1. No category

DR. LUIS DANCKERS
Receptor de
Estrógeno
Receptor de Receptor de
Progesterona Andrógeno
Tibolona
+
+
+
3a y 3b-OH-tibolona
+
–
–
D4-tibolona (isómero)
–
+
+
Markiewicz et al., J Steroid Biochem 1990
Acción Tejido-Selectiva de la Tibolona
(Hueso)
Sulfatasa
+
Sulfotransferasa
(ausente)
+
=SO -O-tibolone
3 -O-tibolona
3-HO- tibolona
Receptor
Estrogénico
Complejo
2-6
Acción Tejido-Selectiva de la Tibolona
(Hueso)
Sulfatasa
+
Sulfotransferasa
(ausente)
+
=SO
3-O-tibolona
3-HO- tibolona
Receptor
Estrogénico
Complejo
3-6
Efecto de tibolona y las anti-hormonas en el hueso
BMD (mg/cm³)
400
Placebo
*
Tibolona
+ antiandrogen
*
Tibolona
300
Tibolona
+ antiprogestogen
*
*
Tibolona +
anti-estrogen
200
#
Placebo
100
0
INT
* p<0.05 vs OVX
OVX
2 x 125
2 x 125
2 x 125
2 x 125
Treatment (µg/rat/day, orally)
# p<0.05 vs Tib.
Tibolona actua como el estrógeno en el hueso
Adapted from Ederveen and Kloosterboer, J Bone Min Res 2001
Tibolona es Efectiva en Prevención de pérdida osea en mujer
postmenopáusica
% Cambio desde basal
3
2.5
2
Columna Lumbar DMO luego de 24 meses
*
1.5
*
n = 770
*
1
0.5
0
-0.5
-1
-1.5
-2
-2.5
Placebo
Tibolona
0.3 mg
Tibolona
0.625 mg
Tibolona
1.25 mg
Tibolona
2.5 mg
* p < 0.05 vs. placebo
Adaptado from Gallagher et al., J Clin Endocrinol Metab 2001
Tibolona es Efectiva en Prevención de pérdida osea en mujer
postmenopáusica
n = 770
% Cambio desde la basal
2.5
DMO de Cadera total a los 24 meses
*
2
*
1.5
*
1
0.5
0
-0.5
-1
-1.5
-2
Placebo
Tibolona
Tibolone
0.3mg
mg
0.3
Tibolona
Tibolone
0.625 mg
Tibolona
Tibolone
1.25mg
mg
1.25
Tibolona
Tibolone
2.5mg
mg
2.5
* p < 0.001 vs. placebo
Gallagher et al., J Clin Endocrin Metab 2001
Tibolona en osteoporosis establecida
Columna Lumbar (L1–L4)
Cambio en DMO
(%)
**
12
Cuello Femoral
Cambio en DMO
(%)
Livial (n = 31)
Placebo (n = 36)
12
*
8
8
4
4
0
0
–4
–4
0
6
12
18
24
0
Meses
6
12
18
24
Meses
* p = 0.046; ** p = 0.005
Studd et al., Obstet Gynecol 1998
Tibolona en osteoporosis establecida
Livial (n = 10)
Change in BMD (%)
Placebo (n = 15)
120
Columna Lumbar (L2–L4)
115
***
**
110
*
*
105
100
95
90
0
4
8
12
16
20
24
Months
Diferencias
entre grupos:
* p < 0.05; ** p < 0.01; *** p < 0.001
Geusens et al., Maturitas 1991
Efecto de Tibolona y tratamiento estrogénico en la DMO
Cambio en DMO
(%)
Columna Lumbar (L2–L4)
4
*
Livial
Estradiol oral
TE
Control
n = 35 en cada grupo
*
*
*
2
*
0
–2
–4
0
* p < 0.001 vs controls
6
12
18
24
Meses
Lippuner
Lippuner et
et al.,
al., JJ Bone
Bone Min
Min Res
Res 1997
1997
Efecto de Tibolona y tratamiento estrogénico en la DMO
Cambio en DMO
(%)
Cuello Femoral
Livial
Estradio oral
TE
Control
n = 35 en cada grupo
*
*
4
2
0
–2
–4
0
6
12
18
24
Meses
* p < 0.001 vs controls
Lippuner et al., J Bone Min Res 1997
El estudio OPAL: DMO, 3 anos, doble ciego, randomizado compara
efectos de tibolona, EEC/AMP y placebo en mujer postmenopáusica
Porcetaje de cambio en dmo desde el basal a 36 meses de tratamiento
Tibolona 2.5 mg
(n = 247)
EEC/AMP
(n = 255)
Placebo
(n = 257)
C. Lumbar (L2–L4)
+4.22%
+4.56%
- 1.96%
Cadera total
+ 3.61%
+ 3.01%
- 1.05%
Cuello Femoral
+ 3.10%
+ 3.31%
- 0.27%
Trocanter femoral
+ 6.18%
+ 5.61%
+ 0.36%
EEC/AMP 0.625 mg estrogeno equino conjugado/ 2.5 mg acetato de medroxiprogesterona
Langer et al., 2003
Randomizado, Doble-ciego, 2-años Compara Tibolona
con 17b-Estradiol y Acetato de Norethindrona en prevención de
pérdida osea en mujer postmenopáusica
Percentage change from baseline (mean ± SD) in bone mineral density at 24 months (ITT, LOCF)
Tibolona 2.5 mg
(n = 70)
Tibolona 1.25 mg
(n = 73)
E2/NETA
(n = 68)
Columna Lumbar (L2–L4)
3.62±2.91
1.93±3.47
6.79±4.51
Cadera total
2.57±2.63
1.11±2.49
3.40±3.07
Cuello Femoral
2.50±3.99
0.98±4.28
3.39±4.56
Trocanter Femoral
4.11±3.30
1.97±3.23
5.13±3.60
E2/NETA, Estradiol 2 mg mas Acetato norethindrona 1 mg
Roux et al., Osteoporis Int 2002
Porcentaje cambio en DMO (Cuello Femoral )
Efecto de 10 años de tratamiento con Tibolona diario en perdida de
hueso en postmenopáusica
*
*
8
**
6
4
*
*
**
**
9
10
**
Tibolona
Control
**
**
**
2
0
1
-2
2
3
4
5
6
7
8
Anos
-4
-6
-8
-10
-12
* p < 0.001 vs. controls
* * p < 0.0001 vs. controls
Rymer et al., Climacteric 2002
Porcentaje cambio en DMO(Columna Lumbar )
Efecto de 10 años de tratamiento con Tibolona diario en perdida de
hueso en postmenopáusica
8
6
4
**
**
**
**
1
2
3
**
**
**
**
5
6
7
8
**
9
**
Tibolona
Control
2
0
-2
4
10
Anos
-4
-6
-8
-10
-12
* * p < 0.0001 vs. controls
Rymer et al., Climacteric 2002
Tibolona 2,5 mg
Tibolona 1,25 mg
Placebo
140
%
100
60
20
0
6
12
18
24
Meses
Bjarnason J Clin Endocrinol Metab 1996
Tibolona 2,5 mg
Placebo
Tibolona 1,25 mg
120
%
100
80
60
0
6
12
Meses
18
24
Bjarnason J Clin Endocrinol Metab 1996
Tibolona y su efecto en hueso
Cambios en marcadores bioquímicos en 24 meses
N-Telopeptidos de
Colágena
Osteocalcina
Fosfatasa alcalina
Espécifica de hueso
50
50
50
40
40
40
30
30
30
20
20
20
10
10
10
0
0
0
-10
-10
-10
-20
-20
-20
-30
-30
-30
-40
-40
-40
-50
-50
placebo
0.3
mg
0.625
mg
1.25
mg
2.5
mg
-50
placebo
0.3
mg
Placebo
0.625
mg
1.25
mg
2.5
mg
Tibolona
placebo
0.3
mg
0.625
mg
1.25
mg
2.5
mg
n = 770
Adaptado
de Gallagher
al.,Endocrin
J Clin Endocrin
Metab 2001
Gallagher
et al., JetClin
Metab 2001
Tibolona 2,5 mg
Tibolona 1,25 mg
Antebrazo
4
8
6
**
**
4
2
0
Cambios en la DMO* (%)
Cambios en la DMO* (%)
Columna lumbar
Placebo
*
*
2
0
–2
–4
–2
0
6
12
24
Meses
18
0
6
12
18
24
Meses
Bjarnason J Clin Endocrinol Metab 1996
Tibolona 2,5 mg
Tibolona 1,25 mg
Antebrazo
4
8
6
**
**
4
2
0
Cambios en la DMO* (%)
Cambios en la DMO* (%)
Columna lumbar
Placebo
*
*
2
0
–2
–4
–2
0
6
12
18
24
Meses
**p < 0,001 contra basal; *p < 0,01 contra basal
0
6
12
18
24
Meses
Bjarnason, J Clin Endocrinol Metab 1996
6
Tibolona (n=59)
Cambio en DMO del basal (%)
Controles (n=51)
4
*
*
*
*
1
2
3
2
*
*
*
*
Columna Lumbar
Cuello Femoral
0
-2
4
5
6
7
8
Años
-4
-6
Cuello Femoral
-8
Columna Lumbar
-10
*
p < 0.001 vs. controles
Rymer et al., Osteoporosis Int 2001
Actúa como un estrógeno en el hueso
◦ mecanismo de acción por vía
estrogénica
Previene la osteoporosis
Aumenta la densidad mineral ósea en
la osteoporosis establecida
Tan eficaz como la THR
•
Datos preclínicos :
–
•
Los anti-estrógenos bloquean el efecto de la
tibolona en el hueso
Datos clínicos :
–
previene la pérdida ósea en
– mujeres tratadas con análogos de GnRH
– mujeres postmenopáusicas recientes y
antiguas
Incrementa la densidad mineral ósea :
En mujeres osteoporóticas
Tan eficaz como THR convencional
Efecto en disminución de fracturas :
Pendiente
Osteoporosis
Pérdida ósea
relacionada
con la edad
Consolidación
Menopausia
Hombres
Masa Ósea
Umbral
para
fractura
0
10
20
Mujeres
30
40
Edad (años)
50
60
70
LIFT
Long-term Intervention on Fractures with Tibolone


