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Unidad 3: Reacciones en
Carbono alfa en Carbonilos y
Derivados de Ácido
Química Orgánica II
Facultad de CC.QQ y Farmacia
USAC
Segundo semestre 2016
© 2006 Thomson Higher Education
Reacciones de aldehidos y cetonas: un recordatorio
Reactivo nucleófilo
Producto(s)
Comentario
Agua
Hidrato
Poco estable
Hemiacetal
Poco estable, excepto los
cíclicos provenientes de
azúcares.
2 x Alcohol
Acetal
Muy estable. Grupo
protector de aldehídos y
cetonas
Amoníaco
Imina no sustituída
Poco estable
Amina 1ª
Imina N-sustituída
Estabilidad variable
Amina 2ª
Enaminas
Muy estable
Hidroxilamina
Oximas
Muy estable
Cianuro
Cianhidrinas
Estabilidad variable
Organolíticos u
organomagnásicos
Alcoholes
Alcohol
Enolatos
Alcoholes u olefinas
Diversas reacciones de
condensación con
"nombre"
Iluros de fósforo
Olefinas
Reacción de Wittig
Hidruros
Alcoholes
Reducción de aldehídos y
cetonas
Reducción – Oxidación del
enlace C=O
Sustitución del
hidrógeno del carbono α
Adición al doble enlace C=O
Reactividad en
compuestos
carbonilo
Reacciones de Sustitución en el Carbono
a de Compuestos Carbonilo
Reacciones de
sustitución en Alfa
ocurrren en el
carbono inmediato
al carbono
carbonilo: la
posición a
• Un hidrógeno a es
sustituido por un
electrófilo
• El intermediario es
un enol o un ion
enolato
Reacciones de Sustitución en el Carbono
a de Compuestos Carbonilo
Dos compuestos carbonilo se condensan por
• Combinación de una sustitución a y una
adición nucleofílica
• El producto es un compuesto carbonilo bhidroxilado
3.1 Tautomería Ceto-Enol
•
•
Los carbonilos con hidrógenos a rápidamente se equilibran con
el enol (alqueno + alcohol) correspondiente
La interconversión se conoce como tautomerismo ceto-enol
• Del Griego tauto, “el mismo,” y meros, “parte”
Los isómeros individuales se llaman tautómeros
Tautomerismo Ceto-Enol
El equilibrio está generalmente
muy desplazado hacia la forma ceto
en aldehídos y cetonas "normales".
La acetona y el 2-hidroxipropeno son
tautómeros y están en rápido
equilibrio.
Tautomerismo Ceto-Enol
Los Tautómeros son isómeros constitucionales
• La mayoría de compuestos carbonilo en equilibrio
existen casi exclusivamente en la forma ceto
Tautomerismo Ceto-Enol:
Mecanismo con catálisis ácida
1. Protonación del oxígeno
carbonilo por HA produce un
catión que puede ser
representado por dos estructuras
de resonancia
2. Pérdida de H+ de la posición
alfa, por reacción con la base Aproduce el tautómero enol y la
regeneración del catalítico.
Tautomerismo Ceto-Enol:
Mecanismo con catálisis básica
1. La base remueve un hidrógeno
ácido de la posición α del carbonilo,
produciendo un anión enolato que
tiene dos estructuras de
resonancia.
2. Protonación del anión
enolato en el oxígeno, produce
un enol y regenera el catalítico.
Tautomerismo Ceto-Enol
Solo los hidrógenos a- son ácidos
• Debido a que el ion enolato que resulta de la
desprotonación está estabilizado por resonancia
con el oxígeno electronegativo del carbonilo.
• Hidrógenos b-, g-, d- no son ácidos debido a que
el ion que resulta de la desprotonación no puede
ser estabilizado por resonancia
3.1.a
Reactividad de Enoles:
Reacciones de Sustitución en aLos Enoles son nucleófilos que reaccionan con
electrófilos
Hay una acumulación de densidad electrónica
importante en el carbono a del enol
Reactividad de Enoles:
Reacciones de Sustitución en aEl catalítico ácido contribuye a la
formación del enol.
El par de electrones π ataca al
electrófilo formando un
carbocatión estabilizado por
resonancia.
La desprotonación del oxígeno
lleva a la formación del producto
de sustitución en alfa.
