1. No category

Liofilización
sin problemas
Más:
Integridad
del
empaque
Agilización
del análisis
de materias
primas
Volumen 13, Número 3
Arreglando
los problemas
del
tableteado
Desarrollo de APIs
Demanda de moléculas
pequeñas
Modernización del
escalamiento
Las herramientas de calidad
por diseño mejoran la eficiencia
en el escalamiento de procesos
farmacéuticos
INVESTIGACIÓN ARBITRADA
•El Proyecto del Microbioma Humano y el control
de calidad farmacéutica microbiológica
PharmaTechEsp
MODELACIÓN DEL
PROCESO
Los modelos de
diagrama de flujo
modernizan la
industria farmacéutica
Especial
Formas farmacéuticas
sólidas y excipientes
@PharmaTechEsp
FORMULACIÓN
Avances en
liberación
controlada
ENTREGA DE
FÁRMACOS
Entrega de
fármacos
transdérmicos
CADENA DE
SUMINISTRO
El futuro de
la seriación
SÍNTESIS Y
MANUFACTURA
DE APIs
Cristalización
continua
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JULIO / AGOSTO 2015 VOLUMEN 13, NÚMERO 3
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y con las Tecnologías de Proceso, Fabricación, Formulación, y Empaque  para la Industria
Farmacéutica Convencional y la de Biotecnología.
En la Portada
PRIMERA PLANA
5
Modernización del escalamiento
Las herramientas de calidad por diseño mejoran la eficiencia en el escalamiento de procesos farmacéuticos
APIs Farmacéuticos: Todavía
es un mundo pequeño
37
Proyectos más fuertes, la necesidad de químicas complejas y la generación de innovadores de
pequeño a mediano tamaño están conduciendo la demanda para APIs de molécula pequeña.
ASPECTOS
MODELADO DE PROCESOS
PRUEBAS ANALÍTICAS
el diseño de la manufactura farmacéutica y la
evaluación del riesgo
El análisis rápido de materias primas biológicas
puede llevar a una mayor eficiencia.
10 Los modelos de diagrama de flujo modernizan
El diseño in silico facilita la optimización del proceso y la
evaluación de las estrategias de control del proceso.
FORMULACIÓN: LIBERACIÓN CONTROLADA
27 ¿Los avances en la liberación controlada
abrirán nuevas oportunidades de entrega de
fármacos?
8 Agilización del análisis de materias primas
CADENA DE SUMINISTRO
62 Planeación para el futuro de la seriación
El cumplimiento con los nuevos requerimientos de rastreabilidad
necesita una comprensión de cómo y cuándo empezar a
implementar cambios en una industria en evolución constante.
Las tecnologías emergentes de liberación controlada podrían
llevar a terapias más efectivas en el futuro cercano.
VALIDACIÓN DE PROCESOS
30 Predicción del Desempeño Significativo del
INVESTIGACIÓN ARBITRADA
Los datos experimentales de diseño del proceso y las evaluaciones
del riesgo se utilizan para pronosticar un comportamiento
esperado del proceso y para establecer los criterios de
aceptación de la calificación de desempeño del proceso.
MICROBIOLOGÍA FARMACÉUTICA
Proceso
ENTREGA DE FÁRMACOS
52 La entrega transdérmica de fármacos gana
impulso
Los avances en la entrega transdérmica de fármacos,
particularmente con microagujas, está permitiendo que un rango
más amplio de fármacos sea entregado a través de la piel.
SÍNTESIS Y MANUFACTURA DE APIS
58 Considerando la cristalización continua
Una planta piloto integrada prueba la heteronucleación
y la cristalización continua.
2
Pharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
16 El proyecto del microbioma humano y el control
de calidad farmacéutico microbiológico
El Proyecto Microbioma Humano ha aumentado nuestro conocimiento
de la relación entre los humanos y los microorganismos. Los autores
ofrecen una nueva perspectiva sobre cómo debe considerarse
este conocimiento en el establecimiento de estándares para
el control de calidad farmacéutico en microbiología.
CONTENIDO
NOVEDADES Y ANÁLISIS
FORO DE EMPAQUE
23 Evaluación de la integridad del empaque
La industria aguarda la revisión final del Capítulo General
<1207> de la USP y el impacto que tendrá en la evaluación
de la integridad del empaque de productos estériles.
RESOLUCIÓN DE PROBLEMAS
35 Diseño de procesos de liofilización sin
problemas
Los procesos de liofilización eficientes resultan en ahorros en tiempo y
energía, tasas de fallas reducidas y consistencia mejorada del lote.
55 Arreglando problemas de tableteado
Especial
FORMAS FARMACÉUTICAS
SÓLIDAS Y EXCIPIENTES
TABLETEADO
49 Avances en Tableteado
Cynthia A. Challener
ENMASCARAMIENTO DEL SABOR
44 Evaluación y mejoramiento de la palatibilidad
de los farmacéuticos
Muhammad Ashraf, Frank Holcombe Jr., Vilayat
Sayeed, y Siva Vaithiyalingham
Los ajustes en la tableteadora pueden evitar problemas
de manufactura y de calidad del producto.
SECCIONES
REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
VIGILANCIA REGULATORIA EEUU
25 Sistemas de manufactura modernos, clave
para la iniciativa de calidad de la FDA
Más operaciones confiables acelerarían el desarrollo del
producto y evitarían desabasto de fármacos.
VIGILANCIA REGULATORIA EUROPA
60 El ICH se prepara para una reforma mayor
La reestructuración de la Conferencia Internacional sobre
Armonización, la cual se espera que empiece a finales del 2015,
podría tener un impacto significativo sobre la manera en que las
regulaciones farmacéuticas están armonizadas en todo el mundo.
Cápsulas Farmacéuticas
29 Preguntas y Respuestas con David Barrett
29 La FDA publica una guía sobre evaluaciones
ambientales
43 La FDA extiende el período de observaciones
sobre la regulación de la ANDA
43 Calendario de Eventos
67 Directorio Clasificado
68 Directorio de anunciantes
DENTRO DEL EDQM
64 Asegurando la calidad de los biológicos
La Farmacopea Europea define el formato y el contenido de las
monografías para biológicos, para mantener el ritmo con los
enfoques recientes y cumplir las necesidades de sus usuarios.
Pharmaceutical Technology
es selectivamente extraida o indexada en:
Biological Sciences Database (Cambridge Scientific Abstracts)
Biotechnology and Bioengineering Database (Cambridge
Scientific Abstracts)
Business and Management Practices (RDSI)
Chemical Abstracts (CAS)
Current Packaging Abstracts
DECHEMA
Derwent Biotechnology Abstracts (Derwent Information, Ltd.)
Excerpta Medica (Elsevier)
International Pharmaceutical Abstracts (ASHP)
Science Citation Index (Thomson)
Pharmaceutical Technology está orgullosa de ser miembro
asociado de DCAT, IPEC y PDA.
Pharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
3
James P. Agalloco
President,
Agalloco & Associates
Larry L. Augsburger, PhD
Professor, Department of
Pharmaceutics,
University of Maryland
David H. Bergstrom, PhD
Senior Vice-President,
Pharmaceutical Development &
Corporate Quality Assurance
Antares Pharma, Inc.
Phil Borman
QbD Lead & Data Management &
Analysis Manager
GlaxoSmithKline
Rory Budihandojo
Director, Quality Systems Audit,
Boehringer-Ingelheim Shanghai
Pharmaceuticals Co. (China)
Todd L. Cecil
Vice-President
Compendial Science
United States Pharmacopeia
Metin Çelik, PhD
President,
Pharmaceutical Technologies
International (PTI)
PharmaTechEsp
@PharmaTechEsp
Zak T. Chowhan, PhD
Consultant, Pharmaceutical
Development
Suggy S. Chrai, PhD
President and CEO,
Chrai Associates, Inc.
Roger Dabbah, PhD
Principal Consultant,
Tri-Intersect Solutions
Tim Freeman
Managing Director,
FreemanTechnology
Sanjay Garg, PhD
Professor,
Pharmaceutical Sciences,
University of South Australia
R. Gary Hollenbeck, PhD
Chief Scientific Officer,
UPM Pharmaceuticals
Ruey-ching (Richard) Hwang,
PhD
Senior Director,
Pharmaceutical Sciences,
Pfizer Global R&D
Mansoor A. Khan, PhD
Director, FDA/CDER/DPQR
Russell E. Madsen
President, The Williamsburg
Group, LLC
Jim Miller
President,
PharmSource Information
Services Bio/Pharmaceutical
Outsourcing Report
Colin Minchom, PhD
Vice President Particle Design
Hovione
Christine Moore, PhD
Deputy Director for Science and
Policy, Office of New Drug Quality
Assessment, CDER, FDA
R. Christian Moreton, PhD
Vice-President, Pharmaceutical
Sciences, Finnbrit Consulting
Fernando J. Muzzio, PhD
Director, NSF Engineering
Research Center on Structured
Organic Particulate Systems,
Dept. of Chemical and
Biochemical Engineering,
Rutgers University
Moheb M. Nasr, PhD
Vice-President, CMC Regulatory
Strategy, Global Regulatory
Affairs,
GlaxoSmithKline
Garnet E. Peck, PhD
Professor Emeritus of Industrial
Pharmacy, Purdue University
Wendy Saffell-Clemmer
Director, Research, BioPharma
Solutions
Gurvinder Singh Rekhi, PhD
Departament of Pharmaceutical
and Biomedical Sciences,
The University of Georgia College
of Pharmacy
Susan J. Schniepp
Fellow
Regulatory Compliance Associates
David R. Schoneker
Director of Global Regulatory
Affairs, Colorcon
Eric B. Sheinin, PhD
President,
Sheinin and Associates
Aloka Srinivasan
Principal Consultant,
PAREXEL International
Heinz Sucker, PhD
Professor Emeritus,
Pharmaceutical Institute,
University of Bern
Scott Sutton, PhD
Microbiology Network
Heidi M. Mansour, PhD
Professor,
College of Pharmacy,
University of Kentucky Tucson
Pharmaceutical Technology en Español, V.13 No. 3 Julio-Agosto de 2015. Publicación bimestral editada por Revistas para la Industria, S.A. de C.V. Editor responsable: Ma. Antonieta Guerrero Paz.
No. de Certificado de Reserva de Derechos al Uso Exclusivo otorgado por el Instituto Nacional del Derecho al Autor No. 04-2011-010610533100-102. No. de Certificado de Licitud de Título y Contenido otorgado
por la Secretaría de Gobernación No. 15794. Domicilio de la Publicación: Av. Insurgentes Sur 605, Desp. 404-D, Col. Nápoles, C.P. 03810, Deleg. Benito Juárez, México, D.F. Impreso en: Polymasters de México,
S.A. de C.V. - Calle Dos No. 123-C, Col. Granjas San Antonio C.P. 09070, México, D. F. Distribuida por: Revistas para la Industria, S.A. de C.V. - Av. Insurgentes Sur 605, Desp. 404-D, Col. Nápoles, C.P. 03810,
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Esta prohibida y será castigada la reproducción total o parcial de cualquiera de los materiales que aquí aparecen.
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Pharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
PRIMERA PLANA: ESCALAMIENTO
Modernización del escalamiento
Jennifer Markarian
Las herramientas de calidad por diseño mejoran la
eficiencia en el escalamiento de procesos farmacéuticos.
Maria Toutoudaki/Getty Images; Dan Ward
L
os métodos de la calidad por
diseño (QbD), los cuales se
concentran en el uso de esquemas basados en la ciencia
y el riesgo para diseñar un proceso, están siendo usados cada vez más en el
desarrollo de procesos farmacéuticos y
en el escalamiento. Un objetivo de la
QbD fue reducir la carga regulatoria y
permitir a mejora continua dentro de un
espacio de diseño. La FDA está incorporando los conceptos de QbD, por ejemplo, en su revisión basada en preguntas
para las solicitudes de nuevos fármacos (NDAs) y NDAs abreviados (ANDAs). Los profesionales en un número
creciente de compañías farmacéuticas
están encontrando que las estrategias
basadas en la QbD son más eficientes y
ayudan a lograr los objetivos de obtener
productos para el mercado más rápido y
con menos costo, riesgo reducido y calidad más consistentemente alta.
La QbD reduce el riesgo
En el mercado de sustancias farmacéuticas de pequeña molécula, la tendencia a
la subcontratación del desarrollo químico y la manufactura en etapa temprana
ha creado nuevos requerimientos para
la transferencia de tecnología agilizada
entre las compañías y los sitios, señala
Steve Cropper, gerente de desarrollo de
negocios y Joe Hannon, CEO, ambos
en el proveedor de software Scale-Up
Systems. “Cuando empiezas a trabajar
sobre la reacción, el tratamiento y los
pasos de aislamiento para correrlos a
escala, con frecuencia en diferentes
geografías, hacer una evaluación robusta de lo que va a funcionar se vuelve una
prioridad,” explica Cropper. Las herramientas de la QbD permiten una mayor
comprensión del proceso, lo cual lleva
a un proceso más robusto y confiable
con riesgo reducido para el escalamiento. “La aplicación de las herramientas
de QbD le permite a los profesionales
‘darle al clavo’ rápidamente”, agrega
Cropper. “De esta manera, aun cuando
las químicas puedan estarse volviendo
más complejas con más pasos para escalar, las herramientas correctas les están permitiendo a los usuarios encontrar
las condiciones en donde pueden correr
sus procesos para lograr sus atributos de
calidad críticos (CQAs).” Esta verdad
se mantiene tanto para la manufactura
de la sustancia farmacéutica como la
del producto farmacéutico.
“Un cambio en la estrategia de escalamiento es identificar, caracterizar
y enfocarse en escalar los atributos del
producto farmacéutico clave más que
escalar los parámetros del proceso utilizando los principios del escalamiento convencional,” señala Preetanshu
Pandey, investigador senior en Bristol
Myers Squibb. “Esta estrategia asegura
más confianza en el escalamiento, que
a su vez, permite que sea realizado más
trabajo de desarrollo en pequeña escala
(es decir, minipiloto), llevando a ahorros significativos del API,” dice Pandey. “Una parte de la razón por la que
ahora es posible dicha estrategia es la
introducción de nuevas herramientas de
tecnología analítica del proceso (PAT)
que pueden proveer este nivel de caracterización, además de una comprensión
mayor de las propiedades relevantes del
producto farmacéutico o los factores
claves del proceso que afectan directamente los CQAs.”
“Haciendo posible la comprensión
avanzada del proceso, la QbD reduce el
riesgo de falla del lote o la necesidad de
retrabajo cuando se hacen los cambios,”
dice John Groskoph, director senior,
química global, manufactura y controles en Pfizer Global Supply. “Cuando
entendemos nuestros procesos más profundamente, estamos mejor posicionados para anticipar riesgos potenciales
para la calidad del producto. El concepto de conectar los atributos del producto
farmacéutico terminado al perfil de calidad del producto objetivo y, por último, a las necesidades del paciente, es la
base para cualquier programa de QbD.
Sin embargo, los desafíos permanecen,
particularmente en cómo usar el conocimiento mejorado del proceso para
permitir cambios post-aprobatorios en
formas que pueden diferir de la guía regulatoria establecida.”
Los esquemas de la QbD son usados
cada vez más para tener un mayor asePharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
5
PRIMERA PLANA: ESCALAMIENTO
guramiento del éxito del proceso con
menos necesidad de resolver problemas
o rediseñar después de una falla en una
escala más grande, dice Christopher
Potter, consultor de química, manufactura y controles de la Sociedad Internacional para Ingeniería Farmacéutica.
El uso de esquemas de QbD que incorporan una metodología de gestión del
riesgo de calidad (QRM) reduce el riesgo y facilita el escalamiento. La QRM
involucra la identificación del riesgo, el
análisis y la evaluación para producir
parámetros que puedan ser investigados para hacer posible una reducción
del riesgo en la formulación y en el diseño del proceso, explicó Potter en un
webcast sobre escalamiento utilizando
QbD (1). Es crucial un equipo multifuncional (es decir, científicos, personal
de manufactura, ingenieros, personal
de aseguramiento de la calidad) para
el QRM, dijo Potter, porque estos expertos pueden identificar los factores
de riesgo, particularmente aquéllos que
son importantes para el escalamiento,
durante la fase de desarrollo en lugar
de que sea más tarde. El equipo analiza
el proceso utilizando herramientas tales
como los diagramas de espina de pescado para identificar los CQAs y los parámetros potenciales críticos del proceso
(CPPs). Las herramientas QRM (p.ej.
modo de falla, y análisis de criticalidad
del efecto) pueden usarse para producir
matrices que muestren el riesgo relativo
de cada CPP sobre los CQAs relevantes. Se realizan experimentos diseñados
sobre los factores de alto riesgo para
intentar reducir el mismo, y el equipo
reitera la evaluación del riesgo si es necesario. “Según se ha evidenciado en
presentaciones públicas, las técnicas
de QRM son ampliamente usadas tanto
por el innovador como por las compañías de genéricos,” dijo Potter al Pharmaceutical Technology. “Parece haber
un uso cada vez mayor, estimulado por
los reguladores con, por ejemplo, el
proceso de revisión basado en preguntas operado en EEUU para ANDAs de
productos genéricos.”
Los resultados más rápidos de
la prueba aceleran las decisiones
El PAT que usa métodos en línea, dentro de la línea o en la línea produce resultados en tiempo real, lo cual reduce
el tiempo en los experimentos de escalamiento debido a que los que toman
decisiones no necesitan esperar por los
resultados de laboratorio fuera de línea
antes de hacer ajustes. Adicionalmente,
los datos en tiempo real son más útiles
para la resolución de problemas y la
comprensión de lo que está pasando
en el proceso. “Más que simplemente
saber que un lote falló, tú sabes porqué fracasó,” explica Emil Ciurczak,
director en Doramaxx Consulting. “El
Selección de los procesos de producción de formas farmacéuticas sólidas orales: ¿Podría ayudar un sistema de
clasificación?
En Enero de 2015, se publicó una propuesta para un sistema de clasificación una comprensión común de las propiedades del API y lo que podría ser necesario
de la manufactura de productos farmacéuticos (MCS), para formas farmacéu- para producir un producto farmacéutico.
El MCS también facilitaría el escalamiento para las instalaciones de manufacticas sólidas orales, el cual se podría construir sobre la idea del sistema de clasificación de biofarmacéuticos (BCS) (1). Escrita por especialistas del grupo de tura clínica o comercial. “El MCS ayudaría a asegurar que el proceso seleccionado
trabajo MCS de la Academia de Ciencias Farmacéuticas (APS) del Reino Unido, la es más robusto poniéndolo en el centro del espacio de diseño más que en los
propuesta ha sido discutida en varios foros de la industria por los autores prin- bordes,” explica Leane.
cipales Michael Leane, director científico en Bristol-Myers Squibb; Kendal Pitt, “Si seleccionas el proceso óptimo, el escalamiento sería más fácil y tendría
director técnico senior en GlaxoSmithKline; y Gavin Reynolds de AstraZeneca. menos riesgo,” agrega Pitt. “Un proceso de manufactura más complejo podría
El sistema reuniría el conocimiento y experiencia existentes para categorizar y tener menos preocupaciones acerca de cómo se comportará el API pero más
describir las propiedades de un API que posibilitaría la manufactura de un pro- potencial para los problemas del escalamiento. En la granulación, por ejemplo,
ducto farmacéutico terminado con una ruta de proceso dada. El sistema de cla- el paso de humectación podría causar un cambio de forma; el molido somete al
sificación complementaría al BCS y ayudaría a los desarrolladores a seleccionar API al cizallamiento, y el secado lo somete al calor. Existen muchos más pasos
un proceso para un API dado y/o indicaría como podría optimizarse un API para para que algo vaya mal.”
El MCS es visto como un punto de arranque simplificado que clasifica sólo las
el procesado con una ruta dada. “Una comprensión común del riesgo ayudaría
en la elección de un proceso de manufactura de una forma farmacéutica sólida y propiedades del API. Las interacciones con los excipientes, por ejemplo, no se
proveería objetivos paras los esfuerzos de ingeniería de la partícula del API,” dijo incluyeron en el proyecto. Aunque la elección del excipiente puede ciertamente
afectar a una formulación, el grupo de trabajo sintió que esto podría sumar
Leane en una entrevista con Pharmaceutical Technology.
Las tecnologías del procesado incluidas en el sistema de clasificación son, en demasiada complejidad al sistema. “Las compañías pueden utilizar el MCS para
orden de complejidad ascendente: compresión directa (CD), granulación en seco realizar su propio análisis de riesgo particular, más detallado que incluiría un
(GS), granulación húmeda (GH) y otras tecnologías (OT), tales como la granu- conocimiento propio de la compañía, las preferencias y la habilidad basada en
lación con fundido o cápsulas llenas con líquidos o semi-sólidos, por ejemplo. sus propias áreas terapéuticas,” sugiere Leane.
El grupo de trabajo del MCS planea continuar sus discusiones y presentar sus
Los procesos más complejos pueden manejar un rango más amplio de propiedades del API, pero pueden tener más pasos o costos relacionados. La CD, por ideas en el FIP Congreso Mundial de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas (Dusselejemplo, es el proceso más simple con solamente el mezclado y la compresión, dorf, Alemania, Octubre 2015) para provocar sugerencias e ideas de los profesioaunque un tamaño de partícula y forma desfavorables del API pueden dificultar nales de la industria. Los autores planean publicar posteriormente otro artículo
el manejo de la CD. El MCS ayudaría al desarrollo del API que busca construir que describa los posibles refinamientos del sistema.
partículas del mismo que permitan el uso del proceso más simple posible para Referencias
1. M. Leane, et al., Pharm. Dev. Technol. 20 (1) 12-21 (2015).
una formulación dada. El MCS también podría aportar información para las
negociaciones entre los CMOs y las compañías farmacéuticas proporcionando
6
Pharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
flujo constante de información también
ayuda a mejorar continuamente tu proceso.”
Una herramienta del PAT para imagen de la máquina para la caracterización en línea de las partículas puede
mostrarle a los procesadores, en tiempo
real, si están obteniendo las propiedades que esperaban en el escalamiento.
“La imagen puede ser usada para ‘tomar la huella digital’ de un producto
para el escalamiento,” explica Luke
Kiernan, director de servicios técnicos
en Innopharma Labs. “Puedes tomar
imágenes de esferoides o de gránulos
en una escala de 2 kg, por ejemplo, y
buscar el mismo tamaño de partícula y
morfología en una escala de 100 kg.”
Modelado
La velocidad y cantidad de datos colectados del PAT, así como experimentos
de alto rendimiento y programas de diseño de experimentos (DOE), aunque
benéficos, pueden presentar un dilema. “Un reto para los clientes es evitar
ahogarse en un mar de experimentos y
datos, especialmente cuando muchos de
los datos no son informativos o importantes,” dice Cropper. El programa de
análisis de datos multivariados puede
usarse para ayudar a identificar cuáles
variables son importantes, particularmente cuando el impacto del escalamiento en un proceso no está bien entendido o es complejo, como es a menudo el caso en el modelado de procesos
biofarmacéuticos (ver el recuadro).
El uso de los primeros principios
mecanísticos del modelado, sin embargo, debería ser la primera elección, si
es posible, y hay disponible software
que ayuda a los científicos e ingenieros
a aplicar principios fundamentales sin
tener que manejar directamente las matemáticas, dice Cropper. En la manufactura de APIs, por ejemplo, “el software
de modelado puede cuantificar el efecto
de las tasas físicas dependientes de la
escala (p.ej., mezclado y transferencia
de calor) sobre la química independiente de la escala (p.ej., los índices del
producto principal y los pasos de reacción que forman impurezas) así como
la cristalización y el aislamiento. La
vinculación de estas tasas en un modelo
predictivo hace posible el escalamiento
y a los grupos de transferencia técnica
les permite visualizar si obtendrán los
resultados que esperan con el escalamiento y seleccionar, o especificar, el
mejor equipo para sus pasos de API. En
corto, permite tener más confianza en
que el escalamiento tendrá éxito en los
acelerados programas de desarrollo de
hoy en día,” concluye.
Las tecnologías de modelado les
permiten a los ingenieros del proceso
simular cambios en el modelo del proceso y desarrollar un proceso optimizado y la estrategia de control sin correr
experimentos con el proceso real. Esta
estrategia ahorra tiempo y costo.
Los modelos de diagrama de flujo
son herramientas de ingeniería del sistema de proceso que pueden ser usadas
para mejorar las estrategias de control
y la calidad del producto para los procesos de manufactura continua, señalan
los autores de “Los Modelos de Diagrama de Flujo Modernizan el Diseño de
la Manufactura Farmacéutica y la Evaluación del Riesgo,” en esta edición del
Pharmaceutical Technology (2). Como
el equipo en un proceso de manufactura
continua está integrado en una manera
de extremo a extremo, la comprensión
de la relación que cada pieza del equipo
tiene sobre el producto no es un problema trivial. La comprensión del impacto
que las variaciones del proceso tienen
en la salida del sistema es crucial para
el control de calidad y la gestión del
El análisis de datos multivariados encuentra uso en el desarrollo de procesos biofarmacéutico y en el escalamiento
Sartorius Stedim Biotech (SSB) integró recientemente el software quimioEl análisis de datos multivariados (MVDA) está siendo usado para manejar
efectivamente series de datos complejos mediante la tecnología analítica del métrico dentro de sus microbiorreactores usados para desarrollo de bioproproceso (PAT) en el desarrollo y manufactura del proceso biofarmacéutico. De cesos. “La aportación de una plataforma consistente, escalable para estudios
estas grandes series de datos, el MVDA puede utilizarse para identificar los pará- de diseño de experimentos (DOE) y el análisis de los datos ayudarán a los cientímetros que están causando la mayoría de la variabilidad en un proceso. Estos ficos a desarrollar procesos robustos y flexibles de manufactura basados en
parámetros pueden entonces ser controlados para mejorar la consistencia en la tecnología de biorreactores de un solo uso,” dijo Mario Becker, director de
el proceso y la calidad del producto, señaló Rathore y Singh en un artículo que comercialización, PAT y Automatización en SSB, en un comunicado de prensa
revisa el uso del MVDA en el Bioprocesado (1). Los autores dieron un ejemplo de (2). Dijo que el kit de herramientas del MVDA ayudaría a reducir el riesgo en el
MVDA usado en el escalamiento de un proceso de cultivo celular de 2 L a 2000 L. desarrollo de bioprocesos y lograr una producción más rápida y redituable. La
El análisis de datos mostró que la osmolalidad y los niveles de amoníaco fueron combinación de microbiorreactores y software quimiométrico puede utilizarse
cambiados con el escalamiento, indicando un cambio en el comportamiento del para la optimización de medios, aplicaciones de selección de parámetros de
cultivo celular. El cambio en la osmolalidad dio como resultado la acumulación proceso y simulaciones Monte Carlo como parte de un programa de calidad por
de dióxido de carbono debido a la menos eficiente transferencia de gases en la diseño para identificar la región de operación deseada para procesos a escala de
manufactura, comentó Barney Zoro gerente de producto ambr15 en SSB, en el
escala mayor.
El MVDA también se utiliza para establecer la capacidad de comparación de comunicado de prensa.
los procesos y los productos, lo cual es crucial para el desarrollo de biosimilares, Referencias
1.A.S. Rathore and S.K. Singh, “Use of Multivariate Data Analysis in Bioseñaló Rathore y Singh (1). Pueden usarse algoritmos quimiométricos para comprocessing,” www.biopharminternational.com/use-multivariate-dataparar diferentes fases de la manufactura. El análisis parcial de mínimos cuadraanalysis-bioprocessing, Apr. 1, 2015.
dos de los datos en una escala de laboratorio y en un fermentador a escala de
2.Sartorius Stedim Biotech, “New ambr Bioreactor Systems Enhanced with
Software for Design of Experiments,” Press Release, (Goettingen, Gerproducción, por ejemplo, identifico cuáles variables fueron responsables de las
many and Cambridge, UK, Feb. 25, 2015).
diferencias entre las dos escalas.
“Modernización del escalamiento”
Continúa en la pág. 42
Pharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
7
P RUEBAS A NALÍTICAS
Herramientas de análisis
PharmTech: ¿Cuáles endotoxinas y productos de detección microbiológica son
los más comúnmente usados para analizar las materias primas biológicas?
Jordan: Los productos de LAL cinético tales como el Endochrome-K,
KTAI y PTS (todos de Charles River)
son ejemplos de productos usados en el
análisis de biológicos para endotoxinas.
La mayoría de los biológicos se someten
todavía en gran medida a los métodos
tradicionales microbiológicos, aunque
está surgiendo el interés en métodos de
análisis rápidos.
Riesgos expuestos
Agilización del análisis de
materias primas
Randi Hernández
El análisis rápido de las materias primas biológicas puede
llevar a mayor eficiencia.
P
ara asegurar la calidad de las
materias primas usadas en procesos biológicos, debe analizarse la identidad y pureza de
los materiales. El análisis es la mejor
manera para determinar si un vendedor
está cumpliendo las necesidades de un
fabricante de fármacos. Pharmaceutical
Technology habló con Foster T. Jordan,
vicepresidente senior corporativo de detección de endotoxinas y microbiológica en Charles River, para aprender más
acerca de la agilización del desarrollo de
fármacos llevando el análisis de seguridad directamente al piso de manufactura.
Ubicación del análisis
PharmTech: Por favor describa el cambio
en la ubicación del análisis de seguridad
para materias primas biológicas desde el
laboratorio hasta la planta de manufactura. ¿Qué está conduciendo este cambio?
Jordan: Controlar la calidad de las
materias primas usadas en los procesos
de manufactura biotecnológica basada
en cultivos celulares es un proceso complejo que necesita ser medido consistentemente. Las materias primas utilizadas
8
Pharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
en la biomanufactura –desde sales inorgánicas y proteínas recombinantes hasta
suero derivado de animales- corren el
riesgo de contaminarse por agentes adventicios, lo cual puede causar interrupciones en el proceso de manufactura y
disponibilidad del producto. Además, los
biológicos también tienen valor financiero mucho más elevado que los fármacos
de molécula pequeña. Al cambiar el análisis a la planta de manufactura, los fabricantes pueden obtener resultados más
rápidamente que finalmente llevaran a
prácticas de manufactura más eficientes.
PharmTech: ¿Cuáles son algunas
desventajas y beneficios asociados con el
análisis de materias primas en la planta
de manufactura?
Jordan: Una desventaja principal es
la inversión a corto plazo en que incurrirán las compañías para asegurar que sus
prácticas de manufactura cumplan los
requerimientos regulatorios para el análisis GMP fuera del laboratorio central.
Pero los resultados más rápidos ayudarán, en el largo plazo, a reducir el riesgo
tanto financiero como regulatorio.
PharmTech: Históricamente, ¿qué clase
de problemas con materias primas biológicas se han revelado a través del análisis de calidad?
Jordan: Los organismos microbiológicos ambientales así como las toxinas
bacterianas de los gram negativos son
riesgos de contaminación comunes en
la manufactura de biológicos. Por naturaleza, los biológicos están sujetos a
contaminación microbiana por muchas
razones. Los fabricantes pueden validar
el proceso de manufactura aséptico para
evitar contaminación microbiana.
PharmTech: ¿Qué consideraciones
especiales deben tomarse en cuenta cuando se mide la biocarga en materias primas para biológicos? ¿Qué hay de medir
la biocarga para productos terminados?
Jordan: Los fabricantes deben ejercer precaución extrema cuando validan
los procedimientos de prueba. Los productos biológicos no pueden esterilizarse terminalmente debido a su inestabilidad natural al calor; por lo tanto, puede
requerirse mucha mayor atención para
eliminar y/o evitar contaminación por
organismos microbianos viables que
pudieran comprometer el producto terminado. Como los materiales biológicos
del producto final no pueden ser esterilizados terminalmente, cualquier producto contaminado es una enorme pérdida
financiera. Siendo breve, debe haber un
programa de monitoreo amplio basado
en el riesgo –desde las materias primas,
productos en proceso y productos terminados- y estos programas deben todos
estar respaldados por un programa sólido de aseguramiento de la calidad. PT
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Pharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
9
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Cualquier nutriente. Cualquier aplicación. En cualquier parte del mundo.
MODELADO DE P ROCESOS
El modelado puede ayudar a establecer
un marco de trabajo predictivo que utilice datos experimentales y principios
científicos para crear representaciones
matemáticas del sistema. Los modelos predictivos auxilian al diseño del
proceso evaluando el impacto que las
operaciones, el equipo, y las entradas
tienen sobre los atributos del producto
in silico. Los modelos predictivos también proveen un marco de trabajo para
la evaluación del riesgo, el control del
proceso y la optimización, donde se
requieren predicciones exactas del sistema (4).
En este artículo, los autores se centran en el uso del modelado de diagrama de flujo, una herramienta de ingeniería del sistema de proceso para el
diseño, el desarrollo y la integración de
los procesos farmacéuticos. Más específicamente, discuten la aplicación de
los modelos de diagrama de flujo para
la evaluación del riesgo del proceso y
el diseño de las estrategias de control.
M. Sebastian Escotet-Espinoza, Ravendra Singh, Maitraye
Sen, Thomas O’Connor, Sau Lee, Sharmista Chatterjee, Rohit
Ramachandran, Marianthi Ierapetritou, y Fernando J. Muzzio
El diseño in silico facilita la optimización del proceso y la
evaluación de las estrategias de control de proceso.
L
a industria farmacéutica ha
reconocido el valor de la implementación de un enfoque
sistemático para el desarrollo
del producto farmacéutico en donde
la calidad se construye dentro del producto y del proceso. La iniciativa de la
FDA sobre la calidad por diseño (QbD)
promueve el diseño del producto y del
proceso de manufactura utilizando principios de química, ingeniería, ciencia
de materiales y aseguramiento de cali-
dad para asegurar una calidad de producto y un desempeño aceptables y reproducibles a lo largo del ciclo de vida
de un producto. La calidad del producto
se logra a través del diseño de procesos robustos que son controlados y optimizados utilizando el conocimiento
del producto y del proceso (1, 2). En el
paradigma de la QbD, potencialmente
pueden utilizarse modelos matemáticos
en cada etapa del desarrollo y la manufactura del producto farmacéutico (3).
M. Sebastian Escotet-Espinoza es asistente de investigación graduado, Ravendra Singh
es profesor asistente de investigación y Maltraye Sen es asistente de investigación graduado, todos
del Departamento de Ingeniería Química y Bioquímica en Rutgers, La Universidad Estatal de New Jersey,
Piscataway, NJ 08854. Thomas O’Connor es ingeniero químico, personal de ciencias, Sau Lee es
director asociado para la ciencia y Sharmista Chatterjee es jefe interino rama I/división I de evaluación
de proceso/Oficina de Proceso e Instalaciones, todos de la Oficina de Calidad Farmacéutica, Centro para la
Evaluación e Investigación de Fármacos, FDA, 10903 New Hampshire Ave., Silver Spring, MD 20993. Rohit
Ramachandran es profesor asistente, Marianthi Ierapetritou es profesor y director y Fernando J.
Muzzio* es profesor distinguido, todos del Departamento de Ingeniería Química y Bioquímica en Rutgers.
El Dr. Muzzio es también director del Centro de Investigación en Ingeniería para los Sistemas de Partículas
Orgánicas Estructuradas (ERC-SOPS),
*A quien debe dirigirse toda la correspondencia
10
Pharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
Paradigma del desarrollo del
proceso y nuevos métodos
Diseño del proceso y evaluación del
riesgo. Los componentes mayores del
enfoque de QbD para el desarrollo, incluyen la evaluación del riesgo del proceso y el establecimiento de un espacio
de diseño. El riesgo es definido como
“la combinación de la probabilidad de
ocurrencia de daño y la severidad de ese
daño” (5). La evaluación de riesgo es
un proceso basado en la ciencia usado
en la gestión del riesgo de calidad para
identificar y clasificar los parámetros
(p.ej., proceso, equipo, material de entrada) con potencial de tener un impacto
sobre la calidad del producto. Una vez
que los parámetros significativos son
identificados, éstos pueden estudiarse
más para mejorar la comprensión del
proceso, lo cual podría llevar al establecimiento de un espacio de diseño (5). El
espacio de diseño está definido como
“la combinación multidimensional y la
interacción de las variables de entrada
(p.ej., atributos del material) y los parámetros del proceso que han demostrado
proveer aseguramiento de calidad” (6).
En general, una buena comprensión de
los riesgos potenciales cuando se define
un espacio de diseño puede reducir potencialmente la incertidumbre del proceso e incrementar la sustentabilidad
Ivary/getty images
Los modelos
de diagrama
de flujo
modernizan
el diseño de la
manufactura
farmacéutica y
la evaluación de
riesgos
TODAS LAS ÍMAGENES SON CORTESÍA DE LOS AUTORES.
del mismo. Dicho conocimiento puede
ser usado para establecer un marco de
trabajo cuantitativo para medir cómo
las fallas del proceso impactan la calidad del producto y determinan un
esquema de mitigación del riesgo para
reducir los riesgos para el paciente derivados del proceso.
Ingeniería de sistemas del proceso
farmacéutico. Conforme la industria
farmacéutica moderniza sus prácticas
de manufactura e incorpora cada vez
más esquemas de proceso más eficiente tales como la manufactura continua,
es importante evaluar los elementos del
diseño de proceso que afectan la calidad del producto para estos enfoques
emergentes de manufactura farmacéutica. En el diseño de los sistemas de
flujo continuo, aunque el análisis y la
optimización del equipo individual del
proceso sigue siendo importante, el objetivo primario es identificar y evaluar
los elementos del diseño que plantean
un riesgo potencial para la calidad del
producto para el sistema completamente integrado, llevando a una gestión de
riesgo efectiva. También es importante
considerar la naturaleza multivariada de
dichos sistemas en el diseño del proceso (7). Dentro de este contexto, se han
implementado las herramientas de ingeniería de sistemas del proceso (PSE)
con el objetivo de facilitar un efectivo
y eficiente diseño de proceso. La PSE
es la aplicación de los enfoques sistemáticos de ciencia e ingeniería auxiliados por computadora para el modelado,
diseño, análisis, control, optimización y
operación de los sistemas de proceso.
Las herramientas de la PSE pueden proveer conocimiento para el desarrollo farmacéutico como un medio
de evaluación de los procesos in silico
(es decir, utilizando una computadora).
Los modelos matemáticos incrustados
en las herramientas PSE pueden potencialmente complementar la experimentación ex-silico costosa y que consume
tiempo a lo largo del desarrollo del proceso (8). Además, los modelos matemáticos predictivos, una vez validados,
pueden usarse para estudiar la dinámica
del proceso en detalle, ayudar a alcanzar alta eficiencia en el proceso y lograr
la calidad deseada del producto. Estos
modelos pueden facilitar el diseño de
procesos en donde se logra una calidad
consistente del producto en cada paso
de la manufactura dentro del marco de
Tabla I: Herramientas de ingeniería de sistemas de proceso para el desarrollo del proceso.
Herramientas de Ingeniería de Sistemas de
Proceso (PSE)
Objetivos de desarrollo del proceso
Modelos predictivos
Comprensión del proceso
Análisis de flexibilidad y factibilidad*
Rangos del parámetro del proceso
Modelado de diagrama de flujo
Integración y simulación del proceso
Optimización en estado estable*
Diseño del proceso y del producto
Optimización dinámica*
Mejora y eficiencia del proceso
Análisis de sensibilidad*
Evaluación del riesgo
Diseño del controlador*
Manufactura consistente de los atributos de
calidad críticos deseables
*Herramientas de PSE usadas con modelos individuales e integrados (es decir, modelos de diagrama
de flujo. Adaptado de “Integrated Simulation and Optimization of Continuous Pharmaceutical
Manufacturing” (10).
Figura 1: Modelos de diagrama de flujo para un sistema continuo de compresión
directa. La salida de cada modelo de operación unitaria (representado
esquemáticamente) es la entrada para la unidad subsiguiente. Estos cálculos son
hechos automáticamente y secuencialmente en un entorno de modelo de diagrama de
flujo (p.ej., gPROMS, Process Systems Enterprise).
Diagrama de flujo de compresión directa
ALIMENTADORES:
Modelo: Flujo de masa y ecuaciones diferenciales
Propiedades
del polvo
Puntos
de ajuste
RPM
Propiedades
del polvo,
Velocidad de flujo
Alimentadores del API
y Excipientes
EX
API
COMIL:
Modelo: Distribución del tiempo de residencia (RTD)
Comil
Lubricante
Salida del
Alimentador
RPM,
Tamiz
Puntos de ajuste
Velocidad de
flujo
Mezclador
MEZCLADOR:
Modelo: RTD o modelo de balance de población
TABLETEADORA:
Modelo: RTD, ecuaciones de Heckel y Kawakita
Salida del RPM del marcode alimentación,
mezclador Fuerza de compresión, Profun
didad del llenado
Puntos de ajuste
Tableteadora
Alimentador y
salida del Comil
RPM,
Geometría Propiedades
Puntos de ajuste
Propiedades
de la tableta,
producción
trabajo de la QbD y de la tecnología
analítica del proceso (PAT) (9). La Tabla I resume las herramientas PSE (10)
y su potencial utilidad en el desarrollo
de procesos farmacéuticos.
Definición de modelos de diagrama de flujo
En un proceso integrado, las piezas individuales del equipo (es decir, las operaciones unitarias) están conectadas en
serie. En dicho proceso, está conectado
un tren de unidades múltiples, una después de la siguiente, con tubería para
realizar secuencialmente la manufactura desde un polvo hasta la tableta, sin
aislamiento de los intermedios. La sa-
de la mezcla,
Velocidad de flujo
Tableta
lida de una unidad precedente se convierte en la entrada de una subsiguiente,
con material fluyendo entre ellas continuamente. Matemáticamente, la integración del proceso sigue la misma lógica. Los modelos de equipo individual
son combinados tomando los resultados
de un modelo precedente y usándolos
como las entradas de uno subsiguiente.
Los modelos de proceso integrado son
llamados modelos de diagrama de flujo,
ya que el flujo de información entre los
modelos unitarios recuerda el flujo de
los materiales entre las operaciones unitarias. La Figura 1 muestra un ejemplo
de un modelo de diagrama de flujo para
un sistema continuo de compresión diPharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
11
MODELADO DE P ROCESOS
Figura 2: Rutas principales de manufactura del producto farmacéutico ya modelado
utilizando enfoques de modelado de diagrama de flujo. Aunque están representadas
múltiples rutas en este esquema, una sola ruta sería modelada en cada aplicación.
Alimentadores
(opcional)
API
M
M
M
M
EX
Alimentadores de
API y excipientes
M
M
Lubricante
Plataforma multipropósito
flexible continua
Comil
M
M
• Simulación del proceso
• Evaluación del espacio de diseño
• Optimización
Mezclador
Granulador
Operaciones comunes
Compresión directa
Compactador
de rodillos
Granulación seca
Secadora
Granulación húmeda
Grageador
Molino
Disolución
Tableteadora
Figura 3: Un estudio de caso de evaluación de riesgo considera una desviación del
proceso corriente arriba en el alimentador del API. Las velocidades del alimentador
y del mezclador son 30 kg/h y la velocidad de la cuchilla del mezclador es de 250
rpm. Se utiliza un sistema de modelo de diagrama de flujo para evaluar el efecto del
mezclador en la mitigación de una desviación en el flujo del alimentador (a). El espacio
de diseño para el proceso de mezclado en dos diferentes configuraciones de la cuchilla
(configuración toda hacia adelante y un tercio atrás) es evaluado. El espacio operacional
para cada configuración de la cuchilla en este escenario de mezclado se muestra como
las regiones sombreadas.
API
M
M
(b)
EX
M
M
Concentración API (p/p %)
(a)
Exceso de flujo
del API
durante 10 seg.
11.0
Desviación del proceso
corriente arriba
10.8
10.6
Configuración de la cuchilla
10.4
Configuración de 1/3
Todo al frente
Especificación límite superior
10.2
10.0
¿El proceso permanece
± 2% del punto de ajuste?
40
0 20 40 60 80 100 120 140
Tiempo (seg)
Desviación < 2%
35
30
25
Concentración API (p/p %)
Configuración de la cuchilla
Configuración de 1/3
10.20
Todo al frente
15
10.15
10
10.10
5
10.05
10.00
0
20
40 60 80 100 120 140
Tiempo (seg)
recta desarrollado en el Centro de Investigación de Ingeniería para Sistemas
de Partículas Orgánicas Estructuradas.
Varios programas de modelado de diagramas de flujo (p.ej., ASPEN Plus,
ChemCAD, gPROMS) han demostrado
ser efectivos para el modelado predictivo y el diseño de procesos basados en
fluidos y ya son ampliamente usados a
12
20
Pharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
100
200
300
Velocidad del mezclador (RPM)
400
Punto de operación
través de las industrias química y petroquímica (11). Los modelos de diagrama
de flujo han sido desarrollados recientemente para los esquemas de manufactura farmacéutica continua y han
demostrado capturar efectivamente la
dinámica del proceso integrado (3, 12).
Aplicación de los modelos de
diagrama de flujo para el desarrollo del proceso
Los modelos de diagrama de flujo,
como el mostrado en la Figura 1, pueden ser usados como una herramienta
para el diseño del proceso, la optimización (13, 14), la evaluación de riesgo (15), el análisis de la estrategia de
control (16, 17) y el monitoreo de un
proceso farmacéutico continuo.
Diseño y optimización del proceso.
Desde un punto de vista del diseño,
los modelos de diagrama de flujo pueden potencialmente aportar gran valor
como una herramienta para evaluar las
configuraciones del equipo y los esquemas de manufactura in silico a un costo
mucho menor que la investigación experimental equivalente. Utilizando los
modelos de diagrama de flujo, pueden
ser evaluadas las principales rutas para
la manufactura del producto farmacéutico y los desafíos con el escalamiento
del proceso pueden ser anticipados y
resueltos (9, 12). Los modelos de diagrama de flujo para la compresión directa continua, la granulación seca, y la
granulación húmeda, mostrada en la Figura 2, ya han sido desarrollados y demostrados por su uso potencial en el diseño y la optimización del proceso (15).
Dicha multiplicidad de modelos lleva a
una plataforma flexible de modelado de
diagrama de flujo que puede agilizar el
proceso de diseño en comparación con
el enfoque de diseño de proceso experimental, con base empírica, relativamente iterativo y costoso.
Utilizando los modelos de diagrama
de flujo, los ingenieros de proceso pueden estudiar el sistema in silico y obtener información acerca de las condiciones del proceso que quedarían fuera
del rango de resultados aceptables y, de
esta manera, estrechar el alcance de las
investigaciones experimentales subsiguientes. Esta información naturalmente llevaría a esfuerzos de desarrollo más
enfocados, lo que eventualmente podría
llevar a un nivel mayor de comprensión
del proceso y al establecimiento del espacio de diseño. La reducción en la experimentación debida a la evaluación in
silico reduce el uso de materiales (p.ej.,
APIs y excipientes), el desecho, el tiempo de desarrollo, el costo y la exposición
del personal, mientras que potencialmente puede mejorar la calidad del pro-
Figura 4: En una selección de control variable y un estudio de caso de respuestadiseño, se examina el efecto de la velocidad del mezclador sobre la dilución, de
alteraciones de velocidad del alimentador utilizando un modelo de diagrama de flujo
para un mezclador con la configuración de las cuchillas “todas hacia adelante”. La
evaluación lleva a la selección de la acción de control apropiada (es decir, reducción de
la velocidad de la cuchilla de 400 a 300 rpm o menos) en el nivel del mezclador, con
base en el límite superior establecido por el proceso.
Fuera de la especificación
Desviación < 2%
35
30
25
20
15
10
5
100
200
300
400
Velocidad del mezclador (RPM)
Concentración del API (p/p %)
40
Velocidad de flujo de la masa (kg/hr)
ducto. Durante la optimización del proceso, el modelado del diagrama de flujo
puede ser usado potencialmente para
determinar los valores óptimos para los
parámetros del proceso de alto riesgo.
Evaluación del riesgo. Entender el
impacto que las operaciones corriente
arriba tienen sobre el proceso es uno
de los aspectos críticos para evaluar el
riesgo para la calidad del producto. Los
modelos de diagrama de flujo pueden
ayudar a la evaluación del riesgo a través del uso del análisis de sensibilidad.
Esta herramienta elucida el impacto que
las diferentes variables y parámetros
del proceso tienen sobre el desempeño
del sistema global y sobre la calidad del
producto. Se han discutido previamente
estudios de caso que consideran las alteraciones y su impacto sobre el desempeño del proceso utilizando el análisis
de sensibilidad (12, 15, 18). Un simple
ejemplo de la evaluación del riesgo considera si un mezclador continuo puede
reducir suficientemente las alteraciones
introducidas por las alimentadoras. En
el ejemplo ilustrado en la Figura 3, los
modelos de diagrama de flujo se usan
para estudiar el escenario abordando la
pregunta: “¿Mantendrá el mezclador la
concentración dentro de los límites especificados si una de las alimentadoras
suministra material en exceso durante
un período corto de tiempo?” El escenario fue simulado modelando la concentración de salida del mezclador después
del suministro de la oleada del API, llevando a un cambio en la concentración
del material que entra al comil (es decir,
el molino cónico entre el alimentador
y el mezclador) durante 10 segundos.
Para comparación, se simularon dos
configuraciones del impulsor (“todas
las cuchillas hacia adelante” y “un tercio de las cuchillas atrás”) para el mezclador utilizando modelos de mezclador
pre-existentes para demostrar la aplicación de los modelos de diagrama de flujo en la evaluación del riesgo.
La simulación ilustra el impacto
del alimentador y del mezclador sobre
la concentración del API en la mezcla
como una función del tiempo (Figura
3a). Antes del comil, emergió la salida del alimentador, causando un incremento del 10% en la concentración
del API, la cual estuvo por arriba de la
especificación superior permisible (seleccionada arbitrariamente) del 2%, representada con la línea punteada verde.
10.20
Velocidad de
la cuchilla
100 RPM
200 RPM
300 RPM
400 RPM
10.15
10.10
10.05
10.00
0
20
40
60 80 100 120 140
Tiempo (seg)
Dentro de la especificación
Figura 5: Diseño del proceso y algoritmo de desarrollo utilizando modelos de diagrama
de flujo como el método central
Dada una formulación
Caracterizar los polvos utilizando pruebas universales
Evaluar los modelos de la operación unitaria utilizando las propiedades del polvo in silico
Evaluar
experimentalmente
Crear el espacio de diseño para las operaciones de la unidad individual in silico
Diseñar el proceso
y
evaluar los modelos de diagrama de flujo
proceso
iterativo
Mejoras
al modelo
Desarrollar el espacio de diseño del proceso y optimizar in silico
Determinar los parámetros de operación y las estrategias de control in silico
Validar el diseño del proceso experimentalmente
Añadir la información a los modelos
Evaluar la sensibilidad del proceso y los riesgos in silico
Después del mezclador, sólo una de las
configuraciones de la cuchilla (es decir,
la configuración de un tercio) fue capaz
de mitigar la perturbación lo suficiente
para llevar la concentración de salida
del API de regreso al límite especificado. El espacio operacional en donde el
mezclador, dada una configuración de
las cuchillas, sería capaz de suprimir las
alteraciones similares del proceso, se
muestra en la Figura 3b. Este tipo de
análisis le permite a los ingenieros de
proceso comprender el riesgo asociado
con cada parámetro del proceso (p.ej.,
configuración de la cuchilla). Los bordes de falla, de sensibilidad del proceso
y flexibilidad también pueden ser usados utilizando un enfoque similar (15).
Diseño y evaluación del sistema de
control. En la industria farmacéutica,
es imperativo asegurar la manufactura
consistente de la calidad deseada del
producto. Para lograr este objetivo, las
propiedades del material y los parámetros del proceso necesitan ser mantenidos dentro de los rangos predeterminados. Las desviaciones de los rangos establecidos incrementan el riesgo de producir productos de pobre calidad. Puede
implementarse un sistema de control de
proceso para ajustar automáticamente
el proceso en respuesta a las alteracioPharmaceutical Technology en Español
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13
MODELADO DE P ROCESOS
nes para asegurar que los atributos de
calidad se conforman consistentemente
a los rangos establecidos. El diseño e
implementación de un sistema de control eficiente es un procedimiento interactivo que involucra la identificación
de las variables críticas controladas;
el acoplamiento de las variables controladas con los actuadores adecuados
(variables manipuladas); la selección de
herramientas de monitoreo; la selección
de un enfoque de control de proceso seguida por la afinación del controlador;
la evaluación del desempeño en circuito
cerrado, basado en el modelo; y finalmente, la implementación en la planta
de manufactura a través de la detección
disponible y la plataforma de control
también pueden proveer conocimiento
con respecto a la dinámica del proceso
a través de la estimación de la distribución del tiempo de residencia para determinar la frecuencia adecuada de medición en proceso para el monitoreo del
proceso y la aplicación del control. Adicionalmente, la afinación del controlador y el análisis pueden ser evaluados
utilizando simulaciones en diagrama de
flujo antes de implementar en la planta
de manufactura.
Desarrollo del proceso farmacéutico
utilizando modelos de diagrama de flujo.
Dados los beneficios potenciales de los
modelos de diagrama de flujo, se propone una metodología para su uso en el
diseño, optimización, control y futura
El diseño in silico a través de modelos de diagrama
de flujo ha tenido su mayor impacto en otras
industrias, y es razonable esperar que también será
transformador para la manufactura farmacéutica.
integrada con interconexiones de control (19, 20). Los modelos integrados
de diagramas de flujo pueden facilitar
el diseño, la implementación, y el afinado de los sistemas de control de proceso
(21). La identificación in silico y la evaluación de las fuentes de variabilidad
del proceso (p.ej., mezclado) ayuda a
la selección y ubicación del monitoreo
apropiado y los métodos de control.
Utilizando el mismo escenario modelado en la sección anterior, se realizó
un estudio de caso para identificar un
enfoque de control de proceso adecuado
para la mitigación de una desviación en
la velocidad de alimentación del API.
Utilizando los modelos de diagrama de
flujo, los parámetros del proceso para
los cuales el ajuste puede ayudar a mitigar la desviación del proceso (es decir,
el riesgo potencial) pueden ser identificados. El análisis realizado en este
estudio de caso indica que con la reducción de la velocidad de flujo y, contraintuitivamente, la velocidad rotacional
del impulsor, se puede incrementar la
capacidad de mezclado del sistema. El
mezclado incrementado puede mitigar
la alteración simulada, llevando al producto de regreso a las especificaciones
como se muestra en la Figura 4. Este
análisis por lo tanto identifica la velocidad de la cuchilla y la velocidad de flujo
como potenciales variables de control.
Los modelos de diagrama de flujo
14
Pharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
evaluación del proceso en la Figura 5.
El proceso inicia con la caracterización de los materiales, para evaluar si
los modelos matemáticos para el equipo
individual son capaces de pronosticar la
conducta de los ingredientes y los intermedios (p.ej., las mezclas) en el proceso. Si las propiedades del material no
están dentro de un rango estudiado de
la unidad, debe realizarse entonces una
evaluación experimental para caracterizar la conducta del polvo en la unidad, y
la información resultante deberá incorporarse en el modelo.
Una vez que los modelos individuales han sido probados, pueden crearse
los espacios de diseño in silico para estas unidades. La combinación de espacios de diseño de las operaciones unitarias individuales utilizando modelos de
diagrama de flujo puede entonces ser
usada para proponer una serie de condiciones del proceso de manufactura que
mejor se adapten al sistema. Posteriormente, el espacio de diseño del proceso puede ser creado y optimizado. Las
condiciones de operación objetivo y los
enfoques de control de proceso pueden
entonces ser formulados. Una vez que
se seleccionan los enfoques de las condiciones del proceso y de control del
proceso, se recomienda verificar experimentalmente las predicciones del modelo. Los datos experimentales colectados pueden usarse para afinar y mejorar
más las predicciones del modelo según
convenga. Después de la confirmación
de la exactitud del modelo, se realizan
la evaluación del riesgo y la sensibilidad del proceso para asegurar la robustez del proceso. Los modelos de diagrama de flujo creados durante el diseño y
desarrollo del proceso pueden entonces
aplicarse para evaluar estrategias para
el monitoreo y el control del proceso.
Aplicación regulatoria potencial de
los modelos de diagrama de flujo
Los enfoques regulatorios basados en el
riesgo incrementan la eficiencia y efectividad de las actividades de revisión e
inspección dirigiendo los recursos a enfocarse más en la evaluación de áreas de
alto riesgo para productos y procesos.
Las evaluaciones del riesgo de calidad
requieren conocimiento del producto y
proceso para evaluar las fuentes de daño
potenciales (p.ej., modos de falla de un
proceso y fuentes de variabilidad) y la probabilidad de detección de problemas (5).
Según se discutió, el proceso continuo, comparado con el proceso por lote,
ofrece una mayor oportunidad para desarrollar y usar mejor los modelos del
proceso para adquirir conocimiento del
mismo, ya que las ecuaciones gobernantes pueden generalmente derivarse con base en los principios físicos y
químicos. Los modelos de proceso integrado pueden soportar una evaluación
cuantitativa inicial del riesgo a través
del análisis de sensibilidad examinando la magnitud relativa del impacto de
variación en los parámetros del proceso
y/o los atributos del material sobre los
atributos de calidad.
Como un ejemplo, en un estudio
publicado, se encontró que las fuentes
más significativas de variabilidad para
un proceso continuo particular de manufactura de tabletas son el tamaño medio de la partícula y la densidad aparente de las materias primas (12). Este tipo
de análisis puede entonces ser usado
para enfocarse en la evaluación regulatoria sobre si una estrategia de control
propuesta es apropiada para mitigar las
áreas de alto riesgo identificadas (p.ej.,
variabilidad en el tamaño de partícula y
la densidad de materia prima). El análisis de sensibilidad también puede ser
usado para guiar la evaluación de los
esquemas avanzados de control de proceso empleados identificando las varia-
bles de control y manipuladas que deberían incorporarse dentro de la estrategia
de control (22). La estrategia de control
de proceso puede ser además evaluada
a través del uso en estudios de caso, tales como el examen de la capacidad de
los procesos para mitigar el impacto de
las alteraciones (p.ej., rellenado de las
alimentadoras). Estos estudios de caso
pueden ayudar a las actividades de revisión e inspección regulatoria mediante
la identificación de los tipos de alteraciones que pueden tener un impacto significativo sobre la calidad del producto.
El nivel de detalle requerido para
describir un modelo en un sometimiento regulatorio depende del impacto que
su implementación tiene en el aseguramiento de la calidad del producto final. Los modelos de proceso integrado
usados para soportar el desarrollo del
proceso y las evaluaciones de riesgo
iniciales por parte de la industria pueden ser considerados “modelos de bajo
impacto” porque no son usados para
asegurar la calidad del producto final.
La documentación para los modelos
de bajo impacto debe incluir una discusión de cómo fueron usados los modelos para tomar decisiones durante el
desarrollo del proceso. Los modelos de
proceso integrado usados para la determinación del espacio de operación
o el diseño de control del proceso pueden ser clasificados como “modelos de
impacto medio”. El Grupo de Trabajo
de Implementación de la Calidad de la
Conferencia Internacional sobre Armonización Puntos a Considerar da recomendaciones sobre la documentación
de modelos de impacto más alto (23).
El uso de modelos por la FDA para
soportar la revisión no es nuevo (p.ej.,
modelado de farmacocinética y adsorción de fármacos para respaldar las
decisiones regulatorias con respecto a
la bioequivalencia y modelos de relaciones de actividad para la estructura
cuantitativa para evaluación del riesgo
de la toxicidad potencial de las impurezas). Se ha reconocido que, aunque
ha habido avances significativos en el
modelado y simulación de procesos
continuos de manufactura farmacéutica, la tecnología aún no está lo suficientemente madura para ayudar a la
evaluación regulatoria. Para abordar
esta brecha, La FDA ha patrocinado dos
otorgamientos para el desarrollo de herramientas para simulación de procesos
y modelos para la manufactura continua
de formas farmacéuticas sólidas orales,
para facilitar la evaluación de riesgo del
proceso de manufactura y las estrategias de control. El objetivo es para que
estos proyectos lleven a una plataforma
de colaboración para la simulación de
procesos que construya el conocimiento
de modelado de procesos desarrollado
en la academia, la industria y los cuerpos regulatorios. El uso de esquemas
comunes de evaluación de riesgos y las
herramientas puede facilitar la comunicación de los esquemas de mitigación
de riesgo entre la industria y los cuerpos
regulatorios.
Conclusión
El diseño in silico a través de modelos de diagrama de flujo ha tenido un
impacto mayor en otras industrias y
es razonable esperar que también será
transformador para la manufactura
farmacéutica. Esto podría tener mayor
impacto en el proceso de diseño a través de la implementación del diseño de
proceso, con menos desperdicio y más
inteligente. También podría facilitar la
optimización del proceso y el control
del proceso, minimizando mientras tanto el tiempo para el desarrollo. Desde
una perspectiva regulatoria, el uso de
modelos predictivos puede hacer posible una evaluación de riesgo cuantitativa, facilitando la evaluación del riesgo
de los procesos de manufactura. También puede soportar la evaluación de las
estrategias de control demostrando las
capacidades del sistema para manejar
múltiples fuentes de variabilidad, ya
sea individualmente o en combinación.
Aunque la tecnología es relativamente nueva para la manufactura farmacéutica, su potencial es evidente. Los
autores desean dar la bienvenida a un
diálogo activo sobre como acelerar el
desarrollo de dichas capacidades a través del espectro de procesos relevantes.
Reconocimientos
Este trabajo está soportado por el Centro de Investigación de Ingeniería de la
Fundación Nacional de Ciencias sobre
Sistemas de Partículas Orgánicas Estructuradas, a través de la Donación
NSF-ECC 0540855 y la FDA.
Referencias
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JULIO / AGOSTO 2015
15
I NVESTIGACIÓN A RBITRADA
El proyecto del microbioma humano y el control
de calidad farmacéutico microbiológico
James Akers y James Agalloco
El Proyecto del Microbioma Humano ha
incrementado nuestra comprensión de la relación
entre humanos y microorganismos. Los autores
ofrecen una nueva perspectiva de cómo este
conocimiento debería ser considerado en el
establecimiento de estándares para el control de
calidad farmacéutico en microbiología.
James Akers, PhD, es presidente de Akers Kennedy & Associates.
James Agalloco es presidente de Agalloco & Associates, jagalloco@
aol.com, también es miembro del consejo consultor editorial de
Pharmaceutical Technology
16
Pharmaceutical Technology en Español
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U
na de las más excitantes actividades de investigación contemporánea en biología humana ha sido
el Proyecto del Microbioma Humano (HMP) (1).
Los profundos conocimientos derivados del HMP
han revelado detalles acerca de la relación entre los humanos
y los microorganismos con los que vivimos, y sin los que no
podríamos vivir. En 2013, aparecieron las primeras publicaciones que intentaban poner los reportes del HMP dentro de
un contexto de microbiología farmacéutica (2). El propósito
de esta comunicación es considerar el HMP en el contexto de
otros recientes conocimientos dentro del control microbiológico y explorar cómo este conocimiento podría (o debería)
cambiar la manera en que se establecen los estándares para los
productos de cuidado para la salud. El análisis microbiológico
también será explorado con la debida consideración de lo que
se ha aprendido desde que los estándares han evolucionado.
Fundamentalmente, el HMP proporciona datos mucho
más expansivos y exactos con respecto a un tópico que ha
sido desde hace mucho de gran interés, el cual es la naturaleza, el tamaño (es decir, la población) y el alcance de lo que ha
sido típicamente conocido como la flora normal humana (3).
La flora normal humana es una frase genérica y vagamente
definida usada para describir la miríada de organismos con
la que los humanos sanos (y no tan sanos) están colonizados.
En muchas investigaciones microbiológicas industriales, uno
puede leer que un organismo recuperado es un constituyente de la flora humana normal (4). Cuando un organismo está
caracterizado como un constituyente de la flora humana normal, esto generalmente se entiende como una indicación de
que es relativamente inocuo. De esta manera, la flora normal
humana puede a menudo tener un significado distinto para las
buenas prácticas de manufactura vigentes (cGMP).
Sin embargo, los datos en los reportes del HMP publicados han confirmado algo que muchos microbiólogos académicos han sospechado desde hace tiempo, que muchos humanos también tienen en su flora normal conocida “patógenos oportunistas”. Estos son organismos que habitan un área
gris del control de calidad microbiológico en que, como su
nombre lo indica, pueden en circunstancias muy raras, causar
enfermedad humana. Antes de considerar el área gris y su implicación en detalle, se requiere un examen de algo de historia
adicional del HMP.
El HMP fue iniciado por el Instituto Nacional de Salud
de los Estados Unidos en 2007 y creció dentro de un consorcio de investigación que comprende alrededor de 80 sitios
de investigación global (5). Los hallazgos del estudio inicial
fueron publicados en Junio de 2012 en una serie de artículos
publicados en Nature (2-4). Estos estudios fueron realizados
en 242 voluntarios sanos (129 hombres y 113 mujeres). Se
seleccionó un total de 15 sitios de muestreo para los sujetos
masculinos y 18 para los femeninos. La investigación continua está en marcha en cohortes de estudio con diferentes condiciones de salud, incluyendo niños con fiebres frecuentes,
individuos con infecciones del tracto respiratorio superior y
mujeres embarazadas. El trabajo adicional del HMP será por
lo tanto publicado en una corriente constante durante los siguientes pocos años y probablemente más allá.
El acuñado del término microbioma se atribuye generalmente a Joshua Lederberg, microbiólogo/geneticista molecular, ganador del Premio Nobel. Lederberg estableció la
hipótesis de que los microorganismos que viven en los diversos nichos ambientales disponibles en humanos y animales
juegan un papel más significativo en la salud y enfermedad
de lo que había sido generalmente reconocido. El microbioma
humano puede ser definido como “la comunidad ecológica de
organismos comensales, simbióticos y patógenos que comparten nuestro espacio corporal (el humano)” (6).
Es útil examinar el contenido de esta definición un poco
más, ya que contiene palabras y conceptos que pueden no ser
familiares. La definición menciona primero una comunicad
de microorganismos que viven dentro de la “ecología” humana. Esto implica la interacción entre los organismos que pueden estar presentes. En otras palabras, la idea del microbioma
como la vio Lederberg fue una en la cual los organismos cooperaban e interactuaban entre sí y con las células humanas.
Después, la definición menciona organismos que podrían
ser comensales, simbióticos o patogénicos. Una relación de
comensal es aquella en donde un organismo se beneficia de
las condiciones de vida adecuadas en otra especie viviente
sin afectar de manera adversa ese organismo. Una relación
simbiótica es en la cual ambos organismos, por ejemplo un
humano y una especie bacteriana se benefician de la interacción. Una relación patógena es una en donde la circunstancia
mediante la cual un organismo vive en otro causa una enfermedad en el otro organismo. El término patógeno es aplicado
de manera más crítica y significativa a un microorganismo
que se sabe que ha causado una infección humana. Un patógeno verdadero o franco es un organismo el cual, cuando
se recupera del hombre, está casi siempre asociado con una
infección. Los patógenos verdaderos pueden ser virus, bacterias, parásitos o especies de hongos.
El control de calidad farmacéutica en microbiología, cuyo
objetivo es la seguridad del producto, está muy bien fijado
en la prevención de infecciones. Naturalmente, esto lleva al
punto central en el papel de los microorganismos como patógenos. La razón principal de preocupación por los microorganismos como contaminantes es que la falla para limitar su
transferencia desde un medicamento a los pacientes podría
resultar en enfermedad humana. El temor de microorganismos que causan enfermedad como resultado del uso de un
medicamento nos lleva desde el reino de la microbiología industrial a otra especialidad de la multifacética disciplina de
la microbiología, particularmente el estudio de enfermedades
infecciosas. El estudio de la enfermedad infecciosa es una
diferente actividad de la microbiología industrial, aunque las
dos se superponen cuando la discusión cambia al riesgo de
infección.
El estudio de la enfermedad infecciosa no es nuevo. El
estudio formal de la enfermedad infecciosa empezó con reportes de investigación hechos por Robert Koch, un médico
alemán de finales del siglo 19 y principios del siglo 20. Koch,
quien ganó un Premio Nobel de medicina fue efectivamente
el fundador de la microbiología médica. Koch formuló una
serie de postulados simples, pero rigurosos, que utilizan los
microbiólogos y los médicos para atribuir positivamente la
causa de una enfermedad a una sola especie de microorganismo. Cuatro criterios que fueron establecidos por Koch para
identificar el agente causal de una enfermedad particular son
los siguientes (7):
• El microorganismo (patógeno) debe estar presente en todos
los casos de la enfermedad
• El patógeno puede ser aislado del huésped enfermo y desarrollado en cultivo puro
• El patógeno del cultivo puro debe causar la enfermedad
cuando se inocula en un animal de laboratorio sano, susceptible
• El patógeno debe ser re-aislado del nuevo huésped y demostrar que es el mismo que el patógeno originalmente
inoculado.
Los científicos han tenido más de un siglo para investigar
las causas de la enfermedad infecciosa en humanos, y se ha
tenido un gran avance en el desarrollo de medicamentos preventivos, tales como las inmunizaciones, y tratamientos tales como antibióticos para varias enfermedades infecciosas.
También es posible evitar o controlar enfermedades mortales
sin conocimiento del organismo causal. Dos ejemplos notables de esto son la viruela y la fiebre amarilla. Edward Jenner
creó una vacuna para la viruela sin saber que el agente era un
microorganismo, o más específicamente, un virus. Él pudo
lograr esto en 1798, más de 100 años antes de que la palabra
virus entrara al léxico científico y antes del trabajo de Paul
Ehrlich, el cual llevó al primer conocimiento de un campo
que llegó a ser conocido como inmunología (8). El virus de
la viruela no será encontrado como constituyente del HMP.
De hecho, ningún patógeno verdadero (“franco”) fue encontrado dentro/sobre humanos sanos y convencionalmente, son
encontrados solamente dentro/sobre gente que sufre de una
enfermedad causada por ese patógeno particular.
Considere por un momento que el HMP ha encontrado
que los humanos se han asociado con ellos en más de 10,000
diferentes especies de bacterias. El número exacto de diferentes especies de bacterias sobre la tierra es desconocido,
pero estima el rango desde cientos de miles hasta un billón.
El mundo farmacéutico con frecuencia habla de los “bichos”
como microorganismos; las bacterias y hongos son vistos en
la industria como si cualquier recobro de estos bichos por
arriba de algún punto numérico disparador presagiara un grave riesgo al usuario final del producto. La gran mayoría de
aislados ambientales o “bichos”, enumerados de las pruebas
del producto o el excipiente, son comensales completamente inocuos u organismos del ambiente externo de la planta
de manufactura. La abrumadora mayoría de organismos en
nuestro planeta, incluso aquéllos que viven dentro o sobre los
humanos, son completamente inocuos. Puede ser entonces
sorpresivo saber que la Organización Mundial de la Salud reporta que más del 90% de todas las enfermedades infecciosas
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I NVESTIGACIÓN A RBITRADA
humanas son causadas sólo por seis fuentes infecciosas. De
estas seis enfermedades, cuatro son causadas por un solo microorganismo (9). Los seis tipos de infecciones que matan a la
mayoría de los individuos en el mundo en orden descendente
de prevalencia son:
• Infecciones agudas virales respiratorias, incluyendo la
influenza (la cual es realmente una enfermedad cluster
causada por un número de diferentes tipos de virus)
• Virus de inmunodeficiencia humana (SIDA) (causada por
un solo retrovirus)
• Enfermedades diarreicas (virales y bacterianas)
(otra enfermedad cluster con agentes causales
predominantemente norovirus y Clostridium difficile)
• Tuberculosis (causada por una sola especie bacteriana)
• Malaria (causada por un solo parásito celular)
• Sarampión o rubéola (causada por un morbilivirus
[Paramixovirus])
El microbiólogo industrial notará inmediatamente que es
extremadamente improbable que los “bichos” responsables
de estas seis enfermedades infecciosas primarias sean encontrados en los productos para la salud. Adicionalmente, ninguno de los virus, o el parásito de la malaria, podría no ser nunca
recuperado mediante los métodos de análisis microbiológicos
prevalentes en uso. Algunos de los virus listados anteriormente son usados actualmente para hacer productos para la salud
–vacunas vivas atenuadas para sarampión e influenza para
citar ejemplos notables. La seguridad en la manufactura de
estos productos obviamente depende de la capacidad para lograr una atenuación efectiva. Sin embargo, la mayoría de los
productos para la salud, incluyendo todos los farmacéuticos
de molécula pequeña y los dispositivos, no podrían albergar
a estos organismos y por lo tanto no necesitan analizarse para
ellos.
Aunque los estudios sobre el componente viral del microbioma están en marcha, es improbable que los virus responsables de enfermedades agudas sean encontrados entre los organismos recobrados de sujetos sanos normales. Algunos de
los virus que causan enfermedad en humanos son probables
de ser encontrados, incluyendo el herpes simple I y la varicela
Zoster. De acuerdo a las regulaciones de cGMP mundiales,
la gente que está activamente enferma y manifiesta síntomas
de enfermedad infecciosa, como fiebre, tos y lesiones en la
piel, no debe trabajar en entornos de producción de productos
para la salud. Sin embargo, sería imposible retirar al personal
que porta el herpes simple 1 o la varicela zoster. Intentar hacer esto, disminuiría el número de trabajadores calificados en
más del 99% ya que casi cada humano sano porta estos virus.
Afortunadamente, es posible en el mundo moderno inmunizar
a los humanos sanos contra muchas de las enfermedades comunes virales o bacterianas que continúan causando miseria
humana masiva.
Los datos del HMP confirman que los patógenos verdaderos o francos no están comúnmente presentes en la microflora
normal humana. Estos datos deben reforzar la realidad de que
el riesgo real viene no de los organismos que son parte de
nuestra flora natural que reside en los diversos nichos ambientales que provee nuestro cuerpo, sino más bien aquéllos que
están asociados con humanos en número significativo sólo
cuando están enfermos.
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Pharmaceutical Technology en Español
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Una conclusión obvia es que dada su rareza comparativa, estas pocas especies de microorganismos responsables de
casi todas las enfermedades infecciosas humanas deben tener
características especiales; o aquellos quienes están afectados
por estos organismos deben ser particularmente susceptibles
a ellos. Actualmente, tanto la condición de virulencia (la capacidad para causar enfermedad) como la susceptibilidad (por
parte del individuo) deben estar presentes para que el resultado sea una infección clínica seria. La mayoría de las infecciones humanas son ya sea menores o completamente asintomáticas, lo cual es decir que no sabemos que la tenemos.
Algunos lectores estarán familiarizados con los asombrosos números bacterianos reportados por los varios estudios
del HMP que han aparecido. Con la identificación de más
de 10,000 especies bacterianas en el microbioma humano a
la fecha, no es de sorprender que la mayoría de los géneros
bacterianos conocidos han sido observados en asociación con
humanos sanos. El número total de bacterias encontradas dentro o sobre los humanos es un asombroso ∼1014, el cual es
aproximadamente 10 veces mayor que el número de células
humanas que tiene cada uno de nosotros. Obviamente, los 1-2
kg de bacterias que constituyen nuestra flora normal no son
responsables ni de daño ni de un riesgo indebido para la salud
dentro de sus nichos particulares o ninguno de nosotros sobreviviría a la edad adulta. Esto debe informar al lector de que el
número total de microorganismos en un producto es improbable que cambie significativamente la población de bacterias
presentes en el sitio de administración.
Se sabe desde hace mucho que ciertas bacterias ayudan
a protegernos de enfermedades y nos asisten en la digestión
de los alimentos, así como otras contribuciones positivas que
proporcionan. Ha aparecido una nueva revista científica revisada por pares llamada Beneficial Microbes (Microbios Benéficos) (10). Esto no debe sorprender a nadir ya que los humanos rutinariamente consumimos productos lácteos suplementados con bacterias, yogurts que contienen cultivos activos,
o probióticos que contienen millones de bacterias vivas. El
concepto de microorganismos benéficos está claramente en
desigualdad con la mentalidad de que “el único bicho bueno
es el bicho muerto” que con tanta frecuencia prevalece en la
industria farmacéutica. Este concepto también confirma que
el consumo de cientos de miles o incluso de millones de unidades formadoras de colonias (UFC) de las bacterias en el alimento o dentro de una cápsula de probiótico puede ser seguro
dado que los humanos han hecho esto durante miles de años.
El HMP ha confirmado irrefutablemente cómo los omnipresentes microorganismos están sobre y dentro de los humanos. Lo que es más importante, debe reconocerse que la
abrumadora mayoría de microorganismos que viven dentro y
sobre los humanos y están presentes en el ambiente son ya sea
valioso o inocuos. No necesitamos preocuparnos acerca del
riesgo microbiológico que surge del basto número de organismos asociados con un humano sano. Tampoco deben causar
ningún problema adicional cuando son liberados dentro de
los entornos de trabajo como inevitablemente deben estar. El
HMP no debe darle a ningún microbiólogo juicioso o a un organismo normativo causas para embarcarse en una campaña
por estándares más cerrados, más monitoreo o análisis más
intensivo del producto. Tampoco debe causar un incremento
en el deseo de expandir las listas de los llamados organismos
“objetables”. Obviamente, no hay más microorganismos asociados con los trabajadores ahora que antes del 2012 cuando
aparecieron los primeros datos del HMP. No hay más microorganismos asociados con la gente en el 2014 de los que
había en 1714 o en 1914. El HMP no ha descubierto ningún
riesgo potencial incrementado o previamente desconocido .la
única cosa que ha cambiado es un conocimiento expandido de
la biología humana. Esto puede, de hecho, llevar a una comprensión de que el riesgo no es tan grande como indicarían
algunas recientes iniciativas sobre el control microbiano para
los productos farmacéuticos.
En lugar de un temor cada vez mayor y completamente
innecesario de los factores de riesgo microbiológico previamente desconocidos que podrían estar presentes, los resultados del HMP deberían causarnos admiración por la maravillosa complejidad de interacción del cruce de especies y apreciar
cuanto más interesante es la biología humana de lo que antes
imaginábamos. Deberíamos más bien, sentirnos confortados por el hecho de que los únicos organismos notoriamente
ausentes en sujetos humanos sanos durante los estudios del
HMP eran patógenos francos. Aunque esto no es información
nueva, es importante reconocer que el promedio de los humanos sanos están colonizados en todo momento por microorganismos que bajo ciertas circunstancias pueden causar enfermedad en algunas personas. Por ejemplo, aproximadamente
el 30% de los humanos sanos en el HMP tenía Staphylococcus
aureus presente en sus fosas nasales anteriores. Esto no significa que el S. aureus deba ser tolerado en los medicamentos.
Sin embargo, sí nos enseña que incluso aquéllos que no portan este organismo están expuestos a él diariamente, lo cual
ayudaría a mantener el riesgo en perspectiva y considerarlo
sobre la base del tipo de producto y la ruta de administración.
El S. aureus está presente en la piel en algunos humanos
y se comporta como un organismo comensal a menos que
alcance un nicho ambiental en donde pueda crecer sin restricciones. Esto significa que si está presente, pero pasa sin
detectar, las condiciones peligrosas son improbables porque
en su vida cotidiana, los humanos deben encontrar este organismo frecuentemente. Esto también significa que como
tres de 10 humanos tienen este “bicho” en sus narices, éste
debe ser liberado rutinariamente dentro del espacio de trabajo. Ciertamente, la ubicuidad del S. aureus en el hombre
confirma que el uso de procedimientos razonables de control
de infecciones, tales como el lavado de manos rutinario y el
uso de mascarillas protectoras en las áreas de producción, son
precauciones razonables.
Quizás irónicamente, el mayor riesgo de cepas patógenas
del S. aureus ha surgido de los esfuerzos para tratar infecciones. Este riesgo no surgió como resultado del S. aureus en el
producto, sino más bien de un mal uso y exceso de uso de
antibióticos. Los humanos han forzado la evolución de cepas
peligrosas y difíciles de tratar, como es el caso del S. aureus
resistente a la meticilina (MRSA) por prescribir antibióticos a
pacientes que sufren de enfermedades comunes respiratorias
contra las cuales los agentes antibacterianos no tienen valor
(11). El surgimiento del MRSA y de otras manifestaciones
de resistencia a antibióticos es un ejemplo de que la ley de
consecuencias no intencionadas en el trabajo en la reducción
del riesgo microbiológico ha ido mal. Como resultado, el mal
uso de fármacos de prescripción ha creado mucho del riesgo
actual con respecto a las infecciones adquiridas en el sistema
de salud. En contraste, la contaminación microbiana actual de
productos farmacéuticos ha demostrado ser una contribución
insignificante a la morbidez o mortalidad humana.
Los hallazgos del HMP con respecto al contenido y a la
asombrosa diversidad de la microflora humana aumentaron
el conocimiento pero no se identificó ningún nuevo riesgo de
infección microbiológica. El personal que utiliza vestimentas
para ingresar a los cuartos limpios o que trabajan en la manufactura de productos no estériles no tiene más microorganismos encima o dentro de ellos de los que tenían previamente.
De hecho, ya se sabía que el número de bacterias portadas por
humanos era enorme y que el personal desprende de la piel
grandes números de bacterias viables recuperables dentro del
entorno incluso cuando están vestidos asépticamente (12). El
desafío del control de la contaminación no ha cambiado, el
riesgo para el paciente no ha cambiado, y no debe empezar
la presión para más regulación acompañada por nuevos (y
presumiblemente más restrictivos) requerimientos de control
microbiano como resultado del HMP. Lo que ha cambiado es
la comprensión de la biología humana y esto debe manifestarse por sí mismo como una apreciación aguda de la absoluta
futilidad de la mentalidad “el único bicho bueno es el bicho
muerto”. El HMP no debe ser causa de nuevos requerimientos
de las cGMP a través del proceso de inspección regulatoria o
como resultado del fervor del cumplimiento.
Lo que el HMP y otros estudios recientes han confirmado es que todos los humanos tienen encima, alrededor y dentro de ellos, muchos más microorganismos de lo que nunca
hubieran pensado posible hace una década. Lo que es más
importante, demuestra también que a pesar de los increíblemente altos números de especies y de población global, casi
todos estos organismos no dañan y pueden incluso jugar papeles significativos en mantenernos seguros de otras bacterias
que no son parte de la ecología natural. Quizás la fijación con
los números de organismos en ambientes habitados o que se
presentan a los humanos necesita ser reconsiderada. Las preocupaciones acerca de los números absolutos de comensales
humanos y simbiontes en el entorno no son racionales cuando
no se correlacionan con una concentración incrementada de
verdaderos patógenos en productos o con una amenaza para
la salud del paciente.
Enumeración bacteriana y seguridad del paciente
La industria de la salud ha desarrollado un número de estándares que pretenden establecer “límites” microbianos para
productos no estériles. La industria también ha desarrollado
valores objetivo para varios ambientes de producción. Los
hallazgos del HMP sugieren una reevaluación de cómo se establecieron estos límites en primer lugar. El cuadro más completo dado por el HMP se hizo posible mediante la aplicación
de la tecnología analítica microbiológica, basada en la biología molecular. Los intentos anteriores para evaluar y cuantificar la “flora humana normal” dependieron del crecimiento de
las bacterias en medios y la enumeración de estos organismos
en placas de medio sólido como las introducidas en los laboratorios de Koch hace más de un siglo. En otras palabras,
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I NVESTIGACIÓN A RBITRADA
todos los estudios previos sobre microflora humana descendieron al conteo de colonias (UFC). La confianza en las UFC
como el estándar de las estimaciones del conteo celular debe
cambiar conforme nos movemos a las modernas herramientas
analíticas que hicieron el HMP posible. Los métodos modernos usados en el HMP son llamados, de manera poco precisa,
métodos microbiológicos “rápidos” (RMM).
Algunos lectores pueden estar perplejos por cómo es que
el cambio a métodos biológicos moleculares darían como resultado diferentes números que aquéllos que fueron obtenidos
utilizando métodos basados en el desarrollo y reportados en
UFC. Existe una estructura de creencia prevalente en el mundo del cumplimiento de que los métodos basados en el desarrollo tienen un buen, incluso casi perfecto, límite de detección. La existencia de un análisis, audazmente denominado la
prueba de esterilidad, implica que los métodos basados en el
desarrollo pueden y deberían poder detectar hasta una célula.
Recientemente, en comunicaciones personales, los autores
han escuchado tanto a reguladores como a representantes de
la industria establecer que cualquier nueva prueba de esterilidad debe tener un límite de detección de una UFC. Este es
un ejemplo claro de una creencia ampliamente sostenida de
cumplimiento que falla para llegar a cualquier lugar cercano
a la realidad científica.
El problema con los métodos basados en el crecimiento es
muy simple; éstos sólo pueden “recuperar” organismos que
crecerán en el medio seleccionado bajo las condiciones de
incubación ofrecidas. Existen muchas presentaciones dadas
en la industria en las cuales hay una expectativa subyacente
de que el Caldo o Agar de Tripticaseína Soya (TSB o TSA)
ayudarán a desarrollarse esencialmente a todos los microorganismos si se seleccionaron las temperaturas y la duración
de incubación correctas. Actualmente es sabido que esta declaración ha sido falsa por décadas.
La “gran anomalía del conteo en placa” fue primero reportada en bacteriología ambiental, pero ahora se sabe que es
generalmente aplicable (13). Los microbiólogos notaron que
cuando veían una preparación de la muestra bajo un microscopio y contaban las bacterias presentes utilizando un citómetro, con frecuencia había 100-1000 veces más células presentes que las que crecían en las placas de agar, Esta observación
llevó a una gran cantidad de investigación con respecto a la
formulación del medio que mejor recobrara un mayor número
de las células presentes. Algunos de estos esfuerzos rindieron
frutos y se observaron mejores recobros, un ejemplo simple y
limitado es el uso de agar R2A en lugar del agar para cuenta
en placa para el análisis de agua.
El cambio a una diferente formulación del medio, no obstante, no eliminará la paradoja de la cuenta en placa, sólo cambiará el tipo de organismos recuperados. Uno podría recuperar organismos faltantes con el TSA con un cambio de medio,
pero al mismo tiempo ya no recobraría algunas especies que
crecían en el TSA. Uno podría incrementar el recobro en 10
veces y aún así sólo recuperar un bajo porcentaje de las células realmente presentes. Un laboratorio podría emplear 10-15
medios diferentes, cada uno con diferentes perfiles nutricionales e incubarlos en diferentes tensiones de oxígeno o rangos
de temperatura y aún así recuperar un número limitado de lo
que realmente puede estar presente en una muestra. Esto desde luego representa un trabajo muy intenso y prohibitivamen-
20
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te costoso en el proceso, la validación o el análisis del producto final. Dicho esfuerzo podría considerarse lógicamente
impráctico dada la limitada mejora esperada en los resultados.
Los diferentes nichos ambientales sobre y dentro de la especie humana abastecen a los organismos con requerimientos
nutricionales ampliamente diferentes y estos nichos también
incluyen ciertas relaciones simbióticas entre los organismos
que demuestran dificultad para reproducirse en un laboratorio.
La identificación de los factores de sobrevivencia molecular
para los organismos que viven en un nicho dado es un área
de investigación activa. La genética molecular y el análisis
bioquímico juntos pueden proveer los medios para describir
mejor qué nichos existen dentro del organismo humano que
favorecen la colonización por algunas especies, pero no para
otras, de maneras en las que sería imposible confiar en los métodos de crecimiento. La aptitud del nicho puede depender de
la disponibilidad de nutrición adecuada, presencia o ausencia
de oxígeno, quizás el pH o la presencia de otros organismos
que pueden producir los nutrientes necesarios o modificar el
nicho para hacerlo adecuado para una especie simbiótica.
La microbiología es una ciencia mucho más compleja de
los que está permitido por las generalizaciones hechas en el
entorno farmacéutico microbiológico estándar y el análisis de
control de calidad. Dicho campo maravillosamente complejo
de trabajo no cede fácilmente a los convenientes supuestos.
Implicaciones del HMP en el paciente
Las implicaciones del HMP en el paciente pueden resumirse
como sigue:
• Una abrumadora mayoría de todas las infecciones serias
humanas son causadas por organismos no encontrados entre el microbioma humano.
• Los patógenos oportunistas no son fuentes de riesgo consistentes, pronosticables. Como casi todos los humanos portan
estos organismos, esto claramente significa que son inocuos
dentro de sus nichos ambientales normales y el riesgo surge sólo cuando la susceptibilidad del huésped permite la
infección.
• Los resultados del HMP no sugieren una necesidad para incrementar la intensidad del monitoreo ambiental (EM) para
cualquier tipo de producto farmacéutico. Los resultados del
EM sólo muestran qué creció en los medios seleccionados
y se sesgan hacia organismos que crecen en el medio usado.
La idea de que los resultados del EM proveen valores significativos en términos de evaluación del “aseguramiento
de la esterilidad” es absurda. Éstos proporcionan sólo una
limitada, aunque con frecuencia útil, evaluación de las condiciones generales dentro de un espacio de trabajo.
• El estricto enfoque en la enumeración de microorganismos
en productos está desubicado; los valores objetivo establecidos en UFC no fueron seleccionados con base en datos de
enfermedades infecciosas sino más bien fueron seleccionados de manera muy arbitraria.
Implicaciones del HMP para el control microbiológico de formas farmacéuticas orales y tópicas
Si la forma farmacéutica típica oral de una tableta o cápsula
estuviera acompañada por quizás 120 mL de agua (cuatro onzas fluidas) utilizando los límites de calidad del agua corriente
para el agua potable (en UFC), esto equivaldría a no más de
300 UFC/mL o 36,000 UFC. Asumiendo que la mayoría del
agua cae bien por debajo del límite y es generalmente no más
de 150 UFC/mL, esto significa que junto con una o dos tabletas, el paciente recibiría ∼18,000 UFC de bacterias en el
agua que usó para tomar la medicina. Con esto en mente, los
límites en el rango de 103 UFC para productos farmacéuticos
sólidos orales son extremadamente conservadores.
Los estudios recientes sobre agua potable que utilizan métodos de biología molecular para la enumeración de células
microbianas, sin embargo, indican que es más probable que
120 mL de agua potable contengan 100-1000 veces más células que aquéllas recuperadas utilizando cuentas en placa tradicionales reportadas en UFC. Lógicamente entonces, los resultados del análisis de productos farmacéuticos no estériles con
métodos microbiológicos más modernos, probablemente darían como resultado cuentas celulares observadas más elevadas; no obstante, no habría ningún riesgo añadido para el paciente en un producto históricamente conocido como seguro.
De manera similar, cualquier sugerencia de que necesitamos estar más preocupados con el desprendimiento de bacterias del personal ahora más que antes del HMP es claramente
errónea; en todo caso, lo contrario es cierto ya que el paciente
tiene un número comparable de microorganismos presentes
sobre y dentro de ellos también. La más reciente tecnología de
biología molecular ha mejorado la capacidad para identificar
y enumerar a grandes rasgos un rango mucho más amplio de
células.
Los números depurados de bacterias contadas en el hombre o en el agua que bebemos no deben dar origen a mayores
preocupaciones entre los reguladores o los microbiólogos.
Éstos no deben dar como resultado la demanda de nuevos estándares o nuevos requisitos de cumplimiento. No sugieren
cambios al por mayor en lo que hacemos, pero sí sugieren
que debemos estar menos obsesionados con los números totales de bacterias alrededor o sobre nosotros. Por lo tanto, no
debemos temer eso que hemos ignorado porque nada ha cambiado con respecto a nuestra exposición. Conforme aprendemos más acerca de los microbios y su relación con el hombre,
debemos recalibrar nuestro propio pensamiento y permitir
que los científicos, incluyendo los profesionales de la salud,
discreción adecuada para emitir juicios de riesgo razonables.
Deben considerarse los siguientes puntos:
• En el caso de los productos administrados por vía oral, la
flora natural ya presente es de hasta 109 células de acuerdo
al HMP, y la absoluta locura de fijar un número mágico por
debajo del cual empieza la seguridad debe ser absolutamente clara. Como los productos orales se toman comúnmente
con agua, la obsesión sobre la población microbiológica
está injustificada.
• Los límites microbianos que se dan en los compendios son
extremadamente conservadores y los productos que cumplen con ellos son seguros para el uso humano cuando se
analizan utilizando los ensayos actuales basados en el crecimiento. No hay razón para aferrarse a estos estimados precisos de UFC para el conteo celular cuando se emplean métodos biológicos moleculares para evaluar estos productos.
• Cualquier propuesta para una evaluación microbiana más
intensa o para requisitos de control añadidos es innecesaria
y sólo incrementaría los costos sin beneficio para el paciente o el cliente.
• El enfoque definido en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) <1115> (14) es acertado ya que pone el énfasis
apropiado en las fuentes reales de riesgo microbiano, como
los sistemas de agua, el diseño del equipo, la limpieza del
equipo y el control de la materia prima, mientras que pone
considerablemente menos énfasis en el monitoreo ambiental. El enfoque debe estar en los materiales con los que el
producto entra en contacto directamente.
• Las prohibiciones absolutas contra cualquier microorganismo (ya sea “objetable” o no) en materiales no estériles
son inapropiadas por al menos dos razones. Primero, Existe
una buena posibilidad de que el paciente ya tenga ese microorganismo dentro/sobre él como parte de su microbioma
personal (la presencia de microorganismos no está limitada
al personal de manufactura). Segundo, No hay medios fácilmente disponibles para excluir selectivamente algún microorganismo en particular sin la introducción de un paso
de esterilización en el proceso de manufactura.
• El análisis intensivo de productos que son inherentemente
antimicrobianos o tienen muy baja actividad en agua es una
actividad que no añade valor. El conocimiento del producto
es crucial y la posesión de dicha información debe permitir
una discreción razonable en el establecimiento de los requerimientos objetivo, así como en el diseño general de los
requerimientos de análisis en proceso.
Implicaciones del HMP para el control microbiológico de productos estériles
Las implicaciones del HMP para el control microbiológico de
productos estériles pueden resumirse como sigue:
• Las implicaciones del HMP en el paciente pueden resumirse como sigue: la perfección o esterilidad absoluta en el
control microbiológico cuando los humanos están presentes, es simplemente imposible. El número de microorganismos presentes en el personal de operación significa que
incluso después del vestido apropiado con vestimentas estériles, ese personal continuará dispersando microorganismos dentro del ambiente aséptico. El comienzo de extensas
investigaciones cuando se encuentra que los guantes o el
vestido de un operador tiene >1 UFC es una tontería.
• Los aisladores y los sistemas de barrera de acceso restringido (RABS) ofrecen ventajas ya que no hay personal presente, pero su uso no necesita ser obligado ya que no hay
riesgos serios asociados con el proceso aséptico apropiadamente diseñado realizado bajo condiciones atendidas por el
personal. Los últimos 30 años de historia de productos estériles sugieren que los riesgos de infección asociada con productos estériles llenados asépticamente es sustancialmente
menor que el riesgo de infección asociado con la estancia
de una noche en un hospital.
• Los requerimientos para el análisis de esterilidad validada
de productos esterilizados terminalmente son obsoletos. La
liberación paramétrica debe ser la práctica común para todos los materiales esterilizados terminalmente.
• Las expectativas regulatorias para resultados de conteo “0”
UFC de todas las muestras de monitoreo ambiental son
poco realistas. Es inapropiado considerar cuentas de ‘no
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I NVESTIGACIÓN A RBITRADA
cero’ como evidencia de contaminación microbiológica en
los productos. Dada la población a ser contenida y la insuficiencia de todos los sistemas de vestido actuales, las cuentas bajas deben ser tanto esperadas como aceptadas. Donde
se usan métodos avanzados moleculares o espectrofotométricos para evaluar el ambiente, es probable que se observen
mayores conteos celulares estimados. Esto no requiere una
reacción de cumplimiento regulatorio porque como se sabe
desde hace tiempo, los métodos basados en el crecimiento
subestiman el número de células presentes.
• El riesgo de contaminación microbiana significativa en productos estériles fabricados por productores industriales es
extremadamente bajo. Las preocupaciones del cumplimiento regulatorio por las deficiencias en el proceso aséptico no
se basan en evidencia de contaminación en los productos,
sino en las irrazonables y quizás innecesarias expectativas
por la “esterilidad” en el monitoreo ambiental.
Consideraciones adicionales de la seguridad del
producto y la biología humana
Existe una valiosa lección a ser aprendida de los eventos
asociados con la contaminación de inyecciones esteroidales
fabricadas asépticamente, fabricadas por un fabricante farmacéutico no aprobado y que a la fecha ha resultado en más
de 50 muertes y aproximadamente 730 lesionados. En este
brote, las inyecciones esteroidales estaban contaminadas con
un hongo ambiental que bajo circunstancias normales no es
patógeno. Sin embargo, este brote fue, en alguna medida una
tormenta perfecta porque las inyecciones de estos productos
se hicieron dentro de la médula espinal y el fluido cerebroespinal que no tienen flora normal. Adicionalmente, la respuesta
inmune dentro del sistema nervioso central está limitada en su
capacidad para enfrentarse con microorganismos que normalmente no deberían encontrarse ahí.
Los humanos entran en contacto cada día con millones de
esporas de hongos del tipo que causó las infecciones dentro
de la médula espinal. Evolutivamente, los humanos están bien
adaptados para enfrentarse con dichas esporas en su piel o
inhaladas dentro del tracto respiratorio superior. Sin embargo,
la manera de uso de estas inyecciones esteroidales contaminantes y las características particulares de la inyección resultaron en un riesgo sustancial. La combinación del tipo de paciente y de la ubicación de la inyección con productos hechos
bajo condiciones sub-estándar en una instalación colonizada
por el hongo dio como resultado una tragedia de proporción
sustancial. Para contribuir más a este desastre está el hecho de
que tratar una infección por hongos de este tipo en la médula
espinal es extremadamente desafiante.
De esta manera, nos recordamos nuevamente que introducir organismos dentro de un área del cuerpo sin flora natural y con respuesta inmune limitada tiene un riesgo inherente
sustancial. Un producto que debería haber sido fabricado con
gran atención a los estándares de calidad dados los peligros
inherentes, fue, por el contrario, producido bajo condiciones
de control de la contaminación trágicamente inadecuadas. El
resultado fue una tragedia humana de una magnitud raramente asociada con el uso de medicamentos fabricados comercialmente.
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Pharmaceutical Technology en Español
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Conclusión
La investigación del HMP que ha sido reportada no debe servir como excusa para nuevas regulaciones, nuevos estándares
de desempeño y ciertamente no para nuevas iniciativas de
cumplimiento. Si aceptamos que el HMP nos está informando acerca de la realidad de la interacción humano/microbio,
podemos a la vez ver una redirección de nuestros esfuerzos
de control microbiológico a estas áreas en donde la seguridad
del paciente puede ser mejorada, más que en aquéllas donde
el potencial para el daño es leve, si está presente.
También es un tiempo para reflexionar sobre la biología
humana y para apreciar la manera en que los humanos y miles
de especies microbianas han evolucionado juntos a lo largo
de millones de años. Debemos considerar cómo nuestra salud
depende del establecimiento y el mantenimiento de un microbioma humano sano, y que este microbioma juega un papel
vital en mantenernos sanos y sin enfermedades. Si alguna vez
ha habido un trabajo que reduzca el temor que el humano típico tiene de los microorganismos, ése sería el HMP.
Finalmente, debemos ser conocedores que lo que hace que
los resultados del HMP sean increíblemente diferentes de las
evaluaciones previas de la microflora humana es el enfoque
analítico tomado en el estudio. El HMP fue el primer esfuerzo
de gran amplitud para aplicar los modernos métodos biológicos moleculares a la evaluación de la interacción humana/microbiológica. El resultado fue que el descubrimiento de que la
flora humana, en términos de números puros de especies bacterianas y número total de organismos, fue más diversa de lo
que se imaginó previamente. Durante los últimos pocos años
han surgido reportes de que el agua potable mundial aporta
cientos de miles más organismos contenidos de lo que se pensó antes, y que están presentes, lo que representa una señal
de la viabilidad microbiana que no se había reconocido previamente. El denominador común en estos estudios es el uso
de métodos biológicos moleculares más que los tradicionales
métodos basados en el crecimiento que reportan resultados en
UFC. Esto no es diferente científicamente de los hallazgos de
los astrónomos y astrofísicos de más objetos celestiales, que
utilizaron el telescopio Hubble, de lo que pudieron percibir
utilizando óptica terrestre. La ciencia no espera y no se atiene
a ninguna regulación inventada por el hombre.
El hallazgo de que el organismo humano está colonizado
por un mayor número de organismos no equivale a un mayor riesgo, sólo equivale a un mayor conocimiento, el cual
debe aplicarse sabiamente. Conforme los métodos microbiológicos moleculares son más ampliamente usados, es probable que tengamos otras sorpresas, pero esto no requiere que
le temamos a los nuevos métodos o que nos alejemos de su
implementación, únicamente requiere que entendamos que si
nuestros procesos no han cambiado, entonces el riesgo del
paciente no debe haber cambiado tampoco. No hemos descubierto nuevos peligros porque la naturaleza de los humanos y
su ambiente no ha cambiado, sólo nuestro conocimiento sí lo
ha hecho.
“El proyecto del microbioma humano y el control de calidad
farmacéutico microbiológico”
Continúa en la pág. 42
FORO DE EMPAQUE
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Evaluación de la integridad del empaque
Hallie Forcinio
La industria aguarda la revisión final del Capítulo General
<1207> de la USP y el impacto que tendrá sobre la evaluación
de la integridad del empaque de productos estériles.
U
na revisión propuesta del
Capítulo General <1207>,
Empaque de Productos Estériles – Evaluación de la
Integridad, de la Farmacopea de los
Estados Unidos (USP), demanda un
cambio a métodos de prueba validados,
más cuantitativos. Aunque no se ha establecido un lapso de tiempo, los observadores de la industria esperan que el
capítulo entre en vigor a finales del 2016.
“La primera ronda de revisiones
propuestas fueron incluidas en el Foro
Farmacopeico (PF) en Septiembre de
2014,” dice Justine Young, gerente de
proyecto análisis de la integridad contenedor cierre (CCIT) en Laboratorios
Whitehouse. “El período de observaciones ha transcurrido y se ha recibido
la retroalimentación,” añade Brandon
Zurawlow, quien también participa
como gerente de proyecto, CCIT en
Laboratorios Whitehouse. “El comité
de expertos está ahora en el proceso de
preparar una segunda revisión para publicar en el PF. Si se reciben suficientes
observaciones, el capítulo necesitará
pasar por un proceso de revisión adicional,” explica.
De acuerdo a Oliver Stauffer, funcionario jefe de operaciones en PTI
– Tecnologías de Empaque e Inspección, el capítulo revisado “claramente
describe los varios métodos de prueba de integridad del contenedor cierre
(CCI) aptos para usarse en la industria
farmacéutica. Éste identifica métodos
determinísticos que son cuantitativos y
definitivos en la medición de la integridad de un empaque. También identifica
Hallie Forcinio es editora
del Foro de Empaque de
Pharmaceutical Technology,
4708 Morningside Drive,
Cleveland, OH 44109,
tel. 216.351.5824, fax
216.351.5684,
[email protected].
métodos probabilísticos que utilizan la
información cualitativa o resultados del
atributo derivado del juicio humano. El
documento aconseja enfáticamente el
uso de metodología determinística para
asegurar el CCI.”
“Muchas de las tecnologías incluidas en las revisiones han estado disponibles por décadas,” señala Young. “A
pesar de esto,” dice, “la industria ha
continuado apoyándose en métodos de
prueba probabilísticos para evaluar la
integridad de los empaques parenterales.” Una vez que el capítulo entre en vigor, pronostica, “la FDA se volverá más
estricta en su proceso de revisión de
los datos de integridad del empaque.”
Zurawlow añade, “Desde las discusiones con otros en la industria, la FDA
ya está empezando este cambio, y las
compañías han empezado a recibir rechazos cuando someten datos obtenidos
por el método de ingreso del color.” Los
Laboratorios Whitehouse ya emplean
tecnologías determinísticas de prueba
de fuga y actualmente se apoyan en el
decaimiento del vacío, la extracción de
masa, espectrometría de masas con helio, detección de fugas con alto voltaje
y sistemas de análisis del espacio vacío
basados en el láser.
Stauffer explica, “la USP <1207>
no necesariamente cambia los métodos o la tecnología. Cambia la manera
en que las organizaciones relacionan
estos métodos y la información que
ofrecen y... estimula a las organizaciones a adoptar métodos de prueba que
proporcionen el nivel más alto de aseguramiento de la calidad. El capítulo
remueve áreas grises dentro del CCI,
destacando algunos métodos que tienen
capacidad demostrada en la industria,
y orienta a la industria a desplegar soluciones que tengan una capacidad de
detección más alta.”
Independientemente de la metodología CCIT elegida, el análisis debe ser
cuantitativo, repetible, confiable y validado para cada sistema de empaque del
producto. Idealmente, cualquier prueba
debe ser no destructiva para evitar el
desperdicio y la pérdida de producto
costoso.
Como resultado, parece ser inevitable que habrá un cambio desde el
análisis probabilístico como el ingreso
de colorante a metodologías más determinísticas. Sin embargo, Louis Brasten, supervisor, de servicios rutinarios
y análisis funcional/llenado en West
Pharmaceutical Services, señala, “el
Capítulo <1207> se ha convertido más
en una guía. La clave para definir la integridad del cierre de un cliente es que
no haya ‘una prueba’. Es la combinación correcta de análisis que muestra el
cuadro completo sobre el ciclo de vida
del producto.” West se apoya en equipo
de vanguardia y técnicas de CCIT para
pintar un cuadro completo de CCI durante el ciclo de vida de los productos
de su cliente (ver Figura 1).
Los Laboratorios Whitehouse proveen el desarrollo del método CCI y
servicios de validación para sistemas
de empaque de producto específicos del
cliente en un entorno cGMP, de laboratorio regulado por la FDA. “Trabajaremos con los clientes para comprender
sus sistemas de empaque del producto
y para determinar la tecnología CCI
más aplicable para ser empleada para la
evaluación de la integridad, ofreciendo
nuestro conocimiento y años de experiencia para optimizar el uso de estas
tecnologías,” dice Young.
Además de los servicios de empaque por contrato, West ofrece componentes para ayudar a asegurar el CCI.
Los sellos para viales de fármacos listos
para usar (Ready-to- use Flip-Off Plus
RU) ayudan a asegurar que los fármacos inyectables estén estériles y libres
de contaminantes y partículas que podrían presentar riesgos para los pacienPharmaceutical Technology en Español
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FORO DE EMPAQUE
tes. “En años recientes, los cambios en
las guías regulatorias han incrementado
la demanda por soluciones confiables
para sellos en la industria farmacéutica,” dijo Mike Schafers, vicepresidente,
marketing global, sistemas de empaque
farmacéutico en West, en un comunicado de prensa. “El uso de componentes
de alta calidad para el envasado estéril
minimiza el riesgo de contaminación
externa, bloqueos en la línea, y tiempos
muertos del equipo (1).
De acuerdo a West, los sellos FlipOff PlusRU son fabricados utilizando
su proceso de manufactura TrueEdge
para obtener el borde inferior liso y
uniforme necesario para el llenado y el
taponado a alta velocidad. Ensamblado
en un ambiente controlado (no clasificado), los sellos son estériles y soportan el
engargolado limpio bajo un suministro
de aire Grado A para excluir la biocarga. Una biocarga certificada antes de
la esterilización permite la validación
de la esterilización en cumplimiento
de las cGMP, posibilitando de esta manera que los procesos de engargolado
limpio estén de acuerdo con las últimas
tendencias de calidad y con las regulaciones (1).
Equipo y métodos de prueba
Se usan varias tecnologías para el
CCIT. La prueba tradicional de colorante azul sumerge el empaque en agua
mezclada con pigmento azul. Es una
prueba destructiva, y las decisiones de
pasa/no pasa pueden ser algo subjetivas
porque se requiere que el operador analice los resultados.
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Pharmaceutical Technology en Español
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Otras opciones del CCIT incluyen
sistemas de visión basados en cámaras,
análisis del espacio vacío (HSA) y detección de fugas. El último puede estar
basado en el decaimiento del vacío, alto
voltaje o helio. El HSA o uno de los sistemas de detección de fugas puede estar integrado con los sistemas de visión
mecanizados o funcionar como unidades autónomas. Estas tecnologías no
son destructivas y algunas pueden ser
realizadas a velocidades de línea para
tener 100% de inspección.
Christian Scherer, gerente de ventas del área, Seidenader Maschinenbau,
discutió la detección de fugas con
alto voltaje (HVLD) y el HSA en una
presentación en la Conferencia de Soluciones de Manufactura de ISPE en
la PACK EXPO Oriente (Feb. 16-18,
2015) (2). Cualquiera de las tecnologías
puede estar integrada en la serie CS de
los sistemas de inspección basados en
cámaras de Seidenader.
Los sistemas de HVLD posicionan
el contenedor entre los electrodos y
detectan cambios en la resistencia. El
HVLD requiere un contenedor no conductivo y un producto líquido eléctricamente conductivo. Adicionalmente, la
superficie interna debe estar humedecida y la distancia entre los electrodos y
cualquier defecto debe ser relativamente corta. El contenedor es rotado para
barrer la superficie completa. Los viales se sostienen en la parte superior y en
la del fondo con electrodos por arriba y
por abajo, y las jeringas se posicionan
en orientación vertical, con la aguja hacia abajo. En un sistema de inspección
integrado, los contenedores entran al
sistema de visión para identificar defectos visibles y son verificados con el
HVLD en la salida para localizar roturas no visibles.
Utilizado con frecuencia para producto liofilizado, el HSA se vale de espectroscopía de absorción con diodos
láser que se pueden afinar para detectar el contenido de oxígeno, la presión
parcial del agua y la presión absoluta
en contenedores farmacéuticos. El láser
se afina sobre un rango de longitud de
onda definido y un sensor fotosensible
mide el perfil de absorción del gas en
el espacio vacío (3). Si hay presente una
fuga, la línea de absorción resultante no
coincidirá con la lectura de referencia.
Al presente, le dijo Scherer a la
audiencia, el uso de tecnología HSA y
HVLD es voluntaria, excepto en Rusia,
la cual requiere máquinas para tener el
HVLD integrado. “Sin embargo, la inversión en equipo contra el costo de una
recuperación de producto del mercado
es mínima,” concluyó.
Los sistemas de decaimiento del
vacío detectan micro-fugas en jeringas
vacías y pre-llenadas, en viales con líquido y liofilizados y en otros empaques
llenos con líquido (tanto flexibles como
rígidos). Los detectores de fugas por
decaimiento del vacío VeriPac, 455 de
PTT se basan en tecnología basada en
el método de la prueba de fugas por decaimiento del vacío del ASTM (F233809), el cual está reconocido por la FDA
como un estándar de consenso para
análisis de integridad del empaque. La
tecnología de transductor de vacío dual
PERMA-Vac patentada del sistema, incrementa la sensibilidad de la prueba y
da resultados consistentes y confiables.
El sistema fuera de la línea es capaz de
detectar defectos tan pequeños como
1.5 µm (4). PTI también ofrece un instrumento de laboratorio fuera de la línea basado en la tecnología de HVLD.
El sistema E-Scan 625 detecta agujeros
pequeños, micro-grietas e imperfecciones del sello tan pequeñas como 1 µm
en jeringas pre-llenadas, contenedores
de soplado-llenado-sellado y en bolsas
llenas con líquido. De acuerdo a PTI,
el método HVLD transita fácilmente de
las aplicaciones fuera de la línea hasta
el 100% de análisis en línea a altas velocidades de producción.
Referencias
1. West Pharmaceutical Services, “West
Launches High-Quality Flip-Off
PlusRU Seals,” Press Release, February
11, 2015.
2. C. Scherer, “Alternative Inspection
Technologies,” presentation at the
ISPE Manufacturing Solutions
Conference at PACK EXPO East
(Philadelphia, PA, 2015).
3. Seidenader Maschinenbau,
“Seidenader HSA,” www.seidenader.
de/en/solutions/complementarytechnologies/hsa.html, accessed Feb.
25, 2015.
4. PTI—Packaging Technologies &
Inspection, “VeriPac Leak Testing,”
www.ptiusa.com/products/veripac.
asp, accessed Feb. 25, 2015.
5. PTI—Packaging Technologies &
Inspection, “E-Scan 625,” www.ptiusa.
com/products/escan625.description.
asp, accessed Feb. 25, 2015. PT
Figure 1 is courtesy of West Pharmaceutical Services.
Figura 1: El análisis de fuga de
helio es una manera en que West
Pharmaceutical Services checa la
integridad del contenedor y del cierre
de Pharmaceutical Technology,
tel. 301.656.4634, [email protected].
Lea los blogs de Jill en PharmTech.com/wechsler
VIGILANCIA
REGULATORIA EEUU
Sistemas de manufactura modernos, clave
para la iniciativa de calidad de la FDA
P
Las operaciones más confiables acelerarían el desarrollo del producto y evitarían desabasto de
fármacos.
ara asegurar el acceso del paciente a medicamentos
de alta calidad, seguros y efectivos, la FDA gasta
tiempo y recursos considerables reforzando las
GMPs, inspeccionando las instalaciones de producción, y supervisando un creciente volumen de ingredientes
farmacéuticos importados. Los funcionarios de la agencia han
exhortado a los fabricantes biofarmacéuticos durante más de
una década a adoptar tecnologías de manufactura avanzadas
más confiables y eficientes, capaces de asegurar una producción consistente de alta calidad que cumpla los estándares y
expectativas del público. Dichos esquemas, pronostican las
autoridades, podrían reducir el desperdicio, evitar desabasto
de fármacos y evitar los desafíos del escalamiento y la producción que pueden retrasar la aprobación final de terapias de
vanguardia innovadoras.
Los acuerdos sobre las métricas
han sido engañosos.
Para respaldar un cambio real, el Centro para la Evaluación e Investigación de Fármacos (CDER) de la FDA ha lanzado una táctica defensiva para convencer a la industria del
valor de adoptar sistemas modernos de manufactura de fármacos. La agencia busca estándares y políticas más claras que
provean mayor capacidad de pronóstico y una supervisión
reducida de empresas que invierten en métodos de producción más eficientes. Al mismo tiempo, se están combinando
reportes más transparentes de las compañías sobre operaciones de calidad, presiones del mercado para recortar los costos
y demandas públicas para un acceso confiable del paciente a
terapias críticas para apoyar un alejamiento de los métodos de
producción obsoletos y poco confiables.
La nueva Oficina de Calidad Farmacéutica (OPQ) del
CDER, encabezada por la directora del CDER Janet Woodcock, está estableciendo sistemas para identificar instalaciones y productos de alto riesgo, que son problemáticos –y
aquéllas operaciones que logran confiablemente estándares
de calidad- para poder detectar y responder a problemas de
calidad antes de que éstos alteren la producción y lleven a cierres de plantas. Woodcock ha solicitado repetidamente la inversión de la industria en sistemas avanzados de manufactura
como parte de su visión para el cambio de una regulación basada en las reglas a una regulación basada en el riesgo, ofre-
ciendo menos supervisión de las operaciones y productos que
demuestren una capacidad para asegurar la calidad y reducir
el riesgo. Ella reiteró este enfoque en la reunión anual de la
Asociación de Genéricos Farmacéuticos en Febrero de 2015,
urgiendo al desarrollo de operaciones de manufactura continua que puedan alcanzar la calidad consistente del producto.
Clave de calidad de los datos
Los estándares basados en la ciencia para la revisión de la
solicitud y la inspección de la planta soportan este enfoque
mediante la comunicación de expectativas claras para la industria. Dichos estándares tendrán como objetivo la captura de los atributos críticos del producto que puedan indicar
problemas de calidad, las acciones correctivas necesarias y
justificar las decisiones de aplicación. La Oficina de Política
para la Calidad Farmacéutica (OPPQ) del OPQ está examinando las políticas actuales y las áreas en donde la regulación
basada en el riesgo y la guía estimulen la mejora continua
de calidad por parte de la industria a lo largo del desarrollo
de fármacos y la producción. La OPPQ además coordina las
políticas relacionadas con la calidad de la FDA con otras autoridades regulatorias y con organizaciones independientes de
establecimiento de estándares.
Este esquema estará soportado por una nueva iniciativa
que reporte las métricas de calidad que requieren las compañías biofarmacéuticas para someter datos sobre las operaciones clave para la producción de calidad consistente. La FDA
ha estado trabajando estrechamente con la industria durante
más de un año para idear una serie de métricas que indicarán la capacidad de una empresa y de sus instalaciones para
producir terapias de alta calidad sobre una base continua,
sin errores. Probablemente las medidas incluyen un índice
de bien a la primera vez, quejas relacionadas con la calidad,
resultados invalidados de fuera de la especificación, recuperaciones de producto del mercado y fallas en la estabilidad.
El acuerdo en las métricas ha sido engañoso, no obstante,
según se ve en los retrasos para la publicación del proyecto de
guía en el cual las medidas de producción pueden ser más accesibles y útiles. La discusión ha sido más intensa en el diseño
de una serie de métricas que indican la “cultura de calidad” en
una compañía (1).
Las métricas de la industria serán parte de un sistema de
información amplio que gestionará el “inventario” de los sitios de manufactura y los productos regulados por el CDER.
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JULIO / AGOSTO 2015
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REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
Jill Wechsler es editora en Washington
REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
Este sistema de tecnología de la información está siendo desarrollado por la Oficina de Vigilancia del OPQ para rastrear
el estado de calidad para todos los sitios regulados basados
en los datos de las solicitudes, inspecciones y reportes de métricas de calidad. Un proceso de clasificación del riesgo para
todas las ubicaciones dirigirá la planeación de inspecciones
del CDER y las visitas al sitio, con un ojo para concentrarse
en problemas más serios. Las métricas pueden informar la
frecuencia de inspección, ayudar a la FDA a establecer las
prioridades de la inspección, y a identificar productos y procesos objetivo (u omitir) durante una visita al sitio.
Idealmente, el programa identificará y recompensará a
las empresas que “vayan por arriba y más allá” cumpliendo
los estándares básicos, de preferencia invirtiendo en sistemas
modernos de manufactura continua y procesos de alta tecnología que aseguren la producción de calidad. Las “Boletas de
calificación de calidad,” ideadas por el OPQ informarían a
las compañías confidencialmente sobre cómo se comparan
en el desempeño de la industria. Aunque el CDER no planea
publicar calificaciones de compañías específicas en este momento, un fabricante podría elegir promover reportes de alta
calidad para los pagadores, los pacientes y los profesionales
de la salud.
Las compañías biofarmacéuticas que toman medidas para
mejorar la calidad de la manufactura deben estar mejor posicionadas para agilizar el desarrollo y la producción de terapias innovadoras que prometen importantes beneficios para
pacientes con enfermedades críticas. La iniciativa de revisión
del ciclo de vida del OPQ y su esquema de equipo para integrar la revisión y cumplimiento de calidad tiene como objetivo soportar la revisión acelerada de un grupo cada vez mayor
de fármacos innovadores.
Los cambios en la Oficina de Productos de Biotecnología
(OBP) del OPQ por ejemplo, tiene como objetivo mejorar su
capacidad para evaluar la calidad y seguridad de un rango
más amplio de terapias biotecnológicas en desarrollo o en revisión por la agencia, incluyendo los fármacos huérfanos y
los biosimilares que generan nuevos desafíos analíticos. El
OBP tiene ahora cuatro Divisiones de Revisión e Investigación de Productos Biotecnológicos, cada uno con un grupo de
revisores y científicos capaces de evaluar un espectro de terapias biotecnológicas. Esta estructura reemplaza divisiones
específicas para anticuerpos monoclonales y para otras proteínas atendidas por revisores más especializados. El cambio
debe ayudar al OBP a manejar su carga de trabajo más efectivamente conforme el desarrollo de productos biofarmacéuticos continúe expandiéndose, explicó el jefe del OBP, Steve
Kozlowski en el simposio del WCBP en Enero de 2015, en
Washington, D.C. (2).
Reducción de los desabastos
Más información de la capacidad de una instalación de producción para producir consistentemente productos de alta calidad también puede ayudar a la FDA a identificar problemas
potenciales de manera temprana en lo que podría causar alte26
Pharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
raciones de la manufactura o fallas en la calidad del producto. Dichas situaciones con frecuencia resultan en desabastos
críticos de fármacos, particularmente para productos inyectables estériles de bajo costo hechos por un número limitado de
compañías de fármacos genéricos. La FDA ha podido evitar
y mitigar los desabastos de fármacos con más frecuencia en
los últimos dos años mediante la obtención de reportes más
tempranos por parte de los fabricantes de potenciales problemas de producción o desabastos de ingredientes (3). Pero una
solución más a largo plazo se encuentra en la inversión de la
industria en sistemas de manufactura avanzados y en la adopción de una cultura de la calidad en sus operaciones unitarias,
que estimulen la creatividad del empleado y la gestión proactiva del riesgo.
Dicho enfoque está descrito en un nuevo reporte técnico
de la Asociación de Fármacos Parenterales (PDA) sobre la
manera en que los fabricantes deberían establecer un esquema basado en el riesgo para evitar y manejar los desabastos
de fármacos (4). El reporte describe un modelo para que las
compañías evalúen los factores con probabilidad de causar un
desabasto y su impacto potencial en los pacientes. Para ciertas
situaciones de alto riesgo, un fabricante debe considerar el
aumento de sitios o líneas de manufactura, la participación
adicional de proveedores de materia prima y la instalación de
nuevo equipo y tecnología.
El prospecto de mayor transparencia en el desempeño de
calidad de la compañía puede conducir dicho cambio, ya que
pondrá más presión en los fabricantes para lograr sistemas de
producción más eficientes y económicos para recortar costos,
en respuesta a los ingresos exprimidos de los clientes más
sensibles al precio. Los estímulos y castigos regulatorios han
aportado algunos incentivos para que la industria reemplace
las instalaciones obsoletas, pero el cambio del mercado de
los fármacos exitosos para condiciones crónicas a los medicamentos de “precisión” para poblaciones pequeñas de pacientes deben hacer mucha más inversión en operaciones más
flexibles y redituables.
Referencias
1. J. Wechsler, “The Quest for Quality Metrics Continues,” PharmTech.com, Jan. 20, 2015, www.pharmtech.com/quest-continuesquality-metrics-0.
2. J. Wechsler, “CDER and Biotech Quality Assessment,” PharmTech.com, Feb. 11, 2015, www.pharmtech.com/cder-and-biotechquality-assessment-0.
3. J. Wechsler, “Manufacturers Weigh Strategies to Prevent Drug
Shortages, PharmTech.com, Feb. 24, 2015, www.pharmtech.com/
manufacturers-weigh-strategies-prevent-drug-shortages.
4.PDA, Technical Report No. 68, Risk-Based Approach for Prevention and Management of Drug Shortages (PDA, 2014). PT
FORMULACIÓN: LIBERACIÓN CONTROLADA
Los avances en la liberación
controlada ¿abrirán nuevas
oportunidades en la entrega de
fármacos?
Adeline Siew, PhD
Las tecnologías emergentes de liberación controlada podrían
llevar a terapias más efectivas en el futuro cercano.
L
as formulaciones de liberación controlada pueden ser
más desafiantes para formular
que las formas farmacéuticas
tradicionales, aunque ofrecen un número de ventajas distintas, incluyendo:
• biodisponibilidad mejorada
• Duración prolongada del efecto terapéutico
• Reacciones adversas reducidas debido al mantenimiento de la concentración del fármaco dentro de un rango
deseado sin exponer al paciente a
niveles del fármaco potencialmente
tóxicos
• Mejor cumplimiento del paciente,
como resultado de la frecuencia reducida de la dosificación, especialmente
en casos de enfermedades crónicas,
donde se involucran regímenes complejos de fármacos.
Para las compañías farmacéuticas,
las formulaciones de liberación controlada son desarrolladas como parte
de una estrategia de manejo del ciclo
de vida para diferenciar sus productos
de la competencia de fármacos genéricos y ampliando así la exclusividad
en el mercado. Las tecnologías para la
entrega de fármacos de liberación controlada continúan en avance, dirigida
por la creciente demanda. Este artículo
contempla algunos de los nuevos desarrollos en el campo.
IntelliCap, una entrega electrónica del fármaco y un dispositivo de monitoreo
El sistema de entrega de fármacos orales de liberación controlada electrónica
de Medimetrics, el IntelliCap, es un
dispositivo de entrega de fármacos y
monitoreo que consiste en una tapa que
contiene el reservorio del fármaco y un
cuerpo que contiene una microcomputadora y una unidad inalámbrica de intercambio de datos (1, 2). El dispositivo
electrónico ingerible, de un solo uso,
tiene funcionalidades integradas tales
como sensores de pH y temperatura.
IntelliCap puede ser programado para
el perfil deseado de liberación del fármaco y el fármaco puede ser dirigido a
regiones específicas del tracto gastrointestinal. Una característica importante
es su capacidad para lograr el control en
tiempo real y el ajuste de la entrega del
fármaco mientras la cápsula esté en el
cuerpo (1, 2).
IntelliCap también puede ser usado
para la evaluación rápida in vivo de la
farmacocinética y de los tiempos del
tránsito gastrointestinal de formulaciones de liberación controlada. Por
ejemplo, el dispositivo ha sido usado
para cuantificar la absorción regional
del fármaco en el tracto gastrointestinal
humano. En este estudio (3), un sistema
Intellicap conteniendo diltiazem (es decir, el fármaco modelo) fue programado
para tener el mismo perfil de liberación
del fármaco (basado en los datos de disolución in vitro) que la formulación
comercial de liberación prolongada de
diltiazem, comercializada por Mylan
Pharmaceuticals. Los resultados mostraron que la media de los datos farmacocinéticos de ambas formulaciones fue
similar. Sin embargo, se observaron una
concentración pico (Cmáx) plasmática y
un tiempo más prolongado para alcanzar la concentración pico plasmática
(Tmáx) con la formulación comercial.
Esta variación se debió a las diferentes
formas farmacéuticas. IntelliCap es una
unidad monolítica mientras que la formulación comercial es un sistema multiparticulado, el cual se sabe que toma
más tiempo para viajar a través del intestino delgado, lo que explica el Tmáx
más prolongado y la Cmáx más elevada
(3).
Chronocort, liberación
controlada que imita el ritmo
circadiano
Chronocort, desarrollado por Diurnal,
una compañía satélite de la Universidad
de Sheffield, Reino Unido, una formulación oral, de liberación controlada de
hidrocortisona (cortisol) para el tratamiento de la insuficiencia adrenal e hiperplasia adrenal congénita. La formulación multipartículas ha sido diseñada
para liberar la hormona de una manera
que imita el ritmo circadiano natural del
cuerpo (4).
El cortisol, conocido con más frePharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
27
FORMULACIÓN: LIBERACIÓN CONTROLADA
cuencia como la “hormona del estrés”,
es una hormona esteroidal secretada por
la glándula adrenal. Los niveles de cortisol en el cuerpo siguen un ritmo circadiano que está regulado por el principal
oscilador circadiano (marcapasos) en el
núcleo supraquiasmático, localizado en
el hipotálamo. En los individuos sanos,
los niveles de cortisol se acumulan durante la noche, alcanzando un pico en la
mañana, Éstos declinan lentamente a lo
largo del día, cayendo hasta niveles bajos o indetectables hacia la media noche
(5). El manejo de la insuficiencia adrenal siempre ha sido un desafío porque
la hidrocortisona tiene una vida media
plasmática corta y los pacientes que toman la hormona sólo alcanzarán niveles pico de cortisol una hora después de
consumir la tableta. Además, es difícil
replicar la liberación fisiológica del cortisol con tabletas de hidrocortisona de
liberación inmediata.
Un estudio Fase II de Chronocort en
16 adultos con hiperplasia adrenal congénita mostraron resultados positivos
en la demostración de que la formulación de liberación controlada de Diurnal proporcionó niveles de cortisol que
imitaron el ritmo circadiano observado
en las personas sanas (6, 7). Los pacientes tratados con Chronocort se levantaron con niveles de cortisol normales
en la mañana y sus perfiles de cortisol
coincidieron con la secreción fisiológica del cortisol.
Un implante basado en un
microchip para esquemas de
dosificación pre-programados
Microchips Biotech ha desarrollado un
implante basado en microchip patentado que puede almacenar y liberar dosis
precisas de un fármaco a demanda o en
intervalos programados hasta por 16
años (8, 9). El médico primero coloca
el implante bajo la piel del paciente,
utilizando un procedimiento simple
realizado con anestesia local. Una vez
implantado, el dispositivo puede ser
activado o desactivado a través de señales inalámbricas por el médico o por
el paciente. El médico también puede,
inalámbricamente, ajustar la frecuencia
y la dosis del fármaco para adaptarla a
las necesidades individuales del paciente sin tener que retirar el implante.
El implante basado en el microchip
contiene 200 micro-reservorios en pe28
Pharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
queños compartimientos herméticamente sellados, cada uno guardando
hasta 1 mg del fármaco (9). La activación mediante una señal inalámbrica
dispara la liberación del fármaco de los
micro-reservorios de acuerdo a un programa de dosificación pre-programado.
El implante puede ser construido con
sensores que liberan el fármaco en respuesta a cambios fisiológicos o metabólicos en los pacientes. Existen electrónicos de control dentro del implante, tal
como comunicaciones de radiofrecuencia, un reloj para el exacto cronometraje de liberación del fármaco, un circuito
hecho a la medida que está eléctricamente conectado a las dosis del individuo para permitir el dispensado independiente de cada dosis en cualquier
momento o en cualquier secuencia, y un
microcontrolador que provee el control
de todas las funciones necesarias. Las
instrucciones de un dispositivo externo
(el cual puede ser un teléfono celular,
una tableta o un receptor transmisor a
la medida conectado a una computadora) están comunicadas con el implante a
través de radio frecuencia. La distancia
entre el dispositivo externo y el cuerpo
con el implante debe ser dentro de 3 m
para que se establezca la comunicación
(10).
La tecnología está siendo explorada
como un tratamiento potencial para la
diabetes y la osteoporosis así como para
la contracepción femenina. El primer
estudio en humanos (11) fue realizado
en mujeres con osteoporosis. El implante con microchip fue utilizado para
entregar teriparatida, un tratamiento
aprobado para osteoporosis anabólica
que requiere inyecciones subcutáneas
diarias. El dispositivo fue implantado
en ocho mujeres post-menopáusicas
osteoporóticas durante cuatro meses,
con el microchip programado para liberar el fármaco una vez al día, en dosis
ascendentes, hasta por 20 días (11). La
evaluación farmacocinética demostró
que el perfil de liberación del fármaco
del implante era comparable con el de
las inyecciones estándar diarias de teriparatida, pero con menos variación
en los parámetros farmacocinéticos
debido a los consistentes intervalos de
dosificación entregados por el implante. Además, la evaluación con marcador
óseo mostró una formación ósea incrementada en los sujetos del estudio. Los
cambios en el calcio sérico, el propéptido N-terminal de tipo 1 procolágeno
(PINP, marcador para la formación de
hueso) y el telopéptido C-terminal de
tipo 1 colágeno (CTX, marcador para
la resorción del hueso), que resultaron
del implante, se encontró que fueron
similares cualitativamente y cuantitativamente a los observados con las inyecciones subcutáneas diarias de teriparatida. No se reportó ninguna reacción
adversa debida al implante (11).
Inyectores usables
Enable Injections está desarrollando
inyectores de bolos usables para la entrega de fármacos en desarrollo de alta
viscosidad y alto volumen (12, 13). La
tecnología está actualmente disponible
para propósitos de investigación y es
particularmente aplicable para grandes
moléculas, tales como los biológicos,
los cuales presentan con frecuencia desafíos en la entrega del fármaco debido
a sus formulaciones de alta viscosidad
y alto volumen. Como el sistema está
completamente automatizado, los pacientes pueden auto-administrarse su
medicamento. El inyector tiene la capacidad de entregar cargas de hasta 20 mL
en el tejido subcutáneo durante un marco de tiempo que puede ir de minutos
a horas. El sistema está diseñado para
ofrecer a los pacientes un dispositivo
seguro, simple y discreto que provee
un flujo controlado y confortable del
fármaco a una velocidad que se adapta al usuario. La operación es simple,
requiriendo sólo apretar un botón. Se
ha incorporado una “función de pausa”
dentro del inyector, que permite a los
usuarios detener la inyección en cualquier momento.
Referencias
1. Medimetrics, “Controlled Drug
Release,” http://medimetrics.com/
Controlled-Drug-Release, accessed
Mar. 13, 2015.
2. C. Wanke and J. Shimizu,
TechnoPharm 4 (5) 276-279 (2014).
3. D. Becker et al., AAPS PharmSciTech.
15 (6) 1490-1497 (2014).
4. M.J. Whitaker et al., Clin. Endocrinol.
80 (4) 554-561 (2014).
“Los avances en la liberación
controlada ¿abrirán nuevas
oportunidades en la entrega de
fármacos?”
Continúa en la pág. 43
CÁPSULAS FARMACÉUTICAS
La FDA emite guías
sobre las evaluaciones
ambientales
La FDA ha emitido un documento
guía final para los patrocinadores de
solicitudes de nuevos fármacos de
investigación (IND) y solicitudes de
autorización de biológicos (BLA)
que recomienda consideraciones
para determinar si se tiene que someter una evaluación ambiental
(EA) para las terapias génicas, las
vacunas con vectores y los productos relacionados virales o microbianos. La agencia también detalla qué
información debe incluirse en una
EA.
La guía incluye consideraciones
de la EA para los INDs, los BLAs
y los suplementos de los BLAs para
terapias génicas y vacunas vectorizadas para indicaciones de enfermedades infecciosas. También incluye
consideraciones de EA para INDs,
BLAs y suplementos del BLA para
virus y microbios relacionados que
fueron generados utilizando tecnología de ADN recombinante. De
acuerdo a la guía, “las consideraciones de la EA para INDs, BLAs y
suplementos del BLA para vacunas
de virus atenuados vivos o microbianas, creadas por métodos tradicionales, como el paso en serie y las
vacunas basadas en proteína recombinante,” no son abordadas.
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Q&A
con
David Barrett, director de operaciones en cut-e
La industria farmacéutica ha experimentado muchos problemas
de calidad ligados a errores en la manufactura. Las compañías
están gastando millones de dólares cada año para entrenar, reentrenar y evaluar el conocimiento de las cGMPs de sus operadores y técnicos. El Sistema de Posicionamiento Conductual
(BPS), desarrollado por cut-e, un especialista del análisis en
línea, y desarrollador del GetReSkilled para capacitación en
línea, tiene como objetivo ayudar a los fabricantes del campo
de ciencias de la vida a ver cuáles conductas y tratos son más
conducentes a desarrollar una cultura de calidad y a asegurar el cumplimiento.
PharmTech: ¿Qué rasgos de personalidad individuales y características de
comportamiento ha encontrado que sean más importantes en avance de una cultura
de calidad y el cumplimiento regulatorio en las ciencias de la vida?
Barrett: Hemos encontrado que los operadores y técnicos farmacéuticos de
alto desempeño tienden a ser sistemáticos, analíticos y enfocados en las tareas y
resultados inmediatos. Ellos tienden a ser marcadamente más bajos en rasgos tales
como querer actuar de manera autónoma, estableciendo objetivos excesivamente
demandantes alrededor del logro, o que tengan niveles muy altos de confianza
social. Este comportamiento sistemático alrededor de la calidad y análisis de la
información, y el enfoque en las tareas, sugiere que estas son buenas razones para
enfocarse en la capacitación y contratación en las farmacéuticas.
En cut-e, evaluamos a 14 millones de personas al año en 31 países a través de
diferentes industrias, no sólo para la farmacéutica y las de ciencias de la vida, de
manera que nos da algunas bases para la comparación. Los orígenes de nuestro trabajo en las farmacéuticas vienen de años de experiencia en industrias tales como la
aeronáutica, donde la seguridad es primordial, de manera que tenemos mucha investigación evaluando a los pilotos e ingenieros de las aerolíneas.
Más recientemente, en nuestro trabajo con GetReSkilled, hemos hecho investigación en ciencias de la vida, sobre modelos que parecen ser indicadores de comportamientos seguros, y los atributos que tienden a separar a la gente que opera bien en
las ciencias de la vida de aquéllos que operar en un modo ‘de riesgo’.
PharmTech: Díganos un poco más acerca de la plataforma.
Barrett: El reporte y la métrica pueden ser usados para establecer un blanco
e identificar la capacitación para equipos de manufactura. Con una serie menor al
óptimo de métricas conductuales, el video de aprendizaje en línea del BPS se utiliza
para fortalecer la conducta positiva en la fuerza de trabajo.
También puede ser usado para hacer una separación en volúmenes altos del personal de manufactura conforme solicitan trabajo, o haciendo reportes específicos
que ayuden a la selección, la cual puede sacar y usar cuando se entreviste a candidatos para un trabajo específico. Los individuos, ya sea los empleados existentes o
los solicitantes de trabajo, completan dos cortos cuestionarios. Los resultados corren
después a través de nuestras referencias y algoritmos y modelos basados en grandes
poblaciones que examinan la conducta segura o insegura de los trabajadores en esa
industria. Con el uso de las herramientas analíticas en nuestro sistema, uno puede
determinar si un solicitante está o no bien preparado para el trabajo o si un empleado existente puede necesitar intervención para fortalecer la conducta necesaria para
trabajar en un ambiente GMP.
Pharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
29
VALIDACIÓN DE P ROCESOS
Predicción de un desempeño
significativo del proceso
Mark Mitchell
Los datos experimentales del diseño del proceso y
las evaluaciones del riesgo se utilizan para predecir el
desempeño esperado del proceso y a establecer los criterios
de aceptación en la calificación del desempeño del mismo.
L
a guía de validación de procesos vigente de la FDA (1)
ha presentado un desafío de
implementación para muchas
organizaciones farmacéuticas desde
que fue publicada en 2011. Esta revisión de la guía original de validación
de procesos de 1987 se hizo necesaria
debido a los problemas de fármacos de
escasa calidad en el mercado provenientes de procesos supuestamente validados y de desabastos de fármacos causados por procesos comerciales poco
confiables que producen productos de
baja calidad que podrían no cumplir
las especificaciones de liberación. La
Guía para la Industria, Validación del
Proceso: Principios y Prácticas Generales del 2011 (1) implementa un ciclo
Mark Mitchell es ingeniero director en
Pharmatech Associates
30
Pharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
de vida del producto que efectivamente
se alinea con y motiva conceptos de las
guías publicadas por la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH),
particularmente la ICH Q8 Desarrollo
Farmacéutico (2), la ICH Q9 Gestión
del Riesgo de Calidad (3) y la Q10 Sistema de Calidad Farmacéutica (4).
De acuerdo a la ICH Q8, el objetivo del desarrollo farmacéutico es diseñar un producto de calidad y diseñar su
proceso de manufactura para entregar
consistentemente ese producto de calidad. Este enfoque es porque la calidad
no puede ser probada en los productos:
la calidad debe construirse por el diseño. Este concepto de calidad por diseño
es a duras penas revolucionario. Los
controles de diseño para los dispositivos médicos abordan específicamente
la importancia de cómo un diseño por
adelantado impacta el desempeño de
calidad del dispositivo en manos de un
paciente. En otro ejemplo, el proceso
aséptico no depende únicamente del uso
de la prueba de esterilidad en el punto
final, sino en el diseño del equipo y las
instalaciones y en el control de procesos y del personal. Cualquier ingeniero
de validación se da cuenta rápidamente
que una pieza de equipo que no está diseñada para calificación es difícil, si no
imposible, de calificar. Los procesos de
manufactura del producto farmacéutico
no son diferentes; un proceso debe estar
diseñado desde el principio para producir producto de calidad.
La primera etapa de la guía de validación de proceso de la FDA es el diseño del proceso, y su propósito es definir
un proceso y sus controles necesarios
para producir de manera confiable un
producto de calidad (es decir, una estrategia de control de proceso). La segunda etapa es la calificación del proceso;
su propósito es confirmar que el proceso, como fue diseñado (en la Etapa 1)
con su estrategia definida de control de
proceso, no sólo producirá un producto
de calidad durante lo que dure la calificación, sino también reproducibilidad
continua para esto en el futuro. Este artículo explora cómo usar los datos generados durante el diseño del proceso
para establecer criterios de aceptación
significativos y estadísticamente confiables para la calificación del desempeño del proceso (PPQ, por sus siglas en
inglés) en la Etapa 2.
Especificaciones y criterios de
aceptación
Para los usuarios de la guía de validación de procesos, el centro ha estado
principalmente en la justificación del
número de lotes (ya que tres lotes pueden o no pueden ser suficientes) y como
implementar un muestreo mejorado con
“confianza estadística de calidad tanto
dentro del lote como entre los lotes (1).”
Ya no se requiere más que los parámetros críticos de proceso (CPP) sean probados en los extremos de sus rangos de
operación durante la PPQ; estos límites
han sido justificados a través de datos
de la evaluación de riesgos realizada
durante el diseño del proceso. Se ha
puesto menos esfuerzo dentro de la determinación de criterios de aceptación
bien definidos para la PPQ. En la mayoría de los casos, los criterios de acepta-
ción son los límites de la especificación
y los límites de control de proceso para
la liberación del producto final. La PPQ
puede tener más lotes; La PPQ definitivamente tiene más muestras para ser
analizadas. Para estos casos, sin embargo, la calificación del proceso sólo requiere que cada lote de la PPQ pase sus
especificaciones del producto final y los
límites de control en proceso sin ningún
criterio de aceptación adicional.
Existen varios defectos con este
enfoque. El primero es una mentalidad
de “poste de la portería”. En tanto que
el producto esté dentro de los límites
de la especificación (los postes de la
portería), la calidad es buena; si el producto está fuera de los límites, la calidad es mala. Para aquéllos entrenados
en los conceptos de Six Sigma y Lean
Manufacturing, la pérdida de calidad
está mejor descrita como una Función
de Pérdida de Taguchi (Taguchi Loss
Function) en donde la calidad se reduce
gradualmente (o la pérdida de calidad
se incrementa) como el resultado para
que el atributo de calidad se aleje de su
objetivo pretendido. La mejor calidad
se encuentra tan lejos del límite de la
especificación como es posible (es decir, tan cerca del valor objetivo como
es posible). El producto cerca del límite
de la especificación no es “bueno” sino
más bien “escasamente aceptable.” El
objetivo debería ser diseñar procesos
que puedan lograr la mejor calidad para
los clientes y los pacientes.
El segundo defecto proviene de la
comprensión de la relación estadística
entre una población (el lote o el grupo
de lotes) y una muestra de esa población
(el material analizado). Uno puede analizar un grupo de muestras y determinar
una media de la muestra (el promedio
de las muestras analizadas) e inferir estadísticamente el valor de la media de la
población (la media verdadera del lote,
la cual se desconoce). Cuando la media
de la muestra está en el borde, pero todavía dentro del límite de la especificación, el lote se acepta. La variación de
la muestra (y la variación del análisis)
puede ocurrir, sin embargo, de manera
que existe la probabilidad de que un segundo muestreo pudiera, de hecho, estar fuera de la especificación. De hecho,
este caso es sólo improbable cuando se
ha determinado que el lote es extremadamente uniforme.
El tercer defecto proviene de la
creencia de que un producto de calidad
(que pasa las especificaciones del producto por el número de lotes de PPQ)
significa un buen proceso. Ciertamente,
es necesario que los lotes de PPQ produzcan producto de calidad (pasa las
especificaciones). Los malos procesos,
sin embargo, también pueden hacer
buen producto; la diferencia es que los
malos procