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Cárdenas Monroy C, González Andrade M,
Guevara Flores A, Lara Lemus R, Matuz Mares D,
Molina Jijón E, Torres Durán PV. Mensaje
Bioquímico, Vol. XL, 111-124, Depto. de
Bioquímica, Facultad de Medicina, Universidad
Nacional Autónoma de México. Cd. Universitaria,
CDMX.,MÉXICO.,(2016).
(http://bioq9c1.fmedic.unam.mx/TAB)
(ISSN-0188-137X)
AGRANDAMIENTO GINGIVAL INDUCIDO POR MEDICAMENTOS:
BASES CELULARES Y MOLECULARES
DRUG-INDUCED GINGIVAL OVERGROWTH: CELLULAR AND MOLECULAR
BASIS
Eileen Uribe Querol1 y Carlos Rosales Ledezma2
1
División de Estudios de Posgrado e Investigación. Facultad de Odontología.
Universidad Nacional Autónoma de México
2
Departamento de Inmunología. Instituto de Investigaciones Biomédicas.
Universidad Nacional Autónoma de México.
[email protected]. Tel: 56225577
Resumen
El objetivo de este artículo es el de describir el agrandamiento gingival
inducido por medicamentos y discutir los avances recientes sobre los mecanismos
celulares y moleculares que lo promueven. El agrandamiento gingival inducido por
medicamentos continúa siendo un problema de salud pública mundial dado que la
cantidad de pacientes que consumen los medicamentos que lo producen va en
aumento. Dichos medicamentos son los inmunosupresores como la ciclosporina A,
los anticonvulsivos como la fenitoína, y los bloqueadores de canales de calcio
como la dihidropiridina, utilizados para prevenir el rechazo de trasplantes,
convulsiones e hipertensión, respectivamente. Se han propuesto una serie de
mecanismos para elucidar cómo se genera el agrandamiento. Sin embargo, estos
mecanismos sólo lo explican de manera parcial.
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MENSAJE BIOQUÍMICO, VOL. XL (2016)
Palabras clave: agrandamiento gingival, inmunosupresores, bloqueadores de
canales de calcio, anticonvulsivos.
Abstract
The objective of this paper is to describe drug-induced gingival overgrowth
and discuss some of the recent advances on the cellular and molecular
mechanisms that promote it. Drug-induced gingival overgrowth persists as a
serious oral health problem, and we can expect it to increase in years to come; this
is in part because a larger number of patients are taking these medications. Three
types of medication have been associated with gingival overgrowth. Anti-seizure
drugs, such as phenytoin, anti-hypertensive drugs, calcium channel blockers such
as dihydropyridine, and immune suppressor drugs, such as cyclosporine A.
Several mechanisms have been proposed to explain the origins of this condition
but they all only partially explain the phenomenon.
Keywords: drug-induced gingival overgrowth, immune suppressor, calcium
channel blockers, anti-seizure.
Introducción
El agrandamiento gingival actualmente se clasifica como una enfermedad
gingival, y es un proceso en el cual, la encía crece de manera exacerbada [1]
Muchos factores etiológicos se han relacionado con el agrandamiento gingival.
Éste puede ser heredado, como en el caso de la fibromatosis gingival heredada,
puede ser idiopático, y también puede estar relacionado con medicamentos
sistémicos. Existen tres tipos de medicamentos que promueven el agrandamiento
gingival. Los anticonvulsivos como la fenitoína, los antihipertensivos como el
nifedipino (un tipo de dihidropiridina), y los inmunosupresores como la ciclosporina
A [2]. El agrandamiento gingival se desarrolla aproximadamente tres meses
después de empezar a tomar el medicamento. Todos los medicamentos producen
un crecimiento de la encía y lesiones fibróticas con aumento de tejido conectivo,
aumento en el grosor del epitelio, así como varios grados de inflamación. Sin
embargo, cada uno de los medicamentos presenta características únicas en el
agrandamiento gingival [3].
