1. No category

EQUIVALENCIA TERAPEUTICA DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS IN VITRO
Q.F. MIGUEL GRANDE O.
CONTENIDO
1. DISOLUCION
2. PERFIL DE DISOLUCION
3. SISTEMA DE CLASIFICACION BIOFARMACEUTICA
(SCB)
4. BIOEXENCIONES
DISOLUCION
Definición :
Disolucion es definido como el proceso por el cual una
sustancia solida entra dentro de un solvente para producir
una solucion.
Simplemente, una disolucion es el proceso por el cual una
sustancia solida se DISUELVE.
SOLUBILIZACION VS. DISOLUCION
Solubilizacion es el proceso por el cual una SUSTANCIA
PURA se disuelve.
Disolucion es el proceso por el cual una SUSTANCIA
IMPURA (IFA con Impurezas) se disuelve.
PARAMETROS DE
BIODISPONIBILIDAD Y DISOLUCION
Absorcion
Distribucion
Metabolismo
Eliminacion
Constante de Disolucion (in vitro/in vivo)
Cantidad total disuelta (in vitro/in vivo)
Factores Farmacéuticos Que Afectan la
Biodisponibilidad del Medicamento


Form Amorfa vs. Cristalina del Principio Activo.
Excipientes





lubricantes, e.j.m. Estearato de Magnesio
Cubiertas
Desintegrantes
Compresión de la Tableta
Tamaño de la Tableta (Area Superficial).
ESPECIFICACIONES DE
DISOLUCION
PRUEBA DE DISOLUCION DE MEDICAMENTOS
Calibración del equipo:
-Compruebe que el equipo se encuentra nivelado y
no experimenta vibración.
- Controle la verticalidad de los ejes.
- Compruebe el centrado de los vasos.
-Revise el medio de disolución para verificar que
no tiene gases disueltos.
-Calibre el material en que medirá el medio de
disolución.
PRUEBA DE DISOLUCION DE MEDICAMENTOS
Calibración del equipo:
-Asegúrese que la temperatura es de 37 ± 0.5ºC en
cada vaso y que dispone de las tapas para prevenir
la evaporación.
-Mida las alturas de los elementos agitadores y
establezca la altura desde donde retirará la alícuota
de muestra.
- Controle la velocidad de agitación.
PRUEBA DE DISOLUCION DE MEDICAMENTOS
Existen comprimidos estándar para calibrar el
equipo:
ellos
son
de
tipo
desintegrable
(prednisona) y no desintegrable (ácido salicílico).
El equipo se considera adecuado si los resultados
obtenidos con estos comprimidos están dentro de
ciertos límites previamente fijados.
Interpretacion
Etapa
Unidades Ensayadas
Criterios de aceptación
S1
6
Ninguna unidad es inferior al
Q + 5%
S2
6
El promedio de 12 unidades
(S1+S2) es igual o
mayor que Q y ninguna
unidad es inferior a Q-15%
S3
12
El promedio de 24 unidades
(S1 + S2 + S3) es igual
o mayor que Q y no más de 2
unidades son inferiores
a Q-15% y ninguna unidad es
inferior a Q-25%.
PERFIL DE DISOLUCION
Los Perfiles de Disolución de las formas sólidas de liberación
inmediata pueden compararse realizando un análisis modelo
independiente basado en el cálculo de los Factores de
diferencia (f1) y de similitud (f2), propuestos por la “Guía
para la Industria: Pruebas de Disolución de Formas de
Dosificación Oral Sólidas de Liberación Inmediata” del
Center for Drug Evaluation and Research (CDER) de la U.S.
Food and Drug Administration (FDA).1997
PERFIL DE DISOLUCION
Estos factores pueden utilizarse si se cumplen las
siguientes condiciones:
a. Disponer de por lo menos 4 tiempos de muestreo.
b. Disponer de al menos 12 valores individuales para cada
tiempo de muestreo.
c. Las medidas del producto problema y de referencia se
deben realizar en las mismas condiciones, tomando
muestras a los mismos tiempos.
PERFIL DE DISOLUCION
d. Para poder usar los datos medios de disolución:
 El coeficiente de variación en los primeros puntos de
muestreo no debe ser superior al 20%
 En el resto de los puntos de muestreo no debe
superar el 10%.
PERFIL DE DISOLUCION
Interpretación:
Debe cumplirse que:

valores de f1 entre 0 a 15 y

valores de f2 entre 50 y 100
Valores de f1 de 0 a 15 y f2 de 50 a 100 aseguran
igualdad o equivalencia de las dos curvas.
En los casos en que más del 85% del principio activo se
disuelva en menos de 15 minutos, se pueden aceptar los
perfiles de disolución como similares sin evaluación
matemática adicional.
Comparación de los Perfiles de Disolución

Se han propuesto 3 métodos para comparar los
perfiles de disolución


Modelo Independiente

Modelo Multivariado Independiente

Modelo Dependientes.
El modelo independiente es la forma mas común y
simple de comparar los perfiles de disolución.