3.1.b Mecanismo de la bromación
de acetona catalizada por ácido
Protonación del oxígeno
carbonilo por un catalítico ácido
Pérdida del protón alfa ácido
y formación del enol
Ataque de los electrones pi
sobre el bromo y formación del
catión intermediario estabilizado
por resonancia.
Desprotonación del oxígeno,
regeneración del catalítico y
formación del producto de
sustitución
Reactividad de Enoles:
Reacciones de Sustitución en aLa halogenación a de aldehidos y cetonas catalizdada
por ácido (Cl2, Br2, y I2), es una reacción común en el
laboratorio que también puede darse en sistemas
biológicos.
Productos de Halogenación a- de cetonas encontrados
en algas marinas
Reactividad de Enoles:
Reacciones de Sustitución en a• La investigación sobre
la composición del
aceite esencial del alga
Asparagopsis taxiformis
(Burreson, Moore y
Roller, 1976; Woolard,
Moore, Roller, 1979)
demostró que contiene
un 80% de bromoformo
además de otros
compuestos carbonilo
alfa-halogenados.
El alga es comestible y muy
apreciada en Hawaii, así como por
las personas con acuarios de agua
salada, por su aspecto atractivo.
Es considerada invasiva en el
Mediterráneo.
Halogenación en α catalizada por ácido
• Se puede lograr una monohalogenación (o
si añadimos más reactivo, una
dihalogenación). El ácido acético sirve como
disolvente y como catalítico para la reacción.
Reactividad de Enoles:
Reacciones de Sustitución en aExperimentos con marcado isotópico apoyan el mecanismo de
reacción propuesto para la halogenación catalizada por ácido.
Para una cetona dada, la velocidad de intercambio de deuterio es
igual a la velocidad de halogenación.
En ambos procesos, hay un enol intermediario
Reactividad de Enoles:
Reacciones de Sustitución en aa-Bromocetonas sufren eliminación en presencia de
una base para dar cetonas a,b-insaturadas, por un
mecanismo E2
• 2-Metilciclohexanona da 2-metilciclohexa-2-enona
por calentamiento en piridina (una base)
Reacción de Hell-Volhard-Zelinsky
(HVZ)
• Es una monohalogenación en el carbono α
• El ácido carboxílico se trata con Br2 en
presencia de PBr3 o una pequeña cantidad
de fósforo rojo.
• El bromo después puede sufrir reacciones
SN y así, se introduce nuevos grupos
funcionales a la molécula
Reacción de Hell-Volhard-Zelinsky
(HVZ): mecanismo
El último paso de la reacción (no
ilustrado acá) es la hidrólisis del
bromuro de acilo, con lo que se
regenera la función ácido carboxílico.
Ejemplos
Reacciones de iones enolato:
Halogenación en α promovida por base
• La base se consume en la reacción.
• Siempre se da una polihalogenación.
• Los otros productos de reacción son agua e
iones halogenuro.
O
O
O
H
H
_
OH
Cl
_
H
Cl Cl
H
=>
Halogenación en α promovida por base
• El hidrógeno α restante es más ácido debido
al efecto inductivo del halógeno recién
introducido y reacciona con más facilidad, por
lo que la polihalogenación es el resultado de
la reacción:
Cl
Cl
H
Cl2
_
OH , H2O
O
O
O
O
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
=>
3.1.c Reacción del haloformo
• Específica para metil cetonas.
• Los tres hidrógenos del grupo metilo son
reemplazados por halógeno.
O
OH
C H3
O
O
X -X
C H2
OH
O
CHX
C H2 X
X -X
O
O H , X -X
C X3
O
C H X2
Reacción del haloformo
• El carbonilo de la cetona se torna más
reactivo por la presencia de los átomos de
halógeno en el carbono α y reacciona
rápidamente con otro equivalente de –OH.
O
O
C X3
C X3
OH
OH
• El producto de adición elimina el grupo -CX3
que es un buen grupo saliente, ya que los
átomos de halógeno contribuyen a estabilizar
la carga, y se forma un ácido carboxílico
Reacción del haloformo
• El ácido carboxílico cede su protón para
estabilizar al carbanión –CX3, formándose así
el haloformo
O
- CX3
H
O
O
O
+
HCX3
• Si el halógeno es cloro, se forma cloroformo
(líquido volátil), si el bromo, bromoformo
(también líquido) y si es yodo, yodoformo
(sólido amarillo pálido, de olor desagradable)
Reacción del haloformo y metil cetonas
• Su utilidad radica en que es una forma fácil
de distinguir entre una metil cetona y otra
clase de cetonas.