Para poder entender los procesos de agrandamiento gingival inducido por
medicamentos y la forma de tratarlos es necesario entender primariamente el
tejido sano que se ve afectado en esta enfermedad. El periodonto comprende la
encía, el ligamento periodontal, el hueso alveolar y el cemento radicular. Estos
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Uribe Querol E y Rosales Ledezma C
tejidos brindan el soporte necesario para mantener la función de los dientes
(Figura 1a). La encía sana, cubre al hueso alveolar y a la raíz del diente justo al
nivel coronal de la unión cemento-esmalte [4]. Anatómicamente, la encía se divide
en encía marginal, insertada e interdental. La encía marginal corresponde al borde
de la encía que rodea a los dientes a modo de collar (Figura 1b) [3]. La encía
marginal se continúa con la encía insertada y se separa de la mucosa alveolar por
la unión mucogingival. La encía interdental es la que se extiende entre los dientes
formando las papilas dentales. El surco gingival es una depresión que separa la
encía marginal de la encía insertada. La determinación clínica de la profundidad
del surco gingival es un parámetro diagnóstico y para determinarla se utiliza una
sonda periodontal. La sonda es un instrumento metálico que se introduce por el
surco y mide distancias, a este procedimiento se le denomina sondeo. En un
paciente con encía normal la profundidad del surco gingival es de 2 mm. La encía
tiene epitelio y tejido conectivo. El epitelio se divide en epitelio del surco, oral y de
unión. El diente esta insertado en el hueso alveolar y unido a la encía por el
cemento radicular y el ligamento periodontal. Finalmente, la encía está
vascularizada. Histológicamente, la encía está formada por epitelio y tejido
conectivo. El fibroblasto es la célula principal del tejido conectivo periodontal, su
forma ahusada con núcleo oval y aplanado, se deriva del mesénquima y juega un
papel importante en el desarrollo, mantenimiento y reparación de los tejidos
peridontales. El fibroblasto participa en la deposición y la degradación de la matriz
extracelular, la síntesis de interleucinas (IL), la síntesis de metaloproteasas y la
promoción de la respuesta inmune [4,5]. El tejido conectivo gingival contiene
proteínas, proteoglucanos y glucosaminoglucanos. Las proteínas más abundantes
son las colágenas, que se organizan en patrones específicos de acuerdo a su
localización, origen e inserción (Tabla 1). Además de la colágena existen
fibronectina, osteonectina, elastina y vitronectina. La elastina se encuentra en los
tejidos submucosos y en la mucosa alveolar [4,5]. Tanto el epitelio como el tejido
conectivo se ven afectados por procesos inflamatorios como la gingivitis
(inflamación de la encía), la periodontitis (enfermedad de los tejidos periodontales
que implica pérdida de hueso) y el agrandamiento gingival inducido por
medicamentos [6,7].
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MENSAJE BIOQUÍMICO, VOL. XL (2016)
Figura 1. Regiones anatómicas. A) Esquema de regiones periodontales. B) Esquema de
regiones de la encía.
Tabla I. Características de los diferentes tipos de colágena
Tipo de
Características
colágena
I
III
IV
V
VII
La colágena tipo I es la más abundante y forma fibras. Las fibras se
acomodan en dos patrones: el primero consiste en grupos de fibras
largas, densas y espesas, el segundo consiste en fibras laxas, más
cortas con una red reticular fina.
La colágena tipo III ocupa el 60% del espacio extracelular. Son fibras
muy delgadas en un patrón reticular cerca de la membrana basal.
Son abundantes alrededor de vasos sanguíneos.
La colágena tipo IV es un componente de la lámina basal. Se
encuentran alrededor de los vasos sanguíneos y nervios.
La colágena tipo V se encuentra en menor proporción en vasos
sanguíneos y nervios. Son filamentos paralelos al tejido de soporte y
presenta un patrón microfibrilar.
La colágena tipo VII forma fibras de anclaje a la membrana
subepitelial.
Los fibroblastos responden a estímulos parácrinos y autócrinos secretando
diversos factores de crecimiento, citosinas y productos metabólicos. Además, los
fibroblastos migran de manera guiada al sitio de interés. Durante su migración, el
fibroblasto se alarga y se ancla a proteínas de matriz extracelular para generar
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Uribe Querol E y Rosales Ledezma C
una tracción que le permite moverse. Este proceso se realiza mediante las
integrinas, que establecen una comunicación entre los microtúbulos y los
filamentos de miosina con las proteínas de matriz. Esta unión forma un
lamelopodio que permite a la célula desplazarse [4]. Las integrinas son proteínas
heterodiméricas de membrana compuestas por una subunidad alfa y una beta y
son los principales receptores de membrana de las células que interactúan con la
matriz extracelular. Algunas integrinas se unen a moléculas de adhesión y algunas
otras a factores de crecimiento. En caso de lesiones, el fibroblasto se inmoviliza
para poder empezar la secreción de la matriz. Esto se realiza mediante un arreglo
en las moléculas de adhesión y en las proteínas del citoesqueleto [4].
El agrandamiento gingival inducido por medicamentos comienza por un
crecimiento de la encía en la región de la papila interdental y puede llegar a cubrir
los dientes (Figura 2). El crecimiento severo origina problemas de habla y de
masticación, así como de erupción dental y estéticos [8]. Se sabe que la
acumulación de placa dentobacteriana induce un crecimiento aún más prominente
de la encía dado que la higiene cada vez es más complicada. Hasta el momento
no se cuenta con un tratamiento efectivo y duradero para el control del
agrandamiento gingival inducido por medicamentos [9]. En algunos casos, se
substituye el medicamento o se reduce su dosis, pero en la mayoría de los casos,
esto no es posible. Los pacientes son instruidos en un plan para mejorar su
higiene bucal y controlar la placa dentobacteriana. Estos plantes mejoran en gran
medida el grado de agrandamiento. Sin embargo, la única solución para
crecimientos severos es la cirugía (gingivectomía) donde se remueve el tejido
excedente. Como el consumo de los medicamentos que producen el
agrandamiento en muchos casos es de por vida, las cirugías de encía se realizan
cada 6 a 8 meses.
Figura 2. A) Fotografía de un paciente sano. B) Fotografía de un paciente con
agrandamiento gingival inducido por ciclosporina A.
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De manera interesante, el agrandamiento gingival inducido por
medicamentos no se presenta en todos los pacientes que los consumen. Por
ejemplo, alrededor del 50% de los pacientes que consumen fenitoína, desarrolla
agrandamiento gingival [10]. La prevalencia es del 40% en aquellos que consumen
bloqueadores de los canales de calcio como la nifedipino [11]. En el caso de los
pacientes medicados con ciclosporina A, la prevalencia es de alrededor del 30%
en adultos [12], pero puede llegar al 95% en niños [13]. Dado que no todos los
pacientes desarrollan el agrandamiento, seguramente existen factores de riesgo
que promueven su desarrollo. La dosis del medicamento, el género, la edad, la
genética, la higiene oral y el grado de inflamación son factores reportados como
inductores en el desarrollo del agrandamiento gingival [14]. Evidentemente, al ser
una enfermedad multifactorial el entender los mecanismos que generan el
agradamiento se hace más complejo.
A pesar de que los mecanismos que desencadenan el agrandamiento
gingival no son del todo claros, todos los tipos de agrandamiento inducido por
medicamentos presentan características comunes, como la pérdida en la
regulación de matriz de colágena la cual resulta en la acumulación de la misma.
Esta acumulación promueve la fibrosis del tejido y la inflamación en la zona. En
este artículo abordaremos los avances recientes en la comprensión de algunos
mecanismos celulares y moleculares sobre el metabolismo de colágena que se
han propuesto para explicar el agrandamiento gingival inducido por
medicamentos.
Alteraciones en el metabolismo de colágena inducidos por medicamentos
A pesar de la gran cantidad de estudios publicados, la manera en la que los
medicamentos inducen el agrandamiento gingival está pobremente entendida.
Como se mencionó anteriormente los tres tipos de medicamentos que inducen
agrandamiento gingival se caracterizan por la acumulación de colágena en la
matriz. Las células responsables de la producción y degradación de colágena son
los fibroblastos gingivales. Se ha planteado que el agrandamiento gingival es
generado porque los fibroblastos son susceptibles a los medicamentos y la
regulación de la cantidad de colágena se ve afectada. Se puede pensar en que la
síntesis de colágena está aumentada y su degradación disminuida. En reportes
iniciales sobre el agrandamiento gingival causado por fenitoína se demostró que
este medicamento promueve la síntesis de colágena por parte de fibroblastos
gingivales [15]. Este efecto, sin embargo, no se presenta en fibroblastos de otros
sitios [16]. También se ha planteado que existen subpoblaciones de fibroblastos
que tienen respuestas diferentes ante los medicamentos. La ciclosporina A al
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parecer tiene una heterogeneidad de efectos en subpoblaciones de fibroblastos e
induce la síntesis de colágena por parte de los fibroblastos gingivales [17].
Asimismo, se ha demostrado que la fenitoína es capaz de reducir la
expresión de colágena tipo I y tipo III [18]. Sin embargo, el agrandamiento no
puede ser solamente explicado por un aumento en la síntesis de colágena, de
hecho, es una pérdida de homeostasis entre la síntesis y la degradación de
colágena, lo que en parte, explica el agrandamiento gingival. En otro reporte se
demostró que la fenitoína promueve la síntesis de colagenasa, pero ésta es
inactiva [19]. Nuestro grupo ha encontrado aumentos en colagenasa tipo 1 en
pacientes medicados con ciclosporina A [20]. Además, en encías de pacientes
medicados con fenitoína se encontró una reducción en la capacidad de degradar
colágena [21]. Efectos similares han sido reportados para ciclosporina A [22,23].
En conjunto esta evidencia apunta a que el agrandamiento gingival inducido por
medicamentos se promueve, en parte, por un descontrol en la cantidad de
colágena de la matriz de la encía.
Las fibras de colágena se degradan mediante dos vías. La primera es
extracelular y consiste en la acción de proteínas especializadas en su degradación
llamadas metaloproteasas (MMP). La segunda es intracelular y consiste en la
endocitosis de colágena por parte del fibroblasto [24]. En la vía extracelular otras
MMP son también responsables de la degradación de colágena [25]. De hecho la
actividad de las MMP es controlada por inhibidores tisulares (TIMP) de estas
enzimas [26]. La expresión de los genes para las MMP-1, MMP-2, y MMP-3 se
reduce en fibroblastos tratados con ciclosporina A [27,28] o tratados con fenitoína
[18], mientras que la expresión del gen para TIMP-1 aumenta [18]. En
concordancia con esto, la expresión del gen para MMP se reduce en macrófagos
tratados con fenitoína y posteriormente expuestos a lipopolisacáridos (LPS) [29].
La nueva postura plantea que la acumulación de colágena se debe a que su
degradación está afectada por la disminución en la expresión de las MMP durante
el agrandamiento inducido por medicamentos. En la vía intracelular, se ha
reportado que tanto la ciclosporina A [30] como la fenitoína [18] inhiben la
degradación de colágena debido a la reducción significativa en la endocitosis de
colágena.
La reducción en la endocitosis de colágena está relacionada con la baja
expresión de integrina 21 [18]. Esta integrina es el receptor específico para
colágena tipo I en fibroblastos y se necesita para iniciar la endocitosis de colágena
[31]. Tanto la fenitoína como el nifedipino y la ciclosporina A se metabolizan en el
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MENSAJE BIOQUÍMICO, VOL. XL (2016)
hígado por medio de enzimas citocromo P450. Los genes para las enzimas P450
(C1P2C9) presentan un polimorfismo bastante considerable lo que resulta a su
vez en variaciones individuales en la actividad de la enzima. Pacientes que
consumen fenitoína y cuyas concentraciones son altas en el suero se han
asociado con el polimorfismo del gene C1P2C9*3. Sin embargo, sólo un número
reducido de pacientes con éstas características presentan agrandamiento gingival
[32]. Por lo tanto, el papel de este polimorfismo en el agrandamiento gingival sigue
sin ser aclarado.
Otro polimorfismo que parece estar relacionado con el agrandamiento
gingival inducido por medicamentos se relaciona con genes de integrina. El
polimorfismo C807 resulta en la baja expresión de integrina 2 y en los pacientes
con agrandamiento gingival se ha encontrado mayor frecuencia de este
polimorfismo [33], sugiriendo que esta integrina participa de manera activa en el
desarrollo del agrandamiento gingival. El cambio en la expresión de integrinas
también se ha observado en fibroblastos gingivales de ratas tratadas con
ciclosporina A, la expresión es baja para la integrina 21 [34]. Al parecer las
integrinas, en partículas las2 juegan un papel central en el desarrollo del
agrandamiento gingival inducido por medicamentos. Sin embargo, cabe mencionar
que los cambios en esta integrina no se han detectado en agrandamientos
gingivales inducidos por medicamentos en población humana. En conjunto estos
reportes sugieren que el agrandamiento gingival inducido por medicamentos se
promueve por una alteración en el catabolismo de colágena más no por un
aumento en su anabolismo.
Regulación de entrada de calcio y fagocitosis de colágena
A pesar de que los tres tipos de medicamentos responsables del
agrandamiento gingival inducido por medicamentos tienen diferentes acciones,
presentan efectos similares en la inhibición de canales de cationes. Los
bloqueadores de canales de calcio precisamente inhiben la entrada de calcio a las
células [35]. La fenitoína también puede funcionar como antagonista de canales de
calcio inhibiendo la entrada de calcio a los fibroblastos gingivales [36]. La
ciclosporina A puede bloquear la liberación de calcio de pozas intracelulares como
el retículo endoplásmico y la mitocondria [37]. Dado que la fagocitosis mediada por
la integrina 21 es regulada por calcio intracelular [38] y la ciclosporina A puede
inhibir la fagocitosis mediada por integrina mediante el bloqueo de la liberación de
calcio del retículo endoplásmico [30], se ha propuesto que las alteraciones del
agrandamiento gingival inducido por medicamentos en el manejo intracelular de
calcio es lo que promueve la reducción en la afinidad de la integrina 21 por la
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Uribe Querol E y Rosales Ledezma C
colágena. La conexión entre el calcio intracelular y la función de las integrinas
parece estar a nivel de los filamentos de actina. Los filamentos de actina se
forman en el sitio donde se fagocita la colágena y se remueven del fagosoma
después de la internalización de colágena. Cuando los fibroblastos son tratados
con latrunculina B (agente que secuestra monómeros de actina) la actina se
desancla de los receptores de integrinas llevando a un incremento en la movilidad
del receptor de colágena y en la unión a la misma [39]. La gelsolina, una proteína
dependiente de calcio que corta actina y miosina IIA no muscular puede estar
jugando un papel interesante en la fagocitosis de colágena por los fibroblastos.
Primero, se encontró que en células deficientes en gelsolina la colágena se une e
internaliza menos que en las células silvestres. Esta deficiencia se recuperó al
transfectar gelsolina o al adicionar anticuerpos que activan la integrina 1 [38]. La
gelsolina induce que se remodelen los filamentos de actina y esto es importante
para la fagocitosis de colágena inducida por calcio intracelular, y el calcio a su vez
requiere de la activación de Rac [40]. Recientemente, se ha reportado que la
gelsolina y la miosina IIA no muscular interactúan en sitios de adhesión a colágena
para permitir que los filamentos de miosina IIA no muscular se ensamblen y
localicen actina dependiente de calcio en el fagosoma que se empieza a formar
[41]. Los filamentos de miosina activan la integrina dependiente de Rap-1 que
aumenta la fagocitosis de colágena [42]. Por lo tanto, la gelsolina induce la
activación para remodelar los filamentos de actina y es importante para la entrada
de calcio inducida por colágena, el calcio a su vez es requerido para la activación
de Rac que junto con Rap1 aumenta la activación de la integrina para su unión a
colágena. En conjunto, estos reportes sustentan la hipótesis de que el
agrandamiento gingival inducido por medicamentos es provocado por la inhibición
en la actividad de gelsolina. La gelsolina inhibe el aumento en la cantidad de calcio
intracelular y la por lo tanto la fagocitosis de colágena por los fibroblastos
gingivales. Sin embargo, no se ha podido demostrar un efecto directo de los
medicamentos en la función de los fibroblastos con respecto al metabolismo de
colágena.
Conclusión
El agrandamiento gingival inducido por medicamentos sigue siendo un serio
problema de salud pública y podemos esperar que se agrave en un futuro
próximo. Esto es en parte por la gran cantidad de pacientes que requieren de los
medicamentos que la causan y también por el poco cuidado que los médicos,
odontólogos y pacientes tienen al respecto. A la fecha no existe un tratamiento
eficiente para esta enfermedad. El control riguroso de la placa dentobacteriana y
una higiene oral adecuada ayudan en gran medida a reducir el agrandamiento
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MENSAJE BIOQUÍMICO, VOL. XL (2016)
gingival. Por otro lado, se necesitan, nuevos medicamentos que traten las
enfermedades sistémicas sin tener efectos secundarios en la encía. Mientras
tanto, varios mecanismos han sido propuestos para explicar el origen de esta
enfermedad. Estos mecanismos solamente explican el fenómeno de manera
parcial. En este artículo revisamos el metabolismo de colágena, pero muchos
detalles permanecen desconocidos. Es evidente que se necesita de investigación
más profunda acerca de los mecanismos celulares y moleculares que subyacen al
agrandamiento gingival inducido por medicamentos.
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McCulloch, C. A. (2011) The Journal of Biological Chemistry 286, 3418434198
Arora, P. D., Conti, M. A., Ravid, S., Sacks, D. B., Kapus, A., Adelstein, R.
S., Bresnick, A. R., and McCulloch, C. A. (2008) Molecular Biology of the
Cell 19, 5032-5046
122
Uribe Querol E y Rosales Ledezma C
Semblanza de la Dra. Eileen Uribe-Querol
Es Licenciada en Investigación Biomédica
Básica, Maestra en Ciencias y Doctor en Ciencias por
la UNAM con estancia posdoctoral en la Universidad
de Yale. Es profesor de carrera de tiempo completo
titular “A” en la División de Estudios de Posgrado e
Investigación de la Facultad de Odontología, UNAM.
Ha laborado en la Universidad Latinoamericana, la
Universidad del Valle de México y la Universidad
Intercontinental. Cuenta con 17 publicaciones y 70
citas a sus trabajos. Ha editado 1 libro, 1 número especial en revistas científicas y
ha expuesto su trabajo en más de 50 foros académicos. Ha dirigido 4 tesis de
licenciatura y 11 de especialidad. Imparte cursos a nivel Licenciatura, Maestría,
Especialidad y Doctorado. Es Presidente del Comité de Evaluación del Área de
Ciencias Biológicas, Químicas y de la Salud del Programa de Apoyo a Proyectos
para la Innovación y Mejoramiento de la Enseñanza y formó parte del comité
académico del Doctorado en Ciencias Biomédicas. En 2015, obtuvo el premio al
primer lugar 3M Unitek Golden Bracket Award México en Investigación. En 2013,
obtuvo el premio al primer lugar en el VIII Concurso Nacional de Investigación de
Odontopediatría y Áreas Afines. En 2012, obtuvo el premio al mejor trabajo de
investigación. XXXIII Reunión Nacional 22 Congreso Internacional Asociación
Mexicana de Periodoncia y en 2006, obtuvo el Premio Silanes a la mejor tesis
doctoral. Sus líneas de investigación versan sobre homeostasis de tejidos
periodontales, agrandamiento gingival inducido por medicamentos y neurobiología
de la imagen corporal.
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MENSAJE BIOQUÍMICO, VOL. XL (2016)
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