El modelo independiente usa el Factor de
Diferencia, f1 y el factor de similitud, f2 para
comparar los perfiles.
Comparación de los Perfiles de Disolución:
Factor de Diferencia

El factor de diferencia, f1, es el porcentaje de la
diferencia entre las dos curvas a cada tiempo y es
una medida del error relativo entre las dos curvas.

Idealmente, un valor de cero para f1 indica que las
dos curvas son iguales. Desde el punto de vista
practico esto no es posible. Por lo tanto, un valor
entre 0 y 15 para f1 es considerado aceptable.
Comparación de los Perfiles de Disolución:
Factor de Similitud





LOG = Logaritmo de base 10
n
= numero de tiempos de muestreo

= suma de todos los puntos
Rt
= disolución promedio de la referencia a
cada tiempo de muestro t
Tt
= disolución promedio del producto de
prueba a cada tiempo de muestreo t
Comparación de los Perfiles de Disolución

El factor de similitud, f2, es inversamente
proporcional a el promedio elevado al
cuadrado de la diferencia entre los dos perfiles
y determina la cercanía de los dos perfiles.

Un valor de cien para f2 indica que las dos
curvas son iguales. Desde el punto de vista
practico esto no es posible. Por lo tanto, un
valor entre 50 y 100 para f2 es considerado
aceptable,

El factor de similitud f2 es el procedimiento
que se usa más comúnmente para la
comparación de los perfiles de disolución
Comparación de los Perfiles de Disolución
Análisis del Factor de Similitud
Comparación de los Perfiles de Disolución

La determinación de la disolución de los productos
de prueba y de referencia debe hacerse bajo las
mismas condiciones de prueba. Los tiempos de
disolución de los dos perfiles deben ser los mismos
(e.g., 15, 30, 45, y 60 min para productos de liberación
inmediata, y 1, 2, 3, 5, y 8 horas para productos de
liberación controlada)

Debido a la prueba de f2 es sensible a el numero de
puntos de disolución, se recomienda que un solo
punto se incluya después que se ha disuelto el 85%
de el fármaco.
Comparación de los Perfiles de Disolución:
Determinación del Factor de Similitud
Comparación de los Perfiles de Disolución

Para productos que se disuelven rápidamente
(e.g., más de el 85% en 15 min o menos) no es
necesario que se comparen los perfiles.

Otros métodos se puede utilizar para comparar
los perfiles de disolución, pero debe presentarse
una documentación adecuada.
Caso No. 1
Determinación del Factor de Similitud