• El producto será un ácido carboxílico con un
átomo de carbono MENOS que la cetona
original y una molécula de haloformo.
O
O
O
O
+
I 2 /N a O H x s
O
I
I
I
I
+
C H I3
Alcoholes y la reacción del haloformo
• Si el halógeno oxida el alcohol a una metil
cetona, el alcohol ya oxidado dará positiva la
prueba, observándose la formación de un
precipitado de yodoformo:
=>
Aldehídos y halógenos en medio
alcalino
• Los halógenos son agentes oxidantes y los
aldehídos se oxidan con facilidad:
O
O
C H
+ Br2
H2O
C OH + 2 HBr
• Aunque transforman el halógeno en
halogenuro, no forman el haloformo y en
consecuencia, dan negativa la prueba, con la
excepción del acetaldehido.
3.1.d
Acidez de Hidrógenos a :
Formación de Iones Enolato
La presencia del grupo carbonilo
aumenta la acidez de la cetona
1040 comparada con el alcano
La abstracción del protón del carbonilo ocurre cuando el enlace C-H
a está orientado paralelamente a los orbitales p del grupo
carbonilo.
El carbono del ion enolato tiene un orbital p que se traslapa con los
orbitales p del carbonilo vecino.
La carga negativa se comparte con el oxígeno por resonancia
Acidez de Hidrógenos a :
Formación de Iones Enolato
Se requiere una base fuerte para la formación del enolato
• Si se usa NaOCH2CH3 se forma + 0.1% del enolato
• Si se emplea hidruro de sodio, NaH, o diisopropilamida de litio
(LDA), [LiN(i-C3H7)2], el carbonilo se convierte completamente a
su forma enolato
•
LDA se prepara por reacción de butil litio con diisopropilamina
Acidez de Hidrógenos a :
Formación de Iones Enolato
Un enlace C-H entre dos grupos carbonilo es todavía más
ácido
El ion enolato se estabiliza por deslocalización de la carga
negativa entre ambos grupos carbonilo
• Pentano-2,4-diona tiene tres formas de resonancia
Acidez de Hidrógenos a :
Formación de Iones Enolato
No forma iones
enolato
{
La acidez del
hidrógeno del OH
enmascara por
completo la acidez
del -Hα
Acidez de Hidrógenos a :
Formación de Iones Enolato
Ejemplo
Identifcar los Hidrógenos Acidos en un
Compuesto
Identifique los hidrógenos más ácidos en cada uno de
los siguientes compuestos, y ordénelos en forma
crecente de acidez:
Ejemplo
Identifcar los Hidrógenos Acidos en un
Compuesto
Recordar
• Los hidrógenos en el carbono vecino al grupo
carbonilo son ácidos.
• En general, un compuesto b-dicarbonilo es
más ácido.
• Los aldehidos/cetonas son más ácidos que los
derivados de ácido.
• Recuerde que alcoholes, fenoles, y ácidos
carboxílicos son también ácidos debido a los
hidrógenos del grupo –OH
Ejemplo
Identifcar los Hidrógenos Acidos en un
Compuesto
Respuesta
• El orden de acidez es (a) > (c) > (b). Los hidrógenos
ácidos se muestran en rojo:
3.2.b Alquilación de Iones Enolato
Los iones enolato son híbridos
de resonancia de dos
contribuyentes no
equivalentes
• Iones enolato son alcóxidos
vinílicos (C=C–O-)
•
•
Reaccion en el
oxígeno da un
derivado de enol
Iones enolato son
carbaniones α-ceto
(-C–C=O)
•
Reaccion en el
carbono da un
compuesto carbonilo
a-sustituido
Alquilación de Iones Enolato
• Los iones enolato son buenos nucleófilos,
que pueden reaccionar con centros
deficientes en electrones.
• Si reaccionan con un carbono deficiente en
electrones formarán un nuevo enlace C-C,
alargando así la cadena carbonada.
• A esta reacción se le conoce como
alquilación, ya que se forma un nuevo
enlace con un grupo alquilo.
Alquilación de iones enolato
• Un enolato puede reaccionar con un
halogenuro de alquilo o con un tosilato de
alquilo mediante un mecanismo SN2.
