1. Ingeniería

FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
VEPESID 50 mg cápsulas blandas
VEPESID 100 mg cápsulas blandas
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Vepesid 50 mg cápsulas blandas: cada cápsula contiene 50 mg de etopósido.
Vepesid 100 mg cápsulas blandas: cada cápsula contiene 100 mg de etopósido.
Excipientes con efecto conocido:
Cada cápsula de 50 mg contiene 0,47 mg de la sal de sodio de parahidroxibenzoato de propilo (E-217) y
0,93 mg de la sal de sodio de parahidroxibenzoato de etilo (E-215)
Cada cápsula de 100 mg contiene 0,61 mg de la sal de sodio de parahidroxibenzoato de propilo (E-217) y
1,22 mg de la sal de sodio de parahidroxibenzoato de etilo (E-215).
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Cápsula de gelatina blanda.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tumores testiculares: en primera línea de tratamiento, en regímenes de poliquimioterapia junto con los
procedimientos quirúrgicos y/o radioterápicos adecuados.
Tumores testiculares refractarios: en terapia de combinación con otros agentes quimioterápicos de uso
clínico en pacientes con tumores testiculares refractarios ya tratados con cirugía, quimioterapia y
radioterapia adecuadas.
Carcinoma microcítico de pulmón: en terapia de combinación con otros agentes quimioterápicos de uso
clínico en pacientes con este tipo de tumores. (Datos preliminares han puesto de manifiesto que etopósido
puede ser también eficaz en otros tipos histológicos de carcinoma de pulmón).
Enfermedad de Hodgkin.
Linfomas malignos (no Hodgkin).
Leucemia aguda monocítica y mielomonocítica.
4.2 Posología y forma de administración
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Posología
La dosis habitual de etopósido es de 100 a 200 mg/m2/día, durante los días 1º al 5º del ciclo consecutivos, ó
200 mg/m2/día durante los días 1º, 3º y 5º del ciclo cada 3-4 semanas cuando se administra en combinación
con otros medicamentos utilizados para el tratamiento de la enfermedad.
La dosis de Vepesid se calcula en base a la dosis recomendada para la administración intravenosa (IV),
considerando que su biodisponibilidad parece depender de la dosis administrada. Una dosis de 100 mg vía
oral sería comparable a una dosis de 75 mg vía IV; una dosis de 400 mg vía oral sería comparable a una
dosis de 200 mg vía IV. La biodisponibilidad de Vepesid tras la administración de cualquier dosis por vía
oral, varía de paciente a paciente (variabilidad interindividual). Este aspecto debe considerarse al prescribir
este medicamento. Como consecuencia de esta variabilidad interindividual, es preciso ajustar la
dosificación para alcanzar el efecto terapéutico deseado.
Las dosis diarias superiores a 200 mg se deben administrar divididas (dos veces al día)
Las cápsulas deben tomarse preferiblemente con el estómago vacío
La dosificación debe modificarse teniendo en cuenta el efecto mielosupresor de otros medicamentos
administrados en combinación, o los producidos por la radioterapia o quimioterapia previa que pueda
comprometer la reserva de la médula ósea.
Los pacientes no deberán comenzar un nuevo ciclo de tratamiento con Vepesid si el recuento de neutrófilos
es menor de 1500 células/ mm3 o el recuento de plaquetas es menor de 100.000/mm3a menos que estén
causados por la enfermedad maligna.
Las dosis posteriores a la dosis inicial, deben ajustarse si el recuento de neutrófilos es menor de
500 células/mm3 y se produce durante más de cinco días o está asociado a fiebre o infección, si el recuento
de plaquetas es inferior a 25.000 células/mm3 o si se desarrolla cualquier otra toxicidad grado 3 ó 4 o si el
aclaramiento renal es inferior a 50 ml/min (ver sección 4.4).
Un esquema alternativo de dosificación para Vepesid es 50 mg/m2 diarios durante 2 a 3 semanas, con ciclos
repetidos tras una semana de descanso o hasta la recuperación de la mielosupresión.
