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Anticoagulación
con los nuevos NACOs
Vivencio Barrios
Cardiología. Hospital Unversitario Ramón y Cajal. Madrid
Prevalencia FA en Atención Primaria
Estudio Val‐FAAP
 N = 121.676  Edad media: 55,23 años (18,1)  Mujeres: 56,4%
Prevalencia FA en AP: 6,1%
Prevalencia
(%)
Población (%)
Mayor prevalencia en varones: 7,3% vs. 5,2% Grupos Edad
Estudio Val‐FAAP. Barrios V et al. Rev Esp Cardiol 2012;65:47‐53
HTA en FA, perfil clínico mayor riesgo (Estudio CINHTIA)
N=2024
Ritmo sinusal
(n=1686; 83,3%)
Fibrilación auricular
(n=338;16,7%)
P
Características biodemográficas
Edad (años)
65,9±10,2
71,3±8,1
<0,001
71,0
54,7
<0,001
IMC (kg/m2)
28,2±3,8
28,6±4,2
0,083
Frecuencia cardiaca (lpm)
68,7±10,9
89,7±6,6
<0.001
FEVI (%)
58,4±11,3
55,7±12,1
0,001
Varón (%)
FRCV
Dislipemia (%)
79,5
72,2
0.02
Diabetes (%)
30,1
44,6
<0.001
Vida sedentaria (%)
27,4
39,5
<0,001
Daño orgánico
HVI (%)
45,7
65,4
<0,001
ICC (%)
13,6
42,9
<0.001
EAP (%)
14,6
22,2
0.001
Daño renal (%)
9,9
25,3
<0.001
Ictus (%)
6,9
16,3
<0.001
Barrios V, et al. JAFB 2009;1:262‐69
Causas de muerte en España 2013
Informe INE, 27/02/2015. Disponible en: http://www.ine.es/prensa/np896.pdf
Eficacia de warfarina en la prevención de
ictus en la FANV
Riesgo de ictus en fibrilación auricular: warfarina vs. placebo
Warfarina reduce
la incidencia de
ictus un 67%
(RRR)
Hart R, et al. Ann Intern Med. 2007;146(12):857
Terapia antitrombótica FA en AP
Estudio Val-FAAP
Barrios V et al. Rev Esp Cardiol 2012;65:47‐53 Barrios V et al. Am J Cardiol 2011 [letter];108:1687‐88
Limitaciones del Tratamiento con AVK
Ajustes frecuentes de la
dosis
Respuesta
impredecible
Intervalo terapéutico
estrecho
(rango INR 2-3)
Control sistemático de
la coagulación
Aparición/ Desaparición
lenta de la acción
El tratamiento
con AVK tiene
diversas
limitaciones
que dificultan
su uso en la
práctica
Numerosas
interacciones entre
alimentos y fármacos
Numerosas
interacciones
farmacológicas
Resistencia a la
warfarina
1. Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S;
2. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008; 22:129-137;
Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008; 26:169-187.
34%
21%
21%
13%
¿Cual es la evidencia al comparar warfarina y
anticoagulantes orales directos?
Variable principal de eficacia: Ictus y embolismo sistémico
Variables secundaria de eficacia y seguridad
Ruff CT, et al. Lancet 2014:383(9921):955‐62
Cuando realizar el cambio a un NACO
Criterios y recomendaciones para el uso de NACO en la prevención del ictus y la embolia sistémica en Informe de Posicionamiento Terapéutico
pacientes con fibrilación auricular no valvular
UT/V4/23122013
Situaciones relac control INR
Situaciones Clínicas
• Pacientes que han iniciado tratamiento con AVK en los que no es posible mantener un control del INR dentro de un rango (2‐3) a pesar de un buen cumplimiento terapéutico.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida o con contraindicación específica al uso de acenocumarol o warfarina.
• Imposibilidad de acceso al control del INR convencional.