Consideraciones sobre la reacción
de alquilación de iones enolato
Como es una SN2, está sujeta a todas las
restricciones de esta reacción:
• El halogenuro debe ser primario o metílico, o
bien alílico o bencílico, para obtener buenos
rendimientos
Síntesis del éster malónico
• Se conoce también como síntesis malónica.
• Produce ácidos carboxílicos a partir de
halogenuros de alquilo (sustrato).
• La cadena del halogenuro AUMENTA en 2
carbonos.
Síntesis malónica
• El malonato de dietilo o éster malónico tiene
hidrógenos α particularmente ácidos (pKa 13)
al estar entre dos grupos C=O.
• Se convierte fácilmente en el ion enolato por
reacción con NaOEt (etóxido de sodio).
Síntesis malónica
• Como el éster malónico tiene dos hidrógenos
ácidos, puede alquilarse dos veces:
• El grupo más voluminoso se introduce
primero
Hidrólisis del diéster
• Una vez terminada la reacción de alquilación,
se hidroliza el producto y se descarboxila
para dar el ácido monocarboxílico:
Mecanismo de la descarboxilación
Síntesis Malónica
• Podemos enfocarla desde el punto de vista
del producto obtenido: un ácido acético con
uno o dos sustituyentes en C-2.
Síntesis Malónica
• Si se emplea un dihalogenuro de alquilo, se
puede obtener ácidos cicloalcanocarboxílicos
de 3 a 6 miembros:
Ejemplo
• ¿Cómo puede obtener el siguiente
compuesto mediante una síntesis malónica?
O
H2
C
C
H2
Esta parte de la molécula
proviene de un halogenuro
de alquilo
OH
Esta parte
de la
molécula
proviene
del éster
malónico
Solución:
O
O
Et O
O Et
C
H2
O
O
N aO E t
Et O
CH
O Et
O
O
Et O
O Et
CH
H2C
O
O
H 3O +
O Et
Et O
H
Br
C H2
c alor
CO2H
+
CO2
+
E tO H
Síntesis Acetoacética
• Es otra reacción de alquilación de iones enolato, pero
en este caso se usa un β-ceto éster como fuente del ion
enolato.
• La reacción se nombra a partir del acetoacetato de etilo,
que es el reactivo generador del enolato nucleofílico.
• El producto es una metil cetona.
Síntesis Acetoacética
• Al igual que el éster malónico, el éster acetoacético tiene
dos hidrógenos ácidos por lo que puede alquilarse dos
veces.
• El grupo alquilo mas voluminoso se introduce primero
Obtención del producto final: una
metilcetona
• Después de sufrir la alquilación, el
acetoacetato se hidroliza y se descarboxila
Ejemplo
• ¿Cómo puede sintetizar la 2-pentantona mediante la
síntesis acetoacética?
O
• Recuerde que la síntesis acetoacética forma una
metilcetona añadiendo tres carbonos a la cadena de un
halogenuro de alquilo.
Nuevo
enlace
El grupo R
viene del
halogenuro de
alquilo
Estos tres carbonos
provienen del éster
acetoacético
Solución
• Paso 1: generación del ion enolato a partir del éster
acetoacético
• Paso 2: ataque del enolato al halogenuro de alquilo (SN2)
• Paso 3: hidrólisis y descarboxilación
Alquilación de otros β-cetoésteres
• La secuencia anterior es aplicable a todos los
β-cetoésteres, por ejemplo, β-cetoésteres
cíclicos, que producirán cetonas cíclicas con
sustituyentes en posición 2:
Alquilaciones Biológicas
• No son
comunes en
sistemas
biológicos
• La metilación
en a se da en
la biosíntesis
del antibiotico
indolmycina a
partir de
indolilpiruvato
3.3.a
Condensaciones en el
Carbonilo:La Reacción Aldólica
Condensaciones en el
Carbonilo:La Reacción Aldólica
La condensación aldólica se da en Aldehídos y
cetonas con al menos un átomo de hidrógeno a, en
presencia de una base como catalítico.
• El tratamiento de acetaldehído con etóxido de sodio
produce 3-hidroxibutanal (un aldol)
NaOEt
Condensaciones en el
Carbonilo:La Reacción Aldólica
La posición del equilibrio depende tanto de las condiciones de
reacción como de la estructura del sustrato.