Insuficiencia renal: en pacientes que presenten insuficiencia renal, se debe tener en cuenta la siguiente
modificación de la dosis inicial, en función del aclaramiento de creatinina (ver sección 4.4)
Aclaramiento de creatinina
Dosis de etopósido
> 50 ml/min
15-50 ml/min
100% de la dosis
75% de la dosis
Las dosis siguientes se deben basar en la tolerancia del paciente y el efecto clínico. No hay datos
disponibles con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min y deberían considerarse reducciones de dosis
posteriores en estos pacientes.
Insuficiencia hepática: en pacientes que presenten insuficiencia hepática se debe tener en cuenta la
siguiente modificación de la dosis inicial: Si la bilirrubina total es de 1,5-3 mg/dl, la dosis de etopósido
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debe reducirse en un 50%, mientras que se debe interrumpir su administración si la bilirrubina total es
superior a 5 mg/dl.
Población pediátrica: No se ha estudiado de forma sistemática la seguridad y eficacia en pacientes
pediátricos.
Forma de administración
Vía oral
4.3 Contraindicaciones
Vepesid está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a etopósido o a alguno de
los excipientes incluidos en la sección 6.1
También está contraindicado en:
- Insuficiencia hepática grave.
Embarazo y Lactancia.
El uso concomitante de la vacuna de la fiebre amarilla o de otras vacunas con virus vivos está
contraindicada en paciente inmunosuprimidos (ver sección 4.5)
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Vepesid debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en la utilización de
quimioterapia anticancerosa. Puede originar mielosupresión grave con las consiguientes infecciones o
hemorragias.
En todos los casos en los que se piense iniciar una quimioterapia con etopósido, el médico
deberá considerar la necesidad y el beneficio del medicamento frente al riesgo de posibles
reacciones adversas. La mayoría de estas reacciones adversas son reversibles si se detectan
rápidamente. Si aparecen reacciones graves, debe reducirse o interrumpirse la dosificación y
deben tomarse las medidas correctoras adecuadas, de acuerdo con el criterio del médico. La
reinstauración del tratamiento debe realizarse con precaución y con una adecuada
consideración de la necesidad adicional del fármaco, poniendo una atención especial a la
posible recurrencia de toxicidad. Los pacientes con bajos niveles de albúmina sérica pueden tener un mayor
riesgo de presentar toxicidad asociada con etopósido.
Tras la administración de etopósido, se han comunicado casos mortales de mielosupresión.
Los pacientes que empiecen un tratamiento con Vepesid se deberán controlar cuidadosa y frecuentemente
durante y después del tratamiento. .La toxicidad más frecuentemente asociada a la terapia con Vepesid es la
supresión de la médula ósea que es dosis-limitante (ver sección 4.2).
Se deben realizar los siguientes recuentos al inicio del tratamiento con Vepesid y antes de administrar cada
dosis: hemoglobina, recuento de plaquetas, recuento y formula diferencial de leucocitos . Si se ha recibido
radioterapia o quimioterapia antes de empezar el tratamiento con etopósido, se debe permitirun intervalo
adecuado para permitir la recuperación de la médula ósea.
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Vepesid no debe administrase a pacientes con un recuento de neutrófilos menor de 1500 células/mm3 o si
el recuento de plaquetas es inferior a 100.000 células/mm3 a menos que estén causados por la enfermedad
maligna.
Las dosis posteriores a la dosis inicial, deben ajustarse si el recuento de neutrófilos es menor de
500 células/mm3 y se produce durante más de cinco días o está asociado a fiebre o infección, si el recuento
de plaquetas es inferior a 25.000 células/mm3 o si se desarrolla cualquier otra toxicidad grado 3 ó 4 o si el
aclaramiento renal es inferior a 50 ml/min. La dosis debe modificarse teniendo en cuenta el efecto
mielosupresor de otros medicamentos que se administren en combinación o los efectos de un tratamiento
previo con radioterapia o quimioterapia que pueden haber comprometido las reservas de médula ósea.