Información Preliminar:
Laboratorio Farmacéutico X, efectúo un cambio de
formulación en uno de sus productos de liberación
inmediata. Para obtener la aprobación de dicho
cambio, el fabricante comparo los perfiles de
disolución del producto antes y después del cambio.
Gráfica A presenta los perfiles de disolución de 4 lotes
de prueba y la referencia y los correspondientes valores
de f1 y f2 hasta 45 minutos de muestreo. Gráfica B
presenta los perfiles y datos de disolución hasta 90
minutos de muestreo.
Caso No. 1…cont.
Determinación del Factor de Similitud
Perfil de disolución - 45 minutos
Perfil de disolución - 90 minutos
Valores Promedios de Disolución por tiempo de toma de muestra de las dos presentaciones de
Hidroclorotiazida 50 mg Lote:0205032
t=5
min
t = 10
min
t = 15
min
t = 30
min
t = 45
min
t =60
min
t = 75
min
Diurace
(Referencia)
41.29
66.36
80.78
99.95
104.38
105.66
106.17
HCT
(Prueba)
50.34
70.84
81.05
93.68
98.43
100.66
101.65
Producto/Tiempo
Coeficiente de variación de los porcentajes para Hidroclorotiazida, obtenidos por tiempo de muestreo.
t=5
min
t = 10
min
t = 15
min
t = 30
min
t = 45
min
t =60
min
t = 75
min
Diurace
(Referencia)
10.71
4.41
3.40
2.28
2.79
3.10
3.18
HCT
(Prueba)
9.79
6.63
6.02
5.59
5.98
6.73
7.18
Producto/Tiempo
CV
Resultados de f1 y f2 obtenidos de la comparación de los perfiles de Disolución del
lote de Hidroclorotiazida 50 mg tabletas (prueba) con el lote de Hidroclorotiazida
(Diurace) 50 mg tabletas (Referencia).
Producto
Factor de Diferencia
f1 (0 – 15)
Factor de Similitud
f2 (50 – 100)
HCT
(Prueba)
0.49
62.12
PERFIL DE DISOLUCION DE
HIDROCLOROTIAZIDA 50 mg
TABLETAS.GENRICO NACIONAL
%DISUELTO
150
DIURACE
HIDROCLOROTIAZIDA
100
50
0
0
10
20
30
40
50
TIEMPO
60
70
80
Intercambiabilidad
Terapéutica de
Medicamentos de Fuentes
Múltiples (genéricos)
Estudios In Vitro. Disolución y Sistema
de Clasificación Biofarmacéutica
Definiciones
Ensayo de equivalencia in Vitro: Un ensayo de
equivalencia in Vitro es un ensayo de disolución que
incluye la comparación del perfil de disolución entre el
producto de fuentes múltiples y el de referencia en
tres medios: pH 1,2; pH 4,5 y pH 6,8
Enfoque Regulador
Productos Farmacéuticos Multiorigen
(genéricos): Lineamientos de los
requerimientos del registro para
establecer la intercambiabilidad.
Anexo 7. WHO Technical Report Series, No. 937,
2006
Estudios in Vitro
Sistema de Clasificación Biofarmacéutica para
IFA(s)
Se basa en la solubilidad en agua y en la permeabilidad
intestinal del IFA y los clasifica en 4 grupos:
Clase 1: alta solubilidad, alta permeabilidad
Clase 2: baja solubilidad, alta permeabilidad
Clase 3: alta solubilidad, baja permeabilidad
Clase 4: baja solubilidad, baja permeabilidad
Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB)
Clase 1
Clase 2
Alta Permeabilidad
Alta Solubilidad
Alta Permeabilidad
Baja Solubilidad
Clase 3
Clase 4
Baja Permeabilidad
Alta Solubilidad
Baja Permeabilidad
Baja Solubilidad
Estudios in Vitro
Sistema de Clasificación Biofarmacéutica
Ventajas de los Estudios in Vitro para la equivalencia
La realización de ensayos in Vitro (bioexención)
supone las ventajas de:




Simplificar el proceso de aprobación del
producto
Reducir el tiempo de aprobación requerido
Eliminar las complicaciones de utilizar seres
humanos en los estudios y de las
consideraciones éticas
Disminuir los costos de colocar nuevos
productos en el mercado
Estudios in Vitro
Sistema de Clasificación Biofarmacéutica
Alta solubilidad
Alta permeabilidad
La más alta dosis recomendada por
OMS (si el IFA aparece en la Lista
Modelo de Medicamentos
Esenciales) o si no aparece, la
mayor fortaleza disponible en el
mercado local como una forma de
dosis sólida, es soluble en 250 mL
o menos de un medio acuosos en
un rango de pH de 1,2 a 6,8
La magnitud de la absorción en
humanos es del 85% o más,
basado en la determinación del
balance de masa o en
comparación con una dosis IV.
Se acepta como método de
ensayo alternativo la perfusión
intestinal in vivo en humanos.
Métodos para determinar la permeabilidad



Estudios en humanos
 estudios de balance de masas
 estudios de biodisponibilidad
absoluta
Estudios en animales