El equilibrio favorece el producto de condensación en el caso de
aldehídos sin sustituyentes en a (RCH2CHO)
NaOEt
Condensaciones en el
Carbonilo:La Reacción Aldólica
• El equilibrio favorece los reactivos en aldehídos
disustituidos (R2CHCHO) y en la mayoría de cetonas
Mecanismo de la Condensación
Aldólica
Una base abstrae un hidrógeno
ácido del aldehído formando un
anión enolato estabilizado por
resonancia.
El enolato ataca como nuleófilo
a una segunda molécula de
aldehído, formando el producto
de adición.
La protonacón del alcóxido
genera el alcohol y regenera el
catalítico.
Ejemplo
Predecir el Producto de una condensación
aldólica
¿Cuál es la estructura del producto de la
condensación aldólica de dos moles de
propanal?
Recordar
• La condensación aldólica combina los dos
moles de reactivo, formando un enlace entre
el carbono a de una molécula y el carbono
carbonilo de la otra.
Ejemplo
Predecir el Producto de una condensación
aldólica
Solución
Base
Condensación aldólica
• La condensación de Carbonilos requiere solo una
cantidad catalítica de una base relativamente débil
• El ion enolato se genera en presencia de compuesto
carbonilo que no ha reaccionado.
Deshidratación de Aldoles
b-Hidroxi aldehídos o cetonas (aldoles) formados en
condensaciones aldólicas pueden deshidratarse a
productos α,β-insaturados, o enonas conjugadas
• Las reacciones aldólicas se nombraron como
condensaciones debido a la pérdida de agua al
deshidratarse el producto.
Deshidratación de Aldoles
Los productos aldólicos se deshidratan con facilidad.
• En condiciones alcalinas, un hidrógeno a ácido se elimina,
produciendo un ion enolato que expulsa el grupo –OH por un
mecanismo E1cB
• En condiciones ácidas se forma un enol, el grupo –OH se
protona, y se expulsa agua por un mecanismo E1 o E2
Deshidratación de Aldoles
Las condiciones de reacción necesarias para la deshidratación de
aldoles son solamente un poco más vigorosas que las
condiciones para la formaión del aldol.
Enonas conjugadas se obtienen a menudo directamente de las reacciones
aldólicas sin aislar el compuesto b-hidroxi carbonilo intermediario
Enonas conjugadas son más estables que las no conjugadas
• Interacción entre los electrones p del enlace C=C y los electrones
p del enlace C=O
Deshidratación de Aldoles
La remoción de agua del medio de reacción empuja el
equilibrio hacia el producto
Ejemplo
Predecir el Producto de una Condensación
Aldólica
¿Cuál es la estructura del producto obtenido de
la condensación aldólica del acetaldehído?
Recordar
• En la condensación aldólica, se elimina H2O
y se forma un doble enlace en posición α,βrespecto al carbonilo.
Ejemplo
Predecir el Producto de una Condensación
Aldólica
Solución
Producto aldólico
No aislado
Condensaciones Aldólicas
Intramoleculares
Algunos compuestos dicarbonilo reaccionan al ser
tratados con base en una reacción intramolecular,
que conduce a la formación de un producto cíclico.
Condensaciones Aldólicas
Intramoleculares
Pueden dar mezclas de productos
• Se forma selectivamente el producto más estable
(termodinámico)
• Todos los pasos de la reacción son reversibles
Condensación aldólica cruzada
• Dos compuestos carbonilo.
• Uno de ellos NO debe tener hidrógenos alfa
=>
Como distinguir los reactivos a partir
del producto
Algunas Reacciones Biológicas
Condensación en el Carbonilo
de
Condensaciones Aldólicas Biológicas
Son particularmente importantes en el
metabolismo de carbohidratos
• Enzimas llamadas aldolasas catalizan la
adición del ion enolato de una cetona a un
aldehído
•
Aldolasas Tipo I ocurren principalmente en
animales y plantas superiores
•
•
Operan a través de un ion enolato
Aldolasas Tipo II ocurren principalmente en
hongos y bacterias
Algunas Reacciones Biológicas
de Condensación en el Carbonilo
Mecanismo de aldolasa Tipo I en biosíntesis de glucosa
•
•
•
Dihidroxiacetona fosfato se convierte primero en una enamina
por reacción con el grupo –NH2 en un residuo de lisina en la
enzima
La enamina se une al gliceraldehído 3-fosfato
El ion iminio resultante se hidroliza
Algunas Reacciones Biológicas
de Condensación en el Carbonilo
Mecanismo de la aldolasa Tipo II en biosíntesis de
glucosa
•
La condensación aldólica se da directamente
• El grupo cetona del gliceraldehído 3-fosfato se acompleja
con un ion Zn2+ para hacerlo un mejor aceptor
3.3.b Condensación de Claisen
• Ésteres con hidrógenos α ácidos pueden
sufrir reacciones de condensación similares a
la condensación aldólica (reversibles), al
formar el enolato por reacción equimolar con
una base, como un alcóxido.