• Pacientes con antecedentes de hemorragia intracraneal,
• Pacientes con ictus isquémico que presenten criterios clínicos y de neuroimagen de alto riesgo de hemorragia intracraneal.
• Pacientes en tratamiento con AVK que sufren episodios tromboembólicos arteriales graves a pesar de un buen control del INR.
Control ACO
con AVK en la práctica clínica
Nº de determinaciones de INR en los últimos 12 meses:
14,4 ± 3,8
Barrios V, et al. Rev Esp Cardiol 2015;68:769‐76
Caso clínico (I)
1. Mujer de 77 años
2. Antecedentes de hemorragia digestiva baja
2. HTA tratada pero mal controlada (PA: 162/76 mm Hg)
3. Diabetes mellitus tipo 2 en Tto con ADO
5. Poliartrosis en Tto con AINEs con las reagudizaciones
6. Fibrilación auricular permanente
7. ACO con Acenocumarol (ajuste dosis según INR)
Caso clínico (II)
Exploraciones complementarias
Analítica. Hb 13.2 mg/dl
Glucosa 112 mg/dl, HgA1c 6.7%
Colesterol total 242 mg/dl, c-LDL 144 mg/dl
Creatinina 1,2 mg/dl
TFGe (MDRD) 52 ml/min
Na 138 meq/l, K 4.7 meq/l
TSH 2,84 UI
ECG: fibrilación auricular a 74 lpm, signos de HVI
Caso clínico (III)
Control del INR
21.7% de INR en rango
Estratificación de riesgo
tromboembólico
CHADS2 = 3
C
H
A
D
S
(1 ) Insuf cardiaca o FE<41%
(1) Hipertensión
(1) Edad ≥ 75 años
(1) Diabetes
(2) Ictus
CHA2DS2-VASc = 5
C
H
A2
D
S2
V
A
Sc
(1)
(1)
(2)
(1)
(2)
(1)
(1)
(1)
Insuf cardiaca o FE < 41%
Hipertensión
Edad ≥ 75 años
Diabetes
Ictus/TIA previos
Enf vascular
Edad 65-74 años
Mujer
Estratificación del riesgo de
sangrado
<3
puntos
H
(1)
Hipertensión (sistólica > 160 mm Hg)
A
(1+1) Alteración de la función renal y/ó hepática
S
(1)
Ictus
B
(1)
Sangrado previo
L
(1)
INR Lábil
E
(1)
Edad > 65 años
D
(1+1) Fármacos ó alcohol
Función renal: diálisis o creatinina > 2 micromol/L;
Bilirrubina x2 + alteración de tranSaminasas x3.
Historia orevia decsangrado o predisposición;
INR <60% en rango;
Fármacos como AINEs, antiplaquetarios
Bajo riesgo
≥3
Riesgo elevado
Control más
frecuente
NO contraindicación
HAS-BLED = 5
....hay que sustituir acenocumarol por un
anticoagulante directo...,
¿cual elegimos?