perfusión intestinal in vivo

perfusión intestinal in situ
Métodos in vitro

extracción de tejido humano o animal

monocapas de células epiteliales
Estudios in Vitro
Sistema de Clasificación Biofarmacéutica
Combinando las propiedades de los IFAS con la disolución del
producto farmacéutico, el SCB tiene en cuenta los 3 factores
principales que gobiernan la velocidad y magnitud de la
absorción de las formas de dosis de liberación inmediata
Sobre la base de las propiedades de solubilidad del producto
farmacéutico, las formas de dosis de liberación inmediata se
pueden categorizar según las características de disolución
como:
 muy rápida
 rápida
 Lenta (no rápida)
CARACTERÍSTICAS DE DISOLUCIÓN
Muy rápida
disolución
Rápida disolución
No menos del 85% de la
cantidad declarada del IFA
se disuelve en 15 minutos con
aparato de paleta a 75 rpm o
aparato de cestas a 100 rpm
en un volumen de 900 mL o
menos en cada uno de los
siguientes medios:
pH 1,2 (solución de HCl)
pH 4,5 (tampón de acetato)
pH 6,8 (tampón de fosfato)
No menos del 85% de la
cantidad declarada del IFA
se disuelve en 30 minutos
empleando el aparato de
paleta a 75 rpm o el aparato
de cestas a 100 rpm en un
volumen de 900 mL o menos
en cada uno de los siguientes
medios:
pH 1,2 (solución de HCl)
pH 4,5 (tampón de acetato)
pH 6,8 (tampón de fosfato)
Calificación para una bioexención basada en el
SCB
Consideraciones sobre:
• Solubilidad y permeabilidad del IFA
• Similaridad de los perfiles de disolución de los
productos de ensayo y de comparación a pH 1,2;
4,5 y 6,8
• Excipientes empleados en la formulación y
• Riesgo de una decisión de bioexención incorrecta
en términos de el índice terapéutico y las
indicaciones terapéuticas del IFA
Calificación para una bioexención basada en el SCB
Para productos con IFAs de
SCB Clase 1
Para productos con IFAs de
SCB Clase 3
Ambos productos se disuelven
rápidamente (no menos del 85% en 30
min a pH 1,2; 4,5 y 6,8 con los medios y
métodos ya descritos) y los perfiles de
disolución del multifuente y PC son
similares (f2 ≥ 50).
Si ambos productos se disuelven muy
rápidamente (no es necesaria la
comparación de los perfiles)
El producto multiorigen y el PC se
disuelven muy rápidamente (no menos
del 85% en 15 min. a pH 1,2; 4,5 y 6,8).
Los excipientes empleados en la
formulación son esencialmente similares
y si es adecuado el riesgo de una
decisión de bioexención incorrecta en
términos de el índice terapéutico y las
indicaciones terapéuticas para el IFA.
Estudios in Vitro
Sistema de Clasificación Biofarmacéutica
Riesgo. Productos Sub y Supra Biodisponibles
Riesgo Potencial a la salud pública y al paciente individual, debido a una
decisión inapropiada con respecto a que se alcance la bioequivalencia
1. El producto de fuentes múltiples es sub-biodisponible. La sustitución
puede ocasionar una eficacia terapéutica reducida, Los IFAs que
tienen que alcanzar cierta concentración para ser efectivos (ej.,
antibióticos) son más susceptibles a problemas de sub-biodisponibilidad.
2. El producto de fuentes múltiples es suprabiodisponible. La sustitución
pudiera ocasionar toxicidad. IFAs que tienen efectos tóxicos a
concentraciones cercanas al rango terapéutico son más susceptibles a
problemas de supra-biodisponibilidad
La indicación y el índice terapéutico son importantes consideraciones
para determinar si se aplica o no la bioexención basada en el SCB
Estudios
in Vitro de Fuentes Múltiples
Intercambiabilidad Terapéutica
de Medicamentos
Sistema de
Clasificación
Biofarmacéutica
(genéricos).
Parte
III
Calificación para una bioexención basada en el SCB
Para productos con IFAs de Para productos con IFAs de
SCB Clase 1
SCB Clase 3
Ambos productos se disuelven
rápidamente (no menos del 85% en 30
min a pH 1,2; 4,5 y 6,8 con los medios y
métodos ya descritos) y los perfiles de
disolución del multifuente y PC son
similares (f2 ≥ 50).
Si ambos productos se disuelven muy
rápidamente (no es necesaria la
comparación de los perfiles)
El producto multiorigen y el PC se
disuelven muy rápidamente (no menos
del 85% en 15 min. a pH 1,2; 4,5 y 6,8).
Los excipientes empleados en la
formulación son esencialmente similares y
si es adecuado el riesgo de una decisión de