Mecanismo de la Condensación de
Claisen
• Formación del ion
enolato por acción
de la base.
• Ataque del enolato
nucleofílico al C=O
del sustrato.
• Formación del
intermediario
tetraédrico
Mecanismo de la Condensación de
Claisen
• El intermediario
tetraédrico expulsa un
grupo alcoxi,
regenerando el enlace
C=O.
• El alcoxi, al ser una
base fuerte, abstrae un
protón α- ácido,
formando un enolato y
desplazando el
equilibrio hacia el
producto.
Mecanismo de la Condensación de
Claisen
• Finalmente, una vez
concluida la
reacción, se
acidifica el medio
para obtener el
producto, un βcetoéster.
Ejemplo
• ¿Cuál será el producto que se obtendrá de la
condensación de propanoato de etilo, cuya estructura se
muestra, en presencia de etóxido de sodio?
O
O Et
Sitio de formación del
enolato que una vez
formado ataca al
carbono (C=O) de la
otra molécula de éster.
Solución
El producto de una condensación de Claisen es un
β-cetoéster.
Ciclación de Dieckman: una condensación
de Claisen intramolecular
• 1,6-diésteres y 1,7-diésteres pueden sufrir
una condensación intramolecular para
producir una cetona cíclica con una función
éster en la posición 2.
• El mecanismo de la reacción es igual al de la
condensación de Claisen:
1. formación del enolato
2. ataque del nucleófilo y formación del
intermediario tetraédrico
3. liberación del grupo saliente y
regeneración del grupo carbonilo.
Ciclación de Dieckman:
mecanismo
Ejemplos
Condensación de Claisen “cruzada”
• En este caso, no son dos moléculas del mismo
éster las que se condensan, sino son dos
ésteres diferentes:
• Un éster con hidrógenos α- será el que forme
el reactivo nucleofílico: el ion enolato.
• Un éster SIN hidrógenos ácidos será el
sustrato aceptor, el que al final dará la parte
cetónica del producto β-ceto éster.
• También puede darse entre una cetona y un
éster SIN hidrógenos α
Ejemplos
O
O
O
NaO Et
O Et
+
NaOMe
O
Utilidad de las condensaciones de
Claisen y Dieckman
• En ambos casos, se obtienen β-cetoésteres,
que al poseer hidrógenos α- ácidos, pueden
reaccionar sufriendo alquilaciones en esa
posición:
Condensaciones biológicas
• Ocurren en numerosas reacciones
biológicas, como en la biosíntesis de ácidos
grasos:
Condensaciones biológicas
En este ejemplo, como en el anterior, los
ésteres que participan son S- ésteres, ya
que en estos casos el grupo azufrado es
un mucho mejor grupo saliente que un
grupo oxigenado y por lo mismo, no son
necesarias condiciones drásticas.
3.3.c Adición Conjugada a
Carbonilos: La Reacción de Michael
La adición conjugada de un ion enolato nucleofílico a un carbonilo
a,b-insaturado se conoce como la reacción de Michael
• Las mejores reacciones se dan entre un enolato derivado de un
b-ceto éster u otro compuesto 1,3-dicarbonilo y una cetona a,binsaturada sin impedimento estérico
• El acetoacetato de etilo reacciona con buta-3-en-2-ona en
presencia de etóxido de sodio para dar el producto de adición
de Michael.
Adición Conjugada a Carbonilos: La
Reacción de Michael
La base remueve un
hidrógeno ácido del β ceto
éster para generar el ion
enolato nucleofílico
El nucleófilo se adiciona al
sitio electrofílico de la
cetona α,β-insaturada
para generar un nuevo
enolato como producto
El nuevo enolato abstrae
un protón ácido, ya se del
disolvente o del cetoéster
inicial para dar el producto
final de adición
Adición Conjugada a Carbonilos: La
Reacción de Michael
• En esta reacción se puede distinguir:
• El sustrato: los compuestos carbonilo α,β-
insaturados que sufrirán el ataque
nucleofílico y que se conocen como
aceptores de Michael, y
• El reactivo: los compuestos carbonilo (o
similares a carbonilos) que presentan
hidrógenos ácidos, capaces de generar iones
enolato estables, buenos nucleófilos, que se
conocen como donadores de Michael.
