BOLETÍN DE LABORATORIO No. 259 Abril de 2015 MEDICIÓN DE HOMOCISTEINA COMO FACTOR DE RIESGO CARDIO VASCULAR. Introducción La homocisteína es un aminoácido generado en condiciones fisiológicas tras la ingesta de alimentos proteicos. Se ha reconocido que la hiperhomocisteinemia contribuye al proceso aterosclerótico de manera directa o en asociación con otros factores, promoviendo la lesión endotelial e induciendo estrés oxidativo en la pared vascular: los niveles elevados de este amino ácido en plasma, en presencia de otros factores de riesgo coronario, promueven el desarrollo de aterosclerosis. Metabolismo de la homocisteína La homocisteína es un aminoácido azufrado originado metabólicamente de la metionina, que después de ser activada, cede su grupo metilo en una reacción catalizada por una metiltransferasa, y da lugar a la S-adenosilhomocisteína, que pierde adenosina por hidrólisis generando homocisteína libre, metabolizada fundamentalmente a través de 2 vías: re metilación y transulfuración. La re metilación permite la recuperación de metionina, a través de una reacción catalizada por la homocisteína metiltransferasa, mientras que la transulfuración representa una alternativa cuando la metionina está en relativo exceso en el organismo, permitiendo la síntesis de cisteína. Por oxidación 2 moléculas de homocisteína se condensan mediante la formación de un puente disulfuro, y se obtiene así la homocistina. La homocisteína no ligada proteínas es filtrada en los glomérulos renales y la mayor parte es reabsorbida en los túbulos renales, por lo que se excretan pequeñas cantidades por la orina. La homocisteína es un producto normal del metabolismo de la metionina que no circula en grandes cantidades, pues puede ser reciclada a través de la vía de recuperación de la metionina o de la vía de formación de cisteína. Ensayos iniciales: Relación entre Hiperhomocisteinemia y arteriosclerosis En 1969, McCully inyectó homocisteína tiolactona subcutánea en un grupo de conejos y observó que a las tres semanas se habían formado placas ateroscleróticas en las arterias coronarias. Posteriormente repitió el experimento con dosis mayores durante un mes y observó que se formaban también trombos en las venas de las patas, del abdomen y de los pulmones. Estos trombos no se producían en los conejos que habían recibido simultáneamente inyecciones de vitamina B6. Experimentos posteriores realizados en otros animales y con homocisteína aportada con la dieta demostraron que un aumento en la concentración de homocisteína plasmática mediante ingestión, inyección, o en asociación con dietas carenciales en vitamina B6, reproducían las características de la arteriosclerosis que se observaba en niños con homocisteinuria hereditaria. Mecanismos moleculares probables Según los estudios realizados por Liao y Colaboradores, la relación que existe entre hiperhomocisteinemia y aterosclerosis se debe a la correlación inversa entre los niveles de homocisteína y los de Colesterol HCL (HDL-C), es decir los niveles aumentados de homocisteína generan disminución en la HDL-C, que impide el transporte reverso del colesterol y su posterior eliminación hepática. Otro mecanismo estudiado por Foody y colaboradores, es la disociación que causa la homocisteína en la lipoproteína a, liberando la Apo a, que genera exposición de un sitio de unión de lisina adicional. Este sitio de unión adicional para la lisina puede aumentar la afinidad de la Apo a por la plasmina modificada por fibrina, impidiendo así la fibrinólisis. Alteraciones potenciales de niveles lipídicos en pacientes con hiperhomocisteinemia. La ApoA-I es la estructura proteica principal de HDL y también funciona como un cofactor de la enzima LCAT, que se localiza en las partículas de HDL. Se ha encontrado que los niveles de HDL-C disminuyen en pacientes con hiperhomocisteinemia moderada en comparación con pacientes con niveles normales de homocisteína; la reducción de las concentraciones de partículas grandes de HDL, suprime su función y acelera la aparición de aterosclerosis espontánea. La hiperhomocistinemia también tiene efecto sobre la formación de las células espumosas. Los receptores scavenger extra hepáticos son responsables de la unión y la captación de LDL modificada, lo que contribuye a la formación de células espumosas en la aterosclerosis. El aumento en los niveles séricos de homocisteína puede favorecer la aterosclerosis a través de cambios en la actividad de los receptores