bioexención incorrecta en términos de el
índice terapéutico y las indicaciones
terapéuticas para el IFA.
Estudios
in Vitro de Fuentes Múltiples
Intercambiabilidad Terapéutica
de Medicamentos
Sistema de
Clasificación
Biofarmacéutica
(genéricos).
Parte
III
Calificación para una bioexención basada en el SCB
Las restricciones para la disolución se basan en el hecho de
que cuando el IFA es clase 1 y se disuelve rápidamente, el
producto se comporta como una solución en el tracto GI
La rápida disolución del producto garantiza que el IFA estará
disponible tiempo suficiente para su absorción en el intestino
delgado (considerando que el tiempo de paso en el mismo es
aproximadamente de 4 horas)
Estudios
in Vitro de Fuentes Múltiples
Intercambiabilidad Terapéutica
de Medicamentos
Sistema de
Clasificación
Biofarmacéutica
(genéricos).
Parte
III
Comparación de los perfiles de disolución
•
Muestras tomadas en un número de intervalos suficientes para
caracterizar el perfil de disolución del producto completamente,
por ejemplo, a 10, 15, 20, 30, 45 y 60 minutos
•
Evaluar un mínimo de 12 unidades de cada producto (multiorigen y
comparador)
•
Comparación de los perfiles de disolución empleando por ejemplo,
el factor de similaridad f2. Para los cálculos se pueden emplear
los datos con menos del 20% de variación en el primer tiempo, y
menos del 10% en los subsecuentes, notando que un máximo de 1
punto se debe considerar después que el comparador alcanzó el
85% de disolución. Para calcular f2 se requieren como mínimo 3
puntos, excluyendo el cero
Estudios
in Vitro de Fuentes Múltiples
Intercambiabilidad Terapéutica
de Medicamentos
Sistema de
Clasificación
Biofarmacéutica
(genéricos).
Parte
III
Comparación de los perfiles de disolución
El factor de similitud f2 se calcula utilizando la ecuación:
n
f2= 50. log { [1+(1/n) Σ t=1 (Rt - Tt)2] – 0,5 X 100 }
Rt =
Tt =
Donde:
% acumulativo de IFA disuelto del producto de comparación o
referencia, en cada uno de los n tiempos seleccionados
% acumulativo de IFA disuelto del producto multifuente (de
ensayo), en cada uno de los n tiempos seleccionados
Criterio de Aceptación: Un valor de f2 de 50 o mayor (50-100)
refleja similitud o equivalencia de las 2 curvas y por tanto la
equivalencia en el comportamiento in Vitro de los 2 productos
Estudios
in Vitro de Fuentes Múltiples
Intercambiabilidad Terapéutica
de Medicamentos
Sistema de
Clasificación
Biofarmacéutica
(genéricos).
Parte
III
Calificación para una bioexención basada en el SCB
Formulaciones con proporcionalidad de dosis
Qué son formulaciones proporcionalmente similares?
En base a la fortaleza de la forma farmacéutica:
1. Todos los ingredientes activos e inactivos se encuentran en las mismas
proporciones en las diferentes fortalezas (por ejemplo, la dosis de 100
mg es el doble de la de 50 mg y ésta a su vez, es el doble de la de 25 mg.
2. Para IFAs de alta potencia, donde la cantidad de IFA en la forma de
dosis es relativamente baja (por debajo de 10 mg por unidad de dosis), el
peso total de la forma de dosis se mantiene casi igual para todas las
fortalezas (dentro de ± 10% del peso total), se usan los mismos
ingredientes inactivos en todas las fortalezas y el cambio de fortaleza
se obtiene alterando esencialmente sólo la cantidad de IFAs.
Estudios
in Vitro de Fuentes Múltiples
Intercambiabilidad Terapéutica
de Medicamentos
Sistema de
Clasificación
Biofarmacéutica
(genéricos).
Parte
III
Calificación para una bioexención basada en el SCB
Formulaciones con proporcionalidad de dosis
Requisitos preliminares:
•
•
•
Una fortaleza ha demostrado mediante estudios in vivo su equivalencia
con la misma fortaleza del producto de comparación
Las demás fortalezas son proporcionalmente similares en la formulación
que la de la fortaleza estudiada in vivo.
Los perfiles de disolución son similares a los de la fortaleza con el
estudio in vivo.
Tal y como fue analizado para los casos de bioexención basada en el SCB,
puede considerarse la misma solamente cuando el balance
riesgo/beneficio es aceptable en términos de salud pública y riesgo para
el paciente individual.
Gracias por su atención
Q.F. Miguel Grande Ortiz
E-mail : [email protected]
[email protected]