Long-term Intervention on Fractures with Tibolone
4,538 mujeres Postmenopáusicas (edad promedio 68.3
años) con T-score en DMO de cadera total y/o columna
lumbar de ≤2.5, o ≤2.0 con fractura vertebral

Aleatorizado a tibolona 1.25 mg o placebo

Todas las participantes recibieron 315 mg citrato de calcio
+ 200IU Vitamina D3 diaria
Cummings SR et al. N Engl J Med 2008
Tibolona
Placebo
7.5
5.0
3
2
DMO, %
DMO, %
4
2.5
1
0
50
100
150
200
250
-1
0.0
0
50
100
150
200
Tiempo, semanas
DMO Col. Lumbar
250
-2
Tiempo, semanas
DMO cadera total
Cummings et al.
Tibolona Reduce el Riesgo de Fracturas
Vertebrales y No-Vertebrales
Tibolona 1.25mg
Placebo
15
% con
nueva fractura
RR 0.74
(95% CI = 0. 6, 0.9)
10
5
RR 0.55
(95% CI = 0.4, 0.7)
26%
45%
0
Fractura Vertebral
Fractura No-Vertebral
Nuevas fracturas vertebrales, %
12.5
RRR 45%*
(26%, 59%)
RRR 31%*
(0%, 52%)
RRR 55%*
(37%, 76%)
56/546
10.0
7.5
126/2087
70/1541
5.0
70/2059
47/1517
23/542
PLACEBO
2.5
Tibolona
0.0
Todos
Bajo
Alto
Group
*RRR, reduccion riesgo relativo, 95% intervalo de confianza
Cummings et al.
Nueva
fractura
no-vertebral
Todos
Incidencia
(casos/1,000 mujeres años)
Tibolona 1.25
mg
(N=2059)
Placebo
(N=2087)
122 ( 5.9%)
166 (8.0%)
Hazard
ratio
95% CI
P-value
0.74
[0.58,0.93]
P=0.001
1
Sitios específicos de interés
Muñeca
33 (1.6%)
62 (3.0%)
Cadera
10 (0.5%)
14 (0.7%)
0.72
[0.32,1.63]
NS