scavenger de los macrófagos o células de la pared vascular, responsables de la absorción de lecitina-LDL o LDL modificado. Enfermedad cardiovascular La enfermedad cardiovascular tiene una enorme importancia en Colombia y en los países occidentales, por su elevada tasa de morbimortalidad, el grado de discapacidad que origina y su gran repercusión socioeconómica. La ateroesclerosis es una enfermedad cardiovascular en la que mecanismos celulares y extracelulares producen una acumulación de lípidos y material inflamatorio (ateroma) que, inicialmente, conduce a una remodelación del vaso sanguíneo, con agrandamiento de su diámetro sin compromiso de la luz y, posteriormente, aestrechamiento de la luz. Los factores de riesgo clásicos para el desarrollo enfermedad coronaria ateromatosa incluyen el tabaquismo, la hipertensión arterial sistémica, la elevación del colesterol total y colesterol de baja densidad (C-LDL), la disminución de los niveles de colesterol de alta densidad (C-HDL), la diabetes mellitus así como la edad avanzada, entre otros. La relación de causalidad entre estos factores y la enfermedad se ha derivado de estudios como el Framingham Heart Study. Factores de riesgo emergentes – No clásicos Además de los factores clásicos, se describen los factores predisponentes, que son aquellos que empeoran el riesgo de los factores clásicos y los factores emergentes o no clásicos, asociados con riesgo aumentado de enfermedad ateromatosa (entre los cuales se encuentra la homocisteína) aunque su relación causal, independiente y su contribución cuantitativa no están totalmente documentadas: Medición de la homocisteína El Laboratorio Ángel, además de contar con plataformas analíticas capaces de medir de manera confiable los niveles de proteínas y fracciones lipídicas clásicamente implicadas en la génesis de la ateromatosis, tiene acceso a la cuantificación de la homocisteína en suero, a través de quimioluminiscencia, inmunoensayo en el que se genera luz a partir de una reacción química. Dos compuestos químicos reaccionan para formar un intermediario en estado de alta energía que se des excita liberando parte de su energía como fotones de luz. Este inmunoensayo permite determinar la concentración del analito, utilizando anticuerpos específicos que se unen a la molécula con gran afinidad. La reacción emite una señal luminiscente que es procesada por el analizador y expresada en términos de µmol/L, considerándose valor normal inferior a 15.0 µmol/L y riesgo enfermedad vascular cuando el valor es superior a 15.0 µmol/L. Los laboratorios que han desarrollado la quimioluminiscencia han demostrado la excelente correlación con los ensayos de referencia, como los automatizados y Radioinmunoanálisis, donde encuentran precisión, baja reactividad cruzada, gran sensibilidad analítica sobre el orden de diez veces más sensible que la mayoría de los ensayos de hoy en día. Este método posee una gran especificidad y sensibilidad ya que se puede determinar una reacción antígeno anticuerpo del orden de los picogramos y con un mínimo de desnaturalización. Para medir la homocisteína, se requiere sangre total (mínimo 2 ml) e idealmente debe congelarse ya que así es estable hasta por 10 meses, mientras que refrigerada su estabilidad disminuye a 1 mes y a temperatura ambiente su estabilidad máxima es de 4 días. Bibliografía Genaro G, González D. Homocisteína y enfermedad vascular oclusiva. Revista de Posgrado de la VI a Cátedra de Medicina. 2006; 154 Liao D, Tan H, Hui R, Jiang X, Yang F, Li Z. Hyperhomocysteinemia causes atherogenic HDL metabolism in CBS/apoEmice. Haematol Rep. 2005; 45: 1-26 Liao D, Xiaofeng Y, Hong W. Hyperhomocysteinemia and high-density lipoprotein metabolism in cardiovascular disease. ClinChemLabMed. 2007; 45(12):1652–1659. Joanne MicaleFoody, John A. Milberg, Killian Robinson, Gregory L.Pearce,Donald W. Jacobsen, Dennis L. Sprecher. Homocysteine and Lipoprotein(a) Interact to Increase CAD Risk in Young Men and Women. ArteriosclerThrombVascBiol 2000;20;493-499. https://www.framinghamheartstudy.org/about-fhs/history.php Triana Manuel E http://med.javeriana.edu.co/publi/vniversitas/serial/v43n1/0002%20. 2002. Garcia C, Martinez I, 2009. Laboratorio de Endocrinología y Biomarcadores, Instituto de Servicios de Laboratorio de Diagnóstico e Investigación en Salud (SELADIS). Facultad de Ciencias Farmacéuticas y Bioquímicas, UMSA. La Paz - Bolivia
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