6
ln c  ln c0  ket  ln e
2
4
ln c  ln c0  ket
c0
 ln c0  ket1/ 2
2
ln c0  ln 2  ln c0  ket1/ 2
0
ln
0
20
40
60
80
100
tiempo (h)
representación semilogaríthmica
2
ordenada al origen
ln c0
 ke
-1
t1/ 2  ln 2 / ke
pendiente de la recta
0
ln c (mg/ml)
1
ln 2  ket1/ 2
-2
t1/ 2  0.693 / ke
0
20
40
60
80
100
tiempo (h)
M. Meyer
Farmacocinética
Modelos compartimentales II
 Cinética de orden cero
cambio constante e independiente de la concentración
dc
 ke
dt
integración
c  c0  k e t
disminución lineal de la concentración
 Ejemplo
la eliminación de etanol es aproximadamente un proceso de orden
cero por la capacidad limitada de alcohol deshidrogenasa
(cantidad eliminada ≈ 0.1 g h-1 kg-1 peso corporal)
eliminaciones de orden primero son mas relevantes
M. Meyer
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Farmacocinética
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Modelos compartimentales III
 Modelo monocompartimental para la administración intravenosa y
eliminación múltiple
ke1
bolo iv
ke2
compartimento 1
ke3
eliminación via
metabolismo, orina,
bilis, …
 Modelo monocompartimental para la administración extravasal
dosis
A
M. Meyer
ka
compartimento 1
ke
Farmacocinética
Modelos compartimentales IV
 Modelo bicompartimental para un bolo iv
bolo iv
ke
compartimento 1
k12
k21
compartimento 2
M. Meyer
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Farmacocinética
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Administración extravasal
 Absorción e eliminación de primer orden
ka
R
función
de Bateman
Bateman-Funktion
eliminación
Eliminierung
40
30
20
Plasmakonzentration (ng/ml)
-10
-20
-30
0
20
40
60
80
0
-40
2
4
6
Plasmakonzentration (ng/ml)
8
0
10
absorción
Resorption
0
Plasmakonzentration (ng/ml)
ke
compartimento 1
10
dosis
0
100
20
40
60
80
0
100
20
40
60
80
100
Zeit (h)
Zeit (h)
Zeit (h)
tiempo(h)
tiempo(h)
tiempo (h)
función de Bateman