Endometrio

Cánceres Ginecológicos

Cáncer de Mama

Enfermedad Cerebro-vascular

Índice Global
Tibolona 1.25 mg
(N=1746)
Placebo
(N=1773)
Hiperplasia
Total
2 (0.1%)
1x simple H (3 mnd)
1x atípica H (5 ½ mnd)
1 (0.1%)
1x atípica H
Cancer
Endometrial Total
4 (0.2%)
(0.78/1000 m años)
0 (0%)
Ettinger et al, ObGyn 2008 accepted
Tib 1.25 mg
(N=2249)
Placebo
(N=2257)
1 (0.0%)
4 (0.2%)
Cáncer Uterino
0
1
Cáncer Cervical
0
1
Cáncer Ovárico
1
2
Cáncer Ginecológico
Ettinger et al, ObGyn 2008 accepted
Eventos (incidencia)
Hazard Ratio
[95% CI}
P-value
Tib 1.25 mg
(N=2249)
Placebo
(N=2257)
Cáncer
Primario
Mama
6 (0.3%)
(0.91/1000 m
años)
19 (0.8%)
(2.85/1000 m años)
0.32 [0.13,0.80]
P=0.015
Cáncer
Colon
4 (0,6%)
13 (1,9%)
0,31 [-2.6, -0.1]
P=0.04
Ettinger et al, ObGyn 2008
Eventos
(incidencia)
Hazard ratio
[95% CI]
P-value
Tibolona
N=2249
Placebo
N=2257
Enfermedad
Coronaria
Cardiaca
27 (4.1)
20 (3.0)
1.37 [0.77, 2.45]
0.28
Tromboembolismo
Venoso
5 (0.8)
9 (1.3)
0.57 [0.19, 1.69]
0.31
Riesgo
Relativo
Intervalo de
confianza 95%
Fractura Vertebral
0.55
0.42 - 0.78
P < 0.001
Fracturas No–
Vertebral
0.74
0.58 - 0.93
P = 0.0011
Cáncer de Mama
Invasivo
0.32
0.13 - 0.80
P = 0.015
Cáncer de Colon
0,31
2.6 - 0.1
ACV
2.19
1.14 a 4.23
Enf. Cardiaca : 1.37 (0.76-2.45)
Valor P
P = 0.04
P = 0.019
VTE: 0.57 (0.19-1.69)
Cummings et al. Accepted NEJM
Prevalencia de aterosclerosis
coronaria (%)
FASE I: Inicio
FASE II: Progresión
FASE III: Complicación
100
85%
80
71%
60%
60
37%
40
20
0
17%
13–19
20–29
30–39
40–49
Edad (años)
≥50
Data from 262 heart transplant donors.
Sites with intimal thickness ≥0.5 mm were defined as atherosclerotic.
Tuzcu EM, et al.. Circulation. 2001;103:2705-2710.

Reduce el riesgo de fracturas vertebrales (45%) y novertebrales (26%) con tibolona después de una media de 34
meses de seguimiento

Reduce el riesgo de cáncer de mama y colon con tibolona

Incrementa el riesgo de ACV

El índice Global de Tibolona es similar al placebo
Índice Global de Eventos
Tibolona
N=2249
Placebo
N=2257
Total
95 (4.2)
98 (4.3)
Eventos CV
27 (1.2)
20 (0.9)
Acc. Cerebro Vascular
28 (1.2)
13 (0.6)
Embolia Pulmonar
0
2 (0.1)
Cáncer Endometrial
4 (0.2)
0
Cáncer Mama
6 (0.3)
19 (0.8)
Cáncer Colon
4 (0.2)
13 (0.6)
Cáncer Rectal
3 (0.1)
2 (0.1)
Fractura Cadera
10 (0.4)
14 (0.8)
Muerte
26 (1.2)
28 (1.2)
El riesgo para el índice global fue 0.99 (95% CI: [0.74, 1.31])


Tibolona previene fracturas en mujer mayor.
Tibolona tiene una baja incidencia de cáncer de mama y colon
en la mujer mayor.

Tibolona tiene un efecto neutral en TEV y IM

LIFT muestra un incremento de ACV en mujer mayor.


La pregunta es : podemos transpolar los datos del LIFT a la
mujer menopáusica joven, que es la población objetiva de
tibolona ?
La respuesta es NO, cuando las mujeres estuvieron un largo
tiempo sin hormonas.
[email protected]

Tratamiento de síntomas de deficiencia de estrógenos en la mujer
postmenopáusica, con mas de un año después de la menopausia.

Prevención de osteoporosis en mujer postmenopáusica con alto
riesgo de futuras fracturas quien es intolerante, o contraindicada para
otros productos aprobados para la prevención de osteoporosis.
Para toda mujer, la decisión de prescribir tibolona debe ser
basada en la evaluación individual de los riesgos, sobretodo por
encima de los 60s, por considerar el riesgo del accidente
cerebro vascular