Adición Conjugada a Carbonilos: La
Reacción de Michael
Ejemplo
Usar la Reacción de Michael
¿Cómo puede obtener el siguientes compuesto por
medio de una reacción de Michael?
Ejemplo
Usar la Reacción de Michael
Recuerde
• La reacción de Michael es la adición conjugada de
un enolato estable (donador) a un carbonilo a,binsaturado (aceptor),generando un producto 1,5dicarbonilo
• Por lo general, el enolato estable se deriva de una bdicetona, b-ceto éster, éster malónico o un
compuesto similar
• El enlace C-C formado en el paso de adición
conjugada se forma entre el carbono a del donador y
el carbono b del aceptor insaturado
Ejemplo
Usar la Reacción de Michael
Solución
Reacción de condensación con
enaminas: Síntesis de Stork
• La reacción general comprende tres pasos:
primero, generar la enamina haciendo
reaccionar una cetona (por lo general) con una
amina secundaria cíclica (por lo general)
• La enamina se adicionan a un carbonilo α,βinsaturado en una reacción de Michael.
• La enamina se hidroliza en ácido acuoso para
dar el producto: un compuesto 1,5-dicarbonilo.
¿qué clase de compuestos son las
enaminas?
• Las enaminas son electrónicamente similares
a los enolatos:
¿Cómo se obtienen las enaminas?
• Se obtienen por reacción entre un carbonilo y
una amina secundaria, generalmente
heterocíclica:
Mecanismo de formación de una
enamina
• Una vez formada la enamina, ésta puede
reaccionar como nucleófilo frente a sitios
deficientes en electrones.
Síntesis de Stork: adición conjugada
a un carbonilo α,β-insaturado
Síntesis de Stork: reacción de
condensación con enaminas
• Dos factores hacen ventajosa la reacción de
enaminas en procesos biológicos:
• La enamina es neutra y de fácil obtención,
mientras que los enolatos son iónicos y
difíciles de obtener y manejar.
• Se puede usar la enamina de una
monocetona en una síntesis de Michael.
Ejemplo
• ¿Cómo puede sintetizar el siguiente
compuesto usando una reacción de Stork?
Recordar que
• La reacción de Stork es una reacción de Michael en
la cual el donador es la enamina de una cetona y el
aceptor, un compuesto carbonilo α,β-insaturado.
• El producto es un compuesto 1,5-dicarbonilo y el
enlace C-C formado es entre el carbono α del
donador (enamina proveniente de una cetona) y el
carbono β-del aceptor insaturado.
Solución
Nuevo enlace
carbono-carbono
1. Formación de la
enamina por reacción
entre una monocetona y
una amina secundaria
2. Reacción con
un aceptor de
Michael
3. Obtención del
producto deseado
Anelación o anillación de Robinson
• Es una reacción que combina dos
condensaciones: una condensación de Michael
y una condensación aldólica intramolecular,
donde se forma el anillo.
• El producto es una 2-ciclohexenona sustituida:
Ejemplo
• Uno de los pasos de la síntesis de la
hormona esteroidal estrona es una reacción
de anillación de Robinson:
base
producto Michael
base
H2O
producto de anelación de Robinson
Ejercicio
• ¿Cómo puede obtener el siguiente
compuesto mediante una reacción de
anelación de Robinson?
Recordar:
• El último paso de la reacción es la
condensación aldólica, que produce un
carbonilo α,β-insaturado, así que al localizar
este enlace se puede “abrir” el anillo formado
en la reacción:
Recordar
• El primer paso de la reacción, es una
condensación de Michael entre un “donador”
de electrones, el compuesto dicarbonilo, y un
“aceptor” el carbonilo α,β-insaturado
Referencias
• McMurry. (2008) Química Orgánica. 7ª.
Edición. Cengage Learning.
• Wade.(2012) Química Orgánica. 7ª. Edición.
Pearson.
• Morrison y Boyd. (1990) Química Orgánica.
5ª. Edición. Addison
Wesley Latinoamericana