Riesgo de Ictus vs riesgo de hemorragia
CHADS2 =3
Dabigatrán
Rivaroxabán
HAS-BLED =5
Apixabán
Edoxabán
Prioridad a la prevención del ictus
Dabigatrán 150 mg
A favor de dabigatran
150 mg BID
A favor de
warfarina
Ictus o embolismo
sistémico
Ictus
Ictus hemorrágico
Ictus isquémico o
sin especificar
Ictus no
discapacitante
Ictus discapacitante
o mortal
0,5
1,0
1,5
2,0
Riesgo relativo
Barras de error = IC 95%; BID = dos veces al día
21
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51
Comparación de eficacia en prevención de
ictus entre NACO comercializados
Comparación de la variable principal de
eficacia
Elección del anticoagulante directo:
prioridad prevención de ictus
D150
D110
R 20
A 5
E 60
META
Eleccíon del anticoagulante
Mujer, >75 a, CHADS= 3, HASBLED= 5
SALIDA
Prioridad a la Seguridad
Dabigatrán 110 mg
A favor de dabigatran
110 mg BID
A favor de
warfarina
Ictus o embolismo
sistémico
Ictus
Ictus hemorrágico
Ictus isquémico o
inespecífico
Ictus no
discapacitante
Ictus discapacitante
o mortal
0,5
1,0
1,5
2,0
Riesgo relativo
Barras de error = IC 95%; BID = dos veces al día
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51
25
Efecto de la edad sobre el riesgo de
sangrado mayor (RELY)
p= 0.89
p=0.002
p=0.001
5
p= 0.07
p=0.32
5
% de sangrado grave
Riesgo de sangrado grave (%)
P=0.001
4
3
2
1
0
<=75 años
warfarina
> 75 años
global
dabigatrán 110 bid
P de interacción < 0.001 para la
comparación entre > y < de 75
años para ambas dosis de
dabigatrán
4
3
2
1
0
<= 75 años
warfarina
> 75 años
global
dabigatrán 150 bid
Eikelboom et al. Circulation 2011;123:2363‐72
Sub-análisis del ROCKET-AF en pacientes de
edad avanzada (≥ 75 años)
Edad ≥75 años
Variables Edad <75 años
R (n=3.082)*
W (n=3.082)*
HR (95% IC)
R vs. W
Variable principal eficacia: Ictus y ES (en tratamiento)
1,78
2,65
0,67
(0,51‐0,89)
Variable principal eficacia: Ictus y ES1 (ITT)
2.29
2.85
Ictus fatal o discapacitante1
1.14
Mortalidad2
p de interacción entre grupos
R (n=3.999)*
W
(n=4.008)*
HR (95% IC)
R vs. W 0.80
(0.63 – 1.02)
2.00
2.10
0.95
(0.76 – 1.19)
0.31
1.50
0.76
(0.55 – 1.06)
0.90
1.09
0.83
(0.60 – 1.15)
0.72
2.08
2.49
0.84
(0.64 – 1.07)
1.71
2.01
0.85
(0.66 – 1.09)
0.93
Hemorragia mayor3
4.86
4.40
1.11
(0.92 – 1.34)
2.69
2.79
0.964
(0.78 – 1.19)
0.34
Hemorragia intracraneal3
0.66
0.83
0.80
(0.499 – 1.282)
0.37
0.68
0.54
(0.33 – 0.89)
0.27
Hemorragia no mayor clínicamente relevante3
15.61
13.54
1.15
(1.03 – 1.23)
9.22
9.87
0.94
(0.83 – 1.05)
0.01
 Rivaroxaban mantiene su eficacia y seguridad en pacientes de edad avanzada y con riesgo elevado, demostrando ser un fármaco seguro en este sub‐grupo de pacientes  Los resultados son consistentes con los observados para población general del estudio ROCKET‐AF
Prioridad a la Seguridad
Edoxabán
Barrios V, et al. Expert Rev Cardiovasc Ther 2015;13(7):811-24
Reducción Absoluta de Riesgo
comparado con Warfarina
Sangrado mayor ISTH
Reducción Absoluta Riesgo
(eventos / 10,000 pt-años)
Edad (a)
Warfarina
(eventos/10,000 p-a)