La incidencia de leucemia aguda, que puede ocurrir con o sin síndrome mielodisplásico se ha descrito en
pacientes que fueron tratados con etopósido incluído en regímenes quimioterápicos. No se conocen el
riesgo acumulativo ni los factores de predisposición relativos al desarrollo de leucemia secundaria. Se han
sugerido pero no se han definido claramente tanto los regímenes de administración como las dosis
acumuladas de etoposido.
Una anormalidad en el cromosoma 11q23 se ha observado en algunos casos de leucemia secundaria en
pacientes que habían recibido epidofilotoxinas. Esta anormalidad también se ha visto en pacientes que
desarrollaron leucemia secundaria después de ser tratados con regímenes quimioterápicos que no contenían
epidofilotoxinas y en leucemias producidas de novo. Otra característica asociada con leucemia secundaria
en pacientes que habían recibido epidofilotoxinas aparece con período de latencia corto, con tiempo medio
para el desarrollo de la leucemia de aproximadamente 32 meses.
Los médicos deberán tener en cuenta la posible aparición de reacciones anafilácticas cuya sintomatología
incluye escalofríos, fiebre, taquicardia, broncoespasmo, disnea e hipotensión que podrán ser mortales. El
tratamiento es sintomático. La administración debe interrumpirse inmediatamente, iniciándose la
administración de agentes presores, corticosteroides, antihistamínicos y/o expansores de volumen del
plasma, según criterio médico.
Los pacientes con insuficiencia hepática y renal se deben monitorizar regularmente, se recomienda realizar
controles periódicos de las funciones renal y hepática debido al riesgo de acumulación.
Los niveles de sangre circulante por lo general regresan a la normalidad durante un periodo de 21 días,
dependiendo de si el etopósido se ha administrado en monoterapia o en tratamiento combinado.
Las infecciones bacterianas han de estar bajo control antes de iniciar el tratamiento con etopósido.
Conocido el potencial mutagénico de etopósido, se recomienda una contracepción efectiva tanto a los
hombres como a las mujeres tratados con este medicamento, para evitar la concepción de un hijo durante el
tratamiento y hasta 6 meses después de finalizar el mismo. Se recomienda consejo genético para pacientes
que deseen tener hijos al final del tratamiento. Como etopósido puede disminuir la fertilidad, se debe
considerar la conservación del esperma por aquellos que deseen ser padres en el futuro (ver sección 4.6).
Población pediátrica
La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos no se ha estudiado de forma sistemática.
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Pacientes de edad avanzada
Se recomienda precaución, debido a un mayor riesgo de aparición de reacciones adversas,
fundamentalmente mielosupresión, cardiotoxicidad, y alteraciones en el sistema nervioso central.
Puede producir reacciones alérgicas (posiblemente retardadas) porque contiene sal de sodio de
parahidroxibenzoato de propilo y sal de sodio de parahidroxibenzoato de etilo.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Dosis elevadas de ciclosporina, que alcancen concentraciones superiores a 2000 ng/ml, administradas
conjuntamente con etopósido oral han provocado un incremento del 80% de la exposición de etopósido
(AUC) y un descenso del 38% del aclaramiento total de etopósido comparado con la administración única
del mismo.
El tratamiento concomitante con cisplatino se asocia con un aclaramiento total corporal reducido de
etopósido.
El tratamiento concomitante con antiepilépticos (fenitoína, fenobarbital) se asocia con una disminución de
los niveles de etopósido, con posible pérdida de su actividad antineoplásica, por inducción de su
metabolismo hepático.
El tratamiento concomitante con warfarina puede producir una elevación del INR (Ratio Internacional
Normalizada) por lo que se recomienda una monitorización rigurosa.