c  c0 e  ket  e  kat

D ka
V k a  ke
c0  f
M. Meyer
c  c0 e  ket
c  c0 e  k at
f biodisponibilidad, D dosis
V volumen de distribución
k constantes de velocidad
Farmacocinética
Administración extravasal II
 Influencia de parámetros individuales en concentración plasmática
Bateman-Funktion
función
de Bateman
8
6
4
Plasmakonzentration (ng/ml)
2
8
6
4
0
0
2
Plasmakonzentration (ng/ml)
10
10
función
de Bateman
Bateman-Funktion
0
20
40
60
80
0
100
20
40
60
80
100
Zeit (h)
tiempo (h)
Zeit (h)
tiempo (h)
c0 = 40 ng/ml,
ka = 0.1 h-1, ke = 0.05 h-1
c0=20 ng/ml,
ka = 0.1 h-1, ke = 0.05 h-1
función
de Bateman
Bateman-Funktion
20
15
5
10
Plasmakonzentration (ng/ml)
8
6
4
0
0
2
Plasmakonzentration (ng/ml)
25
10
Bateman-Funktion
función
de Bateman
0
20
40
60
80
100
0
20
Zeit (h)
c0=40 ng/ml
ka=0.1 h-1, ke=0.1 h-1
M. Meyer
Farmacocinética
40
60
80
100
Zeit (h)
tiempo(h)
tiempo(h)
c0 = 40 ng/ml
ka= 0.1 h-1, ke= 0.01 h-1
Farmacocinética
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Administración extravasal III
 Efectos de los cambios de parámetros individuales en la
concentración plasmática
concentración plasmática máxima cmax crece caso de que
c0 crece (i.e. dosis D o biodisponibilidad f crece)
ke desciende o ka crece
tiempo tmax sube en caso de que ka baja
concentración plasmática c = 0 en caso de que ka ≤ ke
AUCiv = AUCev en caso de que biodisponibilidad f = 1
M. Meyer
Farmacocinética
Cinética de las dosis múltiples
 Cinética de bolo iv multiple
concentración del fármaco oscila entre mínimo y máximo
acumulación a un estado de equilibrio
 Ejemplo
múltiple iv dosis cada12 horas, semivida t1/2 = 6h, concentración
inicial 100 ng/ml
iv-administración
multiple
Mehrfachdosierung
150
100
Plasmakonzentration (ng/ml)
80
60
50
40
Plasmakonzentration (ng/ml)
100
200
iv-administración
unica
Einfachdosierung
0
2
4
6
8
10
0
12
Zeit (h) (h)
tiempo
M. Meyer
Farmacocinética
10
20
30
40
50
60
Zeit (h)
tiempo
(h)
Farmacocinética
10
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Cinética de las dosis múltiples II
 Parámetros farmacocinéticos de dosis multiples
τ
intervalo de dosificación
AUCτ,ee
área bajo la curva en intervalo τ en estado equilibrio estacionario
cmin,ee, cmax,ee
concentración mínima y máxima en estado equilibrio estacionario
ctrough
concentración al fin de un intervalo de dosificación
inmediatamente antes de la dosis siguiente
cav,ee
concentración media cav,ee = AUCτ,ee / τ
TCave
intervalo de tiempo con concentraciones excedentes cav,ee
PTF%
fluctuación entre la concentración mínima y máxima
PTF% = 100 ∙(cmax,ee - cmin,ee) / cav,ee
R
índice de acumulación estimado de dosis única
M. Meyer
Farmacocinética
Excreción urinaria
 Excreción urinaria después de un bolo intravenoso
bolo iv
ke
compartimento 1
ecuación diferencial de primer orden
u cantidad de fármaco en orina
x cantidad de fármaco en plasma
ke constante de eliminación
t tiempo
du
 ke x
dt
integración

ut  u 1  e  ke t
M. Meyer
Farmacocinética

cantidad del fármaco excretada en orina
hasta el tiempo t
Farmacocinética
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Excreción urinaria II
 Excreción urinaria después de un bolo intravenoso
curva Kumulative
acumulativaUrinausscheidung
de excreción urinaria
0
2
4
Ut mg
6
8
10
la cantidad del fármaco en el
organismo es la diferencia entre la
dosis iv y la cantidad en orina si la
excreción urinaria es el mecanismo
único de excreción
0
2
4
6
8
10
Zeit(h)
tiempo (h)

ut  u  1  e  k e t
M. Meyer

Farmacocinética
Excreción urinaria III
 Parámetros farmacocinéticos de excreción urinaria
Ut1,t2
cantidad de fármaco en in orina en el intervalo de tiempo t1 a t2
cur
concentración urinaria
Vur
volumen de orina
fe
fracción de dosis de fármaco en orina
M. Meyer
Farmacocinética
Farmacocinética
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Momentos estadísticos
M. Meyer
Farmacocinética
Momentos de la curva de niveles plasmáticos
 Administración intravenosa
AUC
AUMC
Se estima el tiempo medio de residencia de un fármaco con el cociente del
momento de orden uno (AUMC) y el momento del orden cero (AUC) de las
curvas de niveles plasmaticos
M. Meyer
Farmacocinética
Farmacocinética
13
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Tiempo medio de residencia
 Tiempo media de una molécula de fármaco en el organismo
(mean residence time MRT).

AUMC   tC (t )dt
0
AUMC
MRT 
AUC

AUC   C (t )dt
0
bolo intravenoso
t1/ 2  0.693  MRTiv
Michael Meyer
Farmacocinética
Tiempo medio de residencia II
 Cálculo numérico
MRT 
AUMC
AUC