50
<65
65-74
≥75
<65
65-74
≥75
181
332
483
26
94
122
1
0
-50
HIC
-10
-34
-82
-84
-100
-55
-73
-73
-85
-108
-150
-200
-171
-250
-257
-300
Edoxaban ad
Edoxaban bd
Prioridad a la Seguridad
NACOs e Infarto Agudo de Miocardio
OR (IC 95%)
Dabigatrán 110 mg
1.323 (0.980-1.784)
Dabigatrán 150 mg
1.289 (0.946-1.784)
Rivaroxabán
0.802 (0.619-1.042)
Apixabán
0.883 (0.662-1.172)
Edoxabán 60 mg
0.942 (0.740-1.202)
A favor NACO
04
0.6
1.00
2
A favor
warfarina
Verdecchia P et al. Expert Opin Drug Saf 2015;14:7-20
NACOs e Insuficiencia Renal
Eliminación renal
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban
80%
33%
~25%
35%
+ 33% como
metabolito
inactivo
Dosis habitual
Rivaroxabán
20 mg/dia
Dosis en IR
15 mg/dia
(ClCr 30-49)
15 mg/día precaucion (ClCr 15-29)
75 mg/12 h (FDA)
(ClCr >30)
110 mg/12 h (EMEA)
(ClCr >30)
Dabigatrán
110-150 mg /12 h
Apixabán
5 mg/12 h (2.5mg/12h)
No determinado
(ClCr >25)
Edoxabán
60 mg/24 h
30 mg/24 h
(ClCr >30-50)
Elección del anticoagulante directo
valorando la seguridad
META
D150
D110
R 20
A 5
E 60
Eleccíon del anticoagulante
Mujer, >75 a, CHADS= 3, HASBLED= 5
SALIDA
Elección del NACO por perfil clínico
Características basales de pacientes incluidos en estudios pivotales
RE-LY
(Dabigatran)
ARISTOTLE
(Apixaban)
ROCKET-AF
(Rivaroxaban)
ENGAGE AF
(Edoxaban)
n
18,113
18,201
14,264
21,105
Media edad
72 ± 9
70 [63-76]
73 [65-78]
72 [64-78]
Media CHADS2
2.1
2.1
3.5
2.8
FA paroxística, %
32
15
18
25
ICTUS previo, %
20
19
55
28
Sin AVK previo, %
50
43
38
41
Aspirina, %
40
31
36
29
Mediana duracion (a)
2.0
1.8
1.9
2.8
Mediana TTR, %
66
66
58
68,4
CHADS2
0-1
2
3-6
1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151; 2. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883-891;
3. Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:981-992; 4. Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369:2093-2104.
Beneficio Clínico Neto
Ictus isquémico + embolismo sistémico + IAM + ictus hemorrágico +
sangrado mayor (ajustado)
OR (IC 95%)
Dabigatrán 110 mg
Dabigatrán 150 mg
0.93 (0.83 – 1.03)
0.93 (0.83 – 1.03)
Rivaroxabán
0.92 (0.83 – 1.03)
Apixabán
0.78 (0.70 – 0.87)
Edoxabán 60 mg
0.85 (0.77 – 0.93)
A favor NACO
0.5
0.75
1.00
1.25
A favor
warfarina
Renda G et asl. Am J Med 2015;128(9):1007‐14.e2
Eficacia y seguridad
Comparación indirecta entre NACOs
Meta-análisis por el método de Markov – Monte Carlo
Stroke or systemic
embolism
Any stroke
Hemorrhagic stroke
Ischemic stroke
Disabling or fatal
stroke
All-cause mortality
MI
Major bleeding
GI bleeding
ICH
Any bleeding
Dabigatran 150 mg vs.
dabi 110 mg
0.73 (0.53;0.97)
0.71 (0.51;0.99)
0.94 (0.34;2.04)
0.69 (0.48;0.96)
0.72 (0.48;1.04)
0.97 (0.80;1.18)
1.06 (0.64;1.65)
1.17 (0.95;1.47)
1.39 (0.97;1.99)
1.40 (0.75;2.48)
1.18 (1.06;1.31)
Apixaban vs.
dabigatran 110 mg
0.88 (0.66;1.15)
0.87 (0.64;1.13)
1.78 (0.79;3.44)
0.83 (0.61;1.11)
0.74 (0.49;1.08)
0.98 (0.81;1.17)
0.65 (0.40;1.03)
0.87 (0.70;1.07)
0.80 (0.54;1.13)
1.43 (0.82;2.46)
0.93 (0.84;1.02)
Rivaroxaban vs.