Existe un incremento del riesgo de enfermedad vacunal sistémica mortal con el uso de la vacuna de la
fiebre amarilla. Las vacunas de virus vivos están contraindicadas en pacientes inmunosuprimidos (ver
sección 4.3)
Deben esperarse efectos aditivos o sinérgicos con el uso previo o concomitante de otros medicamentos con
efecto mielosupresor similar a etopósido como ciclofosfamida, BCNU, CCNU, 5-fluorouracilo, vinblastina,
y adriamicina. Con mitomicina se ha registrado potenciación de la toxicidad a nivel pulmonar.(ver
sección 4.4 )
La fenilbutazona, el salicilato sódico y el ácido acetil salicílico pueden afectar la unión del etopósido a las
proteínas, que in vitro es del 97%.
Se ha notificado resistencia cruzada entre antraciclinas y etopósido en estudios preclínicos.
La administración de etopósido con medicamentos de los que se conoce que inhiben la actividad de la
fosfatasa se debe realizar con precaución.
Atovacuona: posible aumento de los niveles plasmáticos de etopósido con posibilidad de aparición de
efectos adversos.
Ofloxacina: en algunos estudios se ha registrado disminución de los niveles de quinolona, por reducción de
su absorción provocada por etopósido
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4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo:
Vepesid puede causar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas.
Vepesid ha demostrado ser teratogénico en ratón y rata. No se han realizado estudios adecuados y
controlados en mujeres embarazadas. Si este medicamento se administra durante el embarazo, o si la
paciente queda embarazada durante el tratamiento, debe ser advertida de los posibles riesgos para el feto.
Debe aconsejarse a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas durante la terapia con
etopósido y que informen a su médico de inmediato si esto ocurriera.
Fertilidad:
Conocido el potencial mutagénico de etopósido, se recomienda una contracepción efectiva tanto a los
hombres como a las mujeres tratados con este medicamento, para evitar la concepción de un hijo durante y
hasta 6 meses después del tratamiento. Se recomienda consejo genético para pacientes que deseen tener
hijos al final del tratamiento. Como etopósido puede disminuir la fertilidad, debe considerarse la
conservación del esperma por aquellos que deseen ser padres en el futuro (ver sección 4.4 )
Lactancia:
Se desconoce si etopósido se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan
en la leche materna y a las posibles reacciones adversas en lactantes, deberá tomarse la decisión de
interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con este medicamento valorando la importancia del
tratamiento para la madre.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios del efecto de Vepesid sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Si
el paciente experimenta reacciones adversas como náuseas, vómitos, fatiga o somnolencia debería evitar
conducir y utilizar máquinas. (ver sección 4.8 )
4.8 Reacciones adversas
La incidencia de las reacciones adversas descritas a continuación se deriva de estudios en donde se ha
utilizado etopósido como agente único.
A continuación se presenta el listado de reacciones adversas en función de los sistemas afectados y en
orden decreciente de frecuencia según los criterios: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 a 1/10),
poco frecuentes (1/1000 a 1/100), raras (1/10000 a 1/1000) y muy raras (1/10000)
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REACCIONES ADVERSAS NOTIFICADAS CON VEPESID
(Terminología MedDRA)
Neoplasmas benignos
Frecuentes
Leucemia aguda
(incluyendo quistes y pólipos
Trastornos de la sangre y del Muy frecuentes
sistema linfático*
Mielosupresión*,
trombocitopenia.