AUC   c(t ) dt
AUMC   tc (t )dt
0
=
(
0
- )
=
=
M. Meyer
Farmacocinética
(
- )
=
Farmacocinética
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10.07.2015
Tiempo medio de absorción
 Tiempo medio de residencia y absorción
tiempo medio de absorción (mean absorption time MAT)
MAT = MRTniv - MRTiv
diferencia entre los tiempos medios de residencia después de una
administración de una solución intravenosa y extravasal (no intravenosa)
tiempo medio de disolución (mean dissolution time MDT)
MDT = MATcomp. – MATsol.
diferencia entre los tiempos medios de absorción de un fármaco en
comprimido y en una solución
M. Meyer
Farmacocinética
Biodisponibilidad y bioequivalencia
M. Meyer
Farmacocinética
Farmacocinética
15
MM
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Biodisponibilidad
 La biodisponibilidad absoluta F es el porcentaje de la dosis que
alcanza la circulación sistemica.
F
Div AUCniv
100
Dniv AUCiv
D = dosis
(n)iv = (no)intravenoso p. ej. oral
 Se usa la biodisponibilidad relativa para comparar administraciones
cualquieras
 La biodisponibilidad no es una característica del fármaco sino de la
aplicación y de la forma galénica
M. Meyer
Farmacocinética
Biodisponibilidad II
 Factores de influencia
factores físico-químicos
solubilidad, pK, lipophilo, permeabilidad, polimorfismo
factores farmacéuticas
tamaño de las partículas, solubilizante, densidad del comprimido
método de administración
factores locales
ingestión de alimentos, vómito, enfermedades de vaciado gástrico
metabolismo de primer paso
metabolismo de fármacos administrados por vía oral en el hígado antes de
alcanzar la circulación general
M. Meyer
Farmacocinética
Farmacocinética
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MM
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Regala de Lipinski para biodisponibilidad oral
(regla de 5)
Absorción oral es improbable si dos o mas de los consideraciones
siguientes son violadas
descriptor
problema posible
 PM ≤ 500
difusión lenta
 logP < 5
demasiada lipofilia
 donadores por enlaces de hidrógeno ≤ 5 demasiadas enlaces
con membranas
 acceptores por enlaces de hidrógeno ≤ 10
C. A. Lipinski, F. Lombardo, B. W. Dominy, P. J. Feeney, Adv. Drug Delivery Reviews 46, 3-26 (2001).
M. Meyer
Farmacocinética
Coeficiente de reparto octanol-agua
cociente entre las concentraciones de una
sustancia en n-octanol y agua
octanol
COct
Pow = cOct / caq
log Pow = log (cOct/caq)
acetamida
metanol
ácido fórmico
M. Meyer
Farmacocinética
log Pow
-1.155
-0.824
-0.413
éter etílico
p-dichlorobenceno
hexametilbenceno
agua
Caq
log Pow
0.833
3.370
6.410
Farmacocinética
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Coeficiente de reparto octanol-agua II
Modelo de regresión lineal para la calculación de log P derivado
de un conjunto de entrenamiento
log POW = Σ ni ai
ni numero de átomos de tipo i
ai contribución de cada átomo de tipo i a log POW
tipo de átomo
contr. ai
C1 alifático
0.1441
C8 aromático
0.08452
H1 H enlazado con C 0.1230
….
tipo de átomo
O2 alcohol
H2 alcohol
contr. ai
-0.2893
-0.2677
S. A. Wildman, G. M. Crippen, J. Chem. Inf. Comput. Sci. 39, 868 (1999).
Regla de Lipinski
 Ejemplo
paracetamol
N-(4-hidroxifenil)acetamida
átomos donantes
átomos aceptores
peso molecular
log P (XlogP3)
M. Meyer
Farmacocinética
2
3
151.1
0.5
Farmacocinética
18
MM
10.07.2015
Bioequivalencia
 Objetivo
demostración de la equivalencia de dos preparaciones de un fármaco
basarse en la similaridad de parámetros farmacocinéticos
 Ejemplo
genérico frente a formulación original
modificación de excipientes
 Parámetros
AUC, en adición concentración plasmática máxima y tiempo en
el que se ha conseguido la concentración plasmática máxima
 Análisis
análisis estadística usando intervalos de confidencia
M. Meyer
Farmacocinética
Diseño de ensayos
M. Meyer
Farmacocinética
Farmacocinética
19
MM
10.07.2015
Diseños de ensayos farmacocinéticos
 Participantes de los estudios
frecuentemente sanos voluntarios masculinos
voluntarios de la población objetivo
 Ejemplos para la colección de plasma (t1/2 3-4 h después de una
dosis intravenosa)
administración intravenosa
(antes de la dosis), 5, 10, 15, 20, 30, 45 min, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, 24 h
administración subcutánea
(antes de la dosis), 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 48 h
 Ejemplo de la colección de orina
(antes de la dosis), 0 - 4, 4 - 8 h, 8 – 12 h, 12 - 24 h
Diseños de ensayos de bioequivalencia
 Diseño de ensayos
ensayo cruzado y aleatarizado
secuencia
1
2
periodo 1
problema
referencia
blanqueo
periodo 2
referencia
problema
como alternativa ensayo paralelo para fármacos con semivida larga
por lo menos 12 voluntarios (edad > 18 años, valores de laboratorio y estado
de salud normal, preferentemente no fumadores, no alcohol/drogas)
ingestión de líquidos y alimentos estandardizados
muchas veces dosis única suficiente
M. Meyer
Farmacocinética
Farmacocinética
20
MM
10.07.2015
ADME
M. Meyer
Farmacocinética
Liberación
 Factores fisicoquímicos
polimorfismo (diferentes formas cristalinas)
solubilidad
valor pH local
tamaño del particulo
 Factores farmacotécnicos
factores dependientes de la formulación, p. ej. excipientes
M. Meyer
Farmacocinética
Farmacocinética
21
MM
10.07.2015
Absorción
 Aplicación de fármacos
tópica
efecto local, en el caso ideal no absorción
circulación sistémica
 Selección de la aplicación
tiempo del inicio de acción del medicamento, duración de la acción,
lugar de acción, vía disponible, estado de salud
 Via de administración
piel / mucosa p. ej. oral, nasal, pulmonar, rectal, percutanea
inyección p. ej. intravenosa, subcutánea, intramuscular
Michael Meyer
Farmacocinética
Absorción II
 Mecanismo
difusión pasiva, transporte activo (afluencia)
paracelular – entre las células
transcelular – a través las células
 Influencia del pH
fármacos con sustituyentes ácidos o básicos se ionizan parcialmente
(dependiente del pKa- y pH del medio).
la parte ionizada es menos lipófila y tiene menos habilidad de cruzar las
membranas biológicas
Farmacocinética
22
MM
10.07.2015
Distribución
 Agua corporal total
agua corporal
masculino:
aprox. 60% del peso corporal, aprox. 40 L
femenino:
aprox. 50% del peso corporal, aprox. 30 L
distribución
aprox. 30-40% agua intracelular
aprox. 20%
agua extracelular
aprox. 15%
agua intersticial (15 L)
aprox. 5%
plasma agua (3 L)
M. Meyer
Farmacocinética
Distribución II
fármaco unido
a proteinas
plasmaticas
fármaco
libre
fármaco unido
a proteinas del
tejido
 Proteínas plasmáticas
albuminas (60%), globulinas, glicoproteina ácida
 Consecuencias
las fracciones unidas del fármaco no pueden interactuar con la diana
las fracciones unidas del fármaco no son metabolizadas o eliminadas
posibilidad de interacciones con otros fármacos
M. Meyer
Farmacocinética
Farmacocinética
23
MM
10.07.2015
Distribución III
 Fracción unida y libre de un fármaco
[W] + [P]
K=
f =
[WP]
W [P]
[
]
[ ]
=
[WP]
[
f =1−f =1−
]
[ ]
[
fracción unida
]
[ ]
=
[ ]
fracción libre
fl aumenta si la constante de afinidad K disminuye y la
concentración de proteína [P] disminuye.
M. Meyer
Farmacocinética
Distribución IV
 Barrera hematoencefálica
tareas
- medio estable
- transporte de nutrientes
y residuos
- protección del cerebro
mecanismos
conexión
estrecha
efluencia
metabolismo
difusión paracelular impedido por conexiones estrechas,
metabolismo enzimático, efluencia activa
sustancias con una pequeña superficie polar tienen la habilidad
para difundirse a través de las células
M. Meyer
Farmacocinética
Farmacocinética
24
MM
10.07.2015
Distribución V
 Barrera placentaria
tarea
transporte de nutrientes y eliminación de residuos, suministro con oxigeno,
por lo demás barrera de transporte, producción de hormonas
mecanismos
difusión transcelular, transporte activo, endocytosis, metabolismo
posiblemente xenobióticos puedan superar la barrera placentaria
tratamiento indirecto del feto por tratamiento de la madre
factores importantes
gradiente de concentraciones, unión con proteínas, peso molecular,
lipophilia
M. Meyer
Farmacocinética
Distribución VI
 Ciclo enterohepático
circulación de fármacos (metabolisados) entre hígado y intestino
con re-absorción después de excreción por bilis
hígado / bilis
p. o.
intestino
circulación sistémica
vena porta
consecuencias
fluctuaciones de concentraciones plasmáticas, mayor tiempo de
residencia, niveles plasmáticos inesperados por trago de
comprimidos sublinguales
M. Meyer
Farmacocinética
Farmacocinética
25
MM
10.07.2015
Eliminación
 Procesos
metabolismo – modificación bioquímica
excreción – eliminación del fármaco o su metabolito del organismo
 Vías de excreción
renal - excreción por riñón a la orina
vía principal para PM < 300
biliar – via bilis / intestino (re-absorción posible)
vía principal para PM > 500
pulmonar – anestésicos
láctea – leche materna pH = 6.6, sangre pH 7.4 => distribución del fármaco
depende de su pKa
sudor, saliva
M. Meyer
Farmacocinética
Metabolismo
 Relevancia
reducción del nivel plasmático, formación de metabolitos con
perfilo diferente de eficacia y toxicologia, activación de profármacos
especialmente en hígado y mucosa intestinal, también en los pulmones
y la sangre
efecto de primer paso después de administración oral
metabolismo del fármaco en hígado o intestino
reducción de la disponibilidad en la circulación global
 Reacciones metabólicas
fase I – modificación p. ej. oxidación, reducción, hidrolísis
fase II – conjugación p. ej. glucuronidación, sulfonación, acetilación
M. Meyer
Farmacocinética
Farmacocinética
26
MM
10.07.2015
Metabolismo II
 Ejemplos de reacciones metabólicas
modificación
oxidación de compuestos aromáticos y alifáticos
reducción de aldehídos / cetonas
hidrólisis de ésteres y amidas
M. Meyer
Farmacocinética
Metabolismo III
 Ejemplos de enzimas catalizando modificaciones
oxidorreductasas
citochromos P450 (CYP)
flavina monooxigenasa (FMO)
monoaminooxidasa (MAO)
ciclooxygenasa (COX)
alcohol deshidrogenasa (ADH)
aldehído deshidrogenasa (ALDH)
hidrolasas
esterasas
amidasas
M. Meyer
Farmacocinética
Farmacocinética
27
MM
10.07.2015
Metabolismo IV
 Citocroma P450 (CYP)
monooxygenasa que cataliza la reacción general
R-H + O2 + NADPH + H+ → R-OH + H2O + NADP+
distribución
≈ 60 citocromas P450 diferentes, especialmente en el hígado
relevancia
participan en el metabolismo de muchos fármacos
CYP3A4 (≈ 50%), CYP2D6 (≈ 30%), CYP2C9 y CYP2C19 (≈ 10%)
consecuencias
fármacos pueden ser sustratos, inhibidores o inductores
posibilidad de interacciones entre fármacos
variabilidad del metabolismo causado por variabilidad genética de
citocromas (p. ej. CYP2D6,CYP2C19)
M. Meyer
Farmacocinética
Metabolismo V
 Ejemplos de reacciones metabólicas
reacciones de conjugación
glucuronidación catalizado por glucuroniltransferasas
transferencia de grupo sulfurado por sulfotransferasas
R – O – SO3-
acetilación por N-acetiltransferasas
M. Meyer
Farmacocinética
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MM
10.07.2015
Literatura
 J. Doménech Berrospe, J. Martínez Lanao, C. Peraire Guitart (eds.),
Tratado general de Biofarmacia y Farmacocinética, Editorial
Sintesis, Madrid 2013.
Vol. I: LADME, Ananálisis farmacocinético. Biodisponibilidad, y
bioequivalencia
Vol. II: Vias de administración de fármacos: aspectos
biofarmacéuticos. Farmacocinética no lineal y clínica.
M. Meyer
Farmacocinética
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