dabigatran 110 mg
0.97 (0.75;1.26)
0.99 (0.74;1.31)
2.07 (0.92;4.03)
0.88 (0.64;1.18)
0.85 (0.59;1.18)
1.01 (0.83;1.21)
0.68 (0.43;1.02)
1.29 (1.04;1.59)
1.34 (0.95;1.88)
2.23 (1.23;3.90)
1.39 (1.23;1.54)
Edoxaban 30 mg vs.
dabigatran 110 mg
1.21 (0.93;1.57)
1.26 (0.95;1.65)
1.17 (0.50;2.44)
1.29 (0.97;1.66)
1.21 (0.83;1.69)
0.95 (0.80;1.13)
0.90 (0.58;1.35)
0.58 (0.47;0.71)
0.61 (0.42;0.86)
1.05 (0.59;1.80)
0.86 (0.77;0.95)
Edoxaban 60 mg vs.
dabigatran 110 mg
0.86 (0.64;1.14)
0.96 (0.73;1.26)
1.90 (0.90;3.57)
0.90 (0.66;1.20)
1.05 (0.74;1.49)
1.00 (0.85;1.18)
0.70 (0.45;1.04)
0.99 (0.79;1.22)
1.12 (0.79;1.55)
1.56 (0.92;2.58)
1.14 (1.02;1.27)
Apixaban vs.
dabigatran 150 mg
1.22 (0.89;1.60)
1.23 (0.90;1.63)
2.10 (0.97;4.11)
1.22 (0.87;1.65)
1.06 (0.69;1.54)
1.01 (0.84;1.19)
0.64 (0.39;0.94)
0.75 (0.61;0.90)
0.59 (0.41;0.82)
1.06 (0.61;1.74)
0.79 (0.71;0.87)
Rivaroxaban vs.
dabigatran 150 mg
1.34 (1.02;1.76)
1.40 (1.05;1.83)
2.45 (1.05;5.17)
1.31 (0.94;1.77)
1.21 (0.82;1.73)
1.04 (0.86;1.23)
0.66 (0.43;0.99)
1.11 (0,90;1.35)
0.98 (0.71;1.29)
1.66 (0.93;2.68)
1.17 (1.05;1.30)
Edoxaban 30 mg vs.
dabigatran 150 mg
1.67 (1.26;2.21)
1.79 (1.34;2.33)
1.38 (0.57;2.77)
1.92 (1.43;2.56)
1.73 (1.13;2.42)
0.98 (0.82;1.18)
0.88 (0.57;1.25)
0.50 (0.40;0.62)
0.45 (0.32;0.60)
0.78 (0.43;1.29)
0.73 (0.65;0.81)
Edoxaban 60 mg vs.
dabigatran 150 mg
1.19 (0.91;1.58)
1.37 (1.03;1.80)
2.25 (0.98;4.30)
1.33 (0.98;1.78)
1.49 (0.99;2.16)
1.04 (0.87;1.22)
0.68 (0.44;0.99)
0.85 (0.69;1.02)
0.82 (0.61;1.09)
1.16 (0.69;1.93)
0.97 (0.87;1.07)
Rivaroxaban vs.
apixaban
1.11 (0.86;1.43)
1.15 (0.88;1.46)
1.20 (0.66;2.06)
1.08 (0.79;1.40)
1.16 (0.78;1.66)
1.03 (0.88;1.23)
1.07 (0.71;1.54)
1.49 (1.21;1.81)
1.70 (1.16;2.31)
1.61 (0.96;2.48)
1.49 (1.36;1.64)
Edoxaban 30 mg vs.
apixaban
1.39 (1.06;1.80)
1.46 (1.13;1.87)
0.68 (0.37;1.17)
1.59 (1.19;2.02)
1.66 (1.15;2.31)
0.98 (0.84;1.14)
1.41 (0.96;1.98)
0.67 (0.53;0.82)
0.78 (0.54;1.08)
0.75 (0.45;1.16)
0.92 (0.83;1.02)
Edoxaban 60 mg vs.