anemia
Trastornos cardíacos
Infarto de miocardio, arritmia
Trastornos
Inmunitario
del
Frecuentes
Sistema Raros
Trastornos del sistema
nervioso
leucopenia,
neutropenia,
Reacciones tipo anafiláctico
Frecuentes
Mareos
Poco frecuentes
Neuropatía periférica
Raros
Ataques epilépticos***, neuritis
óptica,
ceguera
cortical
transitoria, neurotoxicidades (
somnolencia, fatiga)
Trastornos vasculares
Frecuentes
Hipotensión sistólica transitoria,
hipertensión
Trastornos respiratorios,
torácicos, y mediastínicos
Raros
Fibrosis pulmonar, neumonitis
intersticial
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes
Dolor abdominal, estreñimiento,
náuseas, vómitos. anorexia
Frecuentes
Mucositis(incluyendo estomatitis
y esofagitis), diarrea
Raros
Disfagia, disgeusia
Trastornos
Muy frecuentes
hepatobiliares
Trastornos de la piel y del Muy frecuentes
tejido subcutáneo
Frecuentes
Trastornos generales y
alteraciones en el lugar de
administración
Hepatotoxicidad
Alopecia, pigmentación
Erupción
prurito
cutánea,
urticaria,
Raros
Síndrome de Stevens-Johnson,
neurolisis epidérmica tóxica,
dermatitis en zonas sometidas a
radioterapia
Muy frecuentes
Astenia, malestar
Frecuentes
Flebitis
*Se ha notificado mielosupresión con resultado mortal
*** Los ataque epilépticos se asociaron ocasionalmente con reacciones alérgicas
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La incidencia de las reacciones adversas descritas a continuación se deriva de estudios que
Vepesid en tratamientos como agente único
utilizaron
Toxicidad hematológica
Se notificó mielosupresión con resultado mortal después de la administración de etopósido. La
mielosupresión es frecuentemente dosis limitante. La recuperación de la médula ósea generalmente
se
completa en el día 20 y no se ha notificado toxicidad acumulativa.
Los valores mínimos de los recuentos de granulocitos y plaquetas tienden a ocurrir de 10-14 días después
de la administración de etoposido dependiendo del esquema de tratamiento. .
En pacientes tratados con etoposido, se observaron leucopenia y leucopenia grave (menos de
1000 células/mm3) en el 60-91%; y en el 7-17% respectivamente. Trombocitopenia y trombocitopenia
grave (menos de 50.000 plaquetas/mm3 en un 28-41%. También fueron muy frecuentes notificaciones de
fiebre e infección en pacientes con neutropenia tratados con etopósido.
Toxicidad gastrointestinal
Las mayores toxicidades gastrointestinales de Vepesid son náuseas y vómitos que generalmente se
controlan con tratamiento antiemético.
Alopecia
Alopecia reversible, que a veces progresa a calvicie total, se observó en un 44% de los pacientes tratados
con Vepesid .
Cambios en la presión sanguínea
Hipotensión
Hipotensión transitoria se ha notificado en pacientes tratados con Vepesid y no se ha asociado con
toxicidad cardíaca o cambios electrocardiográficos. La hipotensión generalmente responde al cese de la
administración de etopósido u otros tratamientos si procede,
No se ha notificado hipotensión retardada.
Hipertensión
En estudios clínicos con Vepesid se notificaron episodios de hipertensión. Si se produce hipertensión
clínicamente significativa en pacientes que reciben Vepesid debe iniciarse un tratamiento soporte
adecuado.
Reacciones alérgicas
Se han notificado reacciones de tipo anafiláctico se han notificado durante o inmediatamente después de la
administración de etopósido. Reacciones de tipo anafiláctico pueden producirse con las dosis iniciales de
Vepesid.
Se han notificado reacciones agudas mortales asociadas con broncoespasmo. Se notise ficó rubor facial en
un 2% de los pacientes y erupciones cutáneas en un 3% con Vepesid.
Complicaciones metabólicas
Se ha notificado síndrome de lisis tumoral (a veces mortal) después de la administración de Vepesid en
asociación con otros medicamentos quimioterápicos.
Notificación de sospechas de reacciones adversas:
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Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite
una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales
sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través
del Sistema Español de
Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaRam.es
4.9 Sobredosis
Se han descrito casos de acidosis metabólica y casos de toxicidad hepática grave en pacientes que
recibieron dosis de etopósido mayores a las recomendadas.
No se conoce antídoto para la sobredosificación por etopósido.
El tratamiento en estos casos debe ser sintomático, interrumpiendo la administración del medicamento y
administrando las medidas de soporte necesarias para la reversión de los síntomas. Los pacientes deben
monitorizarse cuidadosamente.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Grupo farmacoterapéutico: Alcaloides de plantas y otros productos naturales. Derivados de la
podofilotoxina. Código ATC: L01CB 01.
El etopósido, principio activo de Vepesid 50 mg cápsulas blandas y Vepesid 100 mg cápsulas blandas, es
un derivado semisintético de la podofilotoxina, utilizado en el tratamiento de ciertas enfermedades
neoplásicas.
Es muy soluble en metanol y cloroformo, ligeramente soluble en etanol y poco soluble en agua y éter. Se
hace más miscible en agua mediante disolventes orgánicos. Químicamente es el 4’-demetilepipodofilotoxin-9-[4,6-0-(R)-etiliden-β-D-glucopiranósido]. Tiene un peso molecular de 588,58 y su
fórmula molecular es C29H32013. Su fórmula estructural es:
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Mecanismo de acción
Etopósido produce la interrupción de la metafase en fibroblastos de pollo. Sin embargo, su actividad
principal parece producirse al final de la fase S y principio de la G2 del ciclo celular, en células de
mamífero. Se han observado dos respuestas dosis-dependiente diferentes. A concentraciones elevadas (10
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μg/ml o más) se produce lisis celular al inicio de la mitosis; a concentraciones bajas (0,3-10 μg/ml) se
produce la inhibición al inicio de la profase. Esto no interfiere el proceso de ensamblaje microtubular.
Efectos farmacodinámicos
El efecto macromolecular predominante de etopósido parece estar relacionado con la inducción de la rotura
de la doble hélice de DNA mediante una interacción con la DNA-topoisomerasa II o la formación de
radicales libres.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
La disponibilidad de etopósido tras la administración intravenosa se describe como un proceso bifásico,
con una vida media de distribución de 1.5 horas y una vida media de eliminación terminal en el rango de 4
a 11 horas. Los valores del aclaramiento corporal total se encuentran dentro de un rango de 33 a 48 ml/min
ó 16 a 36 ml/min y, al igual que la vida media de eliminación terminal, son independientes de la dosis por
encima de 100-600 mg/m2. En este mismo rango de dosis, los valores AUC Y Cmax aumentaron
proporcionalmente a la dosis. Etopósido no se acumula en plasma tras la administración diaria de 100
mg/m durante 4 a 6 días.
Los volúmenes medios de distribución en estado estacionario están en el rango de 18 a 29 litros o de 7 a 17
l/m2. Etopósido penetra difícilmente en LCR. Aunque puede detectarse en LCR y en tumores
intracerebrales, las concentraciones son mucho más bajas que en tumores extracerebrales y en plasma. Las
concentraciones de etopósido son superiores en pulmones normales que en pulmones metastásicos, y son
similares en tumores primarios y en el miometrio sano. In vitro, etopósido se une con gran afinidad a las
proteínas plasmáticas humanas (97%). En niños existe una relación inversa entre los niveles plasmáticos de
albúmina y el aclaramiento renal de etopósido. En un estudio realizado in vitro referente a los efectos de
otros fármacos sobre la unión de 14C-etopósido a proteínas plasmáticas, solamente fenilbutazona, salicilato
sódico y aspirina son capaces de desplazar la unión de etopósido a las proteínas plasmáticas.
La proporción de etopósido unido está relacionado directamente con la albúmina sérica en pacientes
oncológicos y en voluntarios sanos. La fracción de etopósido no ligada está relacionada de forma
significativa con la bilirrubina en pacientes oncológicos. Por lo tanto, parece existir una significativa
relación inversa entre la concentración de albúmina sérica y la fracción libre de etopósido (ver sección 4.4).
Tras la administración intravenosa de 14C-etopósido (100-124 mg/m2), la media de recuperación de la
radioactividad en orina fue el 56% de la dosis a las 120 horas, el 45% de la misma fue excretada como
etopósido la recuperación fecal de la radioactividad fue del 44% de la dosis a las 120 horas.
En niños, el 55% de la dosis se excreta en orina como etopósido en 24 horas. El aclaramiento medio renal
de etopósido es de 7 a 10 ml/min/m2, o un 35% del aclaramiento corporal total dentro de un rango de dosis
de 80 a 600 mg/m2. Etopósido se elimina por vía tanto renal como no renal, p.e. metabolismo y excreción
biliar. No se conoce el efecto de la insuficiencia renal sobre el aclaramiento plasmático de etopósido en
niños.
La excreción biliar del fármaco inalterado y/o de los metabolitos es una importante vía de eliminación de
etopósido ya que la recuperación fecal de la radioactividad es del 44% de la dosis intravenosa. El
metabolito hidroxiácido [4’-dimetil-ácido epipodofílico-9-(4,6-0-etiliden-β-D-glucopiranósido)], formado
por la apertura del anillo lactona, se encontró en la orina de adultos y niños. También está presente en el
plasma humano, supuestamente como isómero trans. Los conjugados sulfato y/o glucorónido de etopósido
también se excretan en la orina humana. Sólo un 8% o menos de una dosis intravenosa se excretan en la
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orina como metabolitos radiomarcados de 14C-etopósido. Adicionalmente, se produce la O-demetilación del
anillo dimetoxifenol por medio del isoenzima CYP450 3A4, originando el catecol correspondiente.
El aclaramiento corporal total de etopósido en adultos, está relacionado con el aclaramiento de creatinina,
la concentración de albúmina sérica y el aclaramiento no renal. En pacientes oncológicos adultos con
alteración de la función hepática, el aclaramiento corporal total de etopósido no está disminuido. Los
pacientes con insuficiencia renal en tratamiento con etopósido han mostrado un descenso del aclaramiento
corporal total, un incremento del AUC y un volumen de distribución inferior en el estado estacionario (ver
sección 4.2). El tratamiento concomitante con cisplatino está asociado con un descenso del aclaramiento
corporal total de etopósido. En niños, los niveles elevados de GPT están asociados con la reducción del
aclaramiento corporal total del fármaco. La administración previa de cisplatino puede ocasionar un
descenso del aclaramiento corporal total en niños.
Aunque se han observado diferencias secundarias en los parámetros farmacocinéticos entre pacientes de
distinto sexo y entre pacientes de edades <65 años y >65 años, no se consideran clínicamente significativas.
Tanto tras la perfusión intravenosa como después de la administración de cápsulas orales, los valores de
Cmáx y AUC mostraron una marcada variabilidad intra- e inter-individual. Esto da lugar a una variabilidad
en la estimación de la biodisponibilidad oral absoluta de las cápsulas blandas orales de etopósido.
Los valores de Cmáx y AUC de las cápsulas de etopósido administradas oralmente en dosis de hasta
aproximadamente 250 mg, están consistentemente en el mismo rango que los valores de Cmáx y AUC de
una dosis intravenosa de la mitad del tamaño de la dosis oral. El valor medio general de la
biodisponibilidad de la cápsula oral es aproximadamente del 50% (entre 25 - 76%). Un estudio reciente
llega a la conclusión de que la biodisponibilidad media de una dosis oral de 100 mg fue de 76 + 22%. Una
dosis de 400 mg de VEPESID cápsulas blandas ha demostrado ser biodisponible en un 48 + 18%.
No hay evidencia de un efecto de primer paso de etopósido. Por ejemplo, no existe una correlación entre la
biodisponibilidad oral absoluta de las cápsulas de etopósido y el aclaramiento no renal. No existe evidencia
de cualquier otra diferencia en el metabolismo y excreción de etopósido tras la administración de cápsulas
orales comparado con la perfusión intravenosa.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
En un estudio teratológico en ratas SPF a dosis de 0,13, 0,4, 1,2 y 3,6 mg/kg/día, administrados por vía
intravenosa los días del 6 al 15 de la gestación, etopósido se asoció con toxicidad maternal dependiente de
la dosis, embriotoxicidad y teratogenicidad en niveles de dosificación de 0,4 mg/kg/día y superiores. Con
las dos dosis más elevadas se originaron el 90 y 100% de reabsorciones embrionarias. Con 0,4 y 1,2 mg/kg,
disminuyeron los pesos fetales y se produjeron anomalías fetales, incluyendo anomalías graves en el
esqueleto, exencefalia y encefalocele y anoftalmia. Con la dosis de 1,2 mg/kg se observó una mortalidad
prenatal del 92% con un 50% de fetos implantados anómalos. Incluso con la menor dosis analizada, 0,13
mg/kg, se observó un aumento significativo en la osificación retardada.
Un estudio en ratones albinos-suizos, administrando una inyección intraperitoneal diaria de etopósido en
dosis de 1,0, 1,5 y 2 mg/kg los días 6, 7 y 8 de gestación, revela embriotoxicidad relacionada con la dosis,
anomalías craneales diversas, malformaciones graves del esqueleto, así como un incremento de la
incidencia de muertes intrauterinas y una disminución significativa de la media de los pesos corporales
fetales. No estuvo afectada la ganancia de peso de las madres.
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Etopósido induce aberraciones en el número cromosómico y en la estructura de células murinas
embriónicas.
Carcinogénesis: No se han realizado estudios de carcinogenicidad en animales de laboratorio con
etopósido. Debido a su mecanismo de acción, debe considerarse la posibilidad de que sea carcinogénico en
humanos.
Raramente se ha descrito leucemia aguda, con o sin fase preleucémica, en pacientes tratados con etopósido
asociado a otros medicamentos antineoplásicos. No se conocen ni el riesgo acumulativo ni los factores
predisponentes relacionados con el desarrollo de una leucemia secundaria. Se ha sugerido que pueden
influir tanto las pautas de administración como las dosis acumuladas de etopósido, pero no se han definido
claramente.
En pacientes que habían recibido epipodofilotoxinas se ha observado una anomalía en el cromosoma
11q23, en algunos casos de leucemia secundaria. Esta anomalía también se ha detectado en pacientes que
desarrollaron leucemia secundaria después de haber sido tratados con regímenes de quimioterapia que no
incluían epipodofilotoxinas y en leucemias de nueva aparición. Otra característica que se ha asociado con la
leucemia secundaria en pacientes tratados con epipodofilotoxinas parece ser el acortamiento del periodo de
latencia, con una media del tiempo medio que tarda en desarrollarse la leucemia de unos 32 meses.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Contenido de la cápsula:
Acido cítrico anhidro
Macrogol 400
Glicerol,
Agua purificada
Cubierta de la cápsula:
Gelatina
Glicerol,
Parahidroxibenzoato de propilo,sal de sodio (E-217)
Parahidroxibenzoato de etilo, sal de sodio (E-215)
Óxido de hierro rojo (E-172)
Dióxido de titanio (E-171)
6.2 Incompatibilidades
No se han descrito.
6.3 Periodo de validez
Las cápsulas blandas de Vepesid conservadas en sus envases originales son estables durante un período de
36 meses.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Vepesid50 mg cápsulas blandas y Vepesid 100 mg cápsulas blandas deberán conservarse por debajo de
25ºC.
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6.5 Naturaleza y contenido del envase
Vepesid50 mg cápsulas blandas: blísteres de PVC/aclar con 10 cápsulas por blíster y dos blísteres (20
cápsulas) por estuche.
Vepesid 100 mg cápsulas blandas: blísteres de PVC/aclar con 10 cápsulas por blíster y un blíster (10
cápsulas) por estuche.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Manipulación
Como sucede con todos los medicamentos citostáticos, Vepesid 50 mg cápsulas blandas y Vepesid 100 mg
cápsulas blandas debe manipularse con precaución.
Se deben seguir los procedimientos para una adecuada manipulación y eliminación de medicamentos
antineoplásicos.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.
C/ Quintanavides, 15
28050-MADRID
España
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Vepesid50 mg cápsulas blandas: 56.488
Vepesid100 mg cápsulas blandas: 56.108
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Vepesid 50 mg cápsulas blandas: 16 de abril de 1986/ 30 de enero de 2002/ 30 de enero 2007/ 31 de
octubre de 2011
Vepesid 100 mg cápsulas blandas: 20 de julio de 1984/ 29 de abril de 2003/ 30 de enero de 2007/ 31 de
octubre de 2011
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Diciembre 2014
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