apixaban
0.99 (0.75;1.28)
1.12 (0.87;1.43)
1.11 (0.63;1.85)
1.11 (0.82;1.45)
1.44 (0.95;2.04)
1.03 (0.88;1.19)
1.09 (0.75;1.61)
1.14 (0.93;1.36)
1.41 (0.99;1.95)
1.12 (0.68;1.70)
1.23 (1.12;1.35)
Edoxaban 30 mg vs.
rivaroxaban
1.26 (0.96;1.60)
1.28 (1.02;1.61)
0.59 (0.32;1.02)
1.48 (1.14;1.86)
1.45 (1.02;1.99)
0.95 (0.81;1.12)
1.34 (0.96;1.83)
0.46 (0.37;0.56)
0.46 (0.33;0.61)
0.48 (0.28;0.75)
0.62 (0.55;0.70)
Edoxaban 60 mg vs.
rivaroxaban
0.89 (0.69;1.13)
0.98 (0.77;1.23)
0.97 (0.54;1.58)
1.03 (0.77;1.36)
1.26 (0.88;1.78)
1.00 (0.84;1.17)
1.04 (0.73;1.45)
0.77 (0.63;0.93)
0.84 (0.62;1.13)
0.72 (0.45;1.12)
0.83 (0.74;0.91)
Edoxaban 60 mg vs.
edoxaban 30 mg
0.72 (0.54;0.92)
0.77 (0.61;0.96)
1.72 (0.94;2.91)
0.70 (0.53;0.90)
0.88 (0.61;1.22)
1.06 (0.92;1.22)
0.79 (0.57;1.07)
1.71 (1.37;2.10)
1.85 (1.37;2.54)
1.54 (0.95;2.34)
1.33 (1.19;1.49)
Fu W et al. J Cardiovasc Med 2014;15:873-79
Elección del anticoagulante directo en
función del beneficio neto
META
D150
D110
R 20
A 5
E 60
Eleccíon del anticoagulante
Mujer, >75 a, CHADS= 3, HASBLED= 5
SALIDA
Elección del anticoagulante en función de
la adherencia terapéutica
Edoxabán
Rivaroxabán
Apixabán
Dabigatrán
Dosificación
(*)
60 mg / 24 h
20 mg / 24 h
5 mg / 12 h
150-110 / 12 h
CrCl
>30
30-50
>15
>25
30
Adherencia terapéutica de los fármacos utilizados en la
prevención y tratamiento de las enfermedades
cardiovasculares
Meta-análisis de 376162 pacientes (20 estudios).
Adherencia global a los dos años = 57%-76%
Naderi SH et al. Am J Med 2012;125:882‐87
Opinión de los pacientes para mejorar la
adherencia al tratamiento
Elección del anticoagulante directo en la
“carrera” por la elección del NACO
META
D150
And the
winner
D110
R 20
is….
A 5
E 60
Eleccíon del anticoagulante
Mujer, >75 a, CHADS= 3, HASBLED= 5
SALIDA
Sugerencias
Dabigatrán
150
Dabigatrán
110
Rivaroxabán
Apixabán
Edoxabán
60
Edoxabán
30
Ictus/ES no inferioridad
SI
SI
SI
SI
SI
SI
Ictus/ES
Superioridad
SI
Reducción ictus
hemorrágico
SI
SI
SI
SI
SI
SI
Reducción sangrado
intracraneal
SI
SI
SI
SI
SI
SI
Reducción ictus
isquémico
SI
SI
Reducción mortalidad
total
Reducción mortalidad
cardiovascular
SI
SI
Reducción sangrado
grave
SI
Reducción sangrado
mortal
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
Reducción sangrado
gastrointestinal
Adherencia al tratamiento
SI
+
+
++
+
++
Adaptada de Verdecchia P et al. Expert Opin Drug Saf 2015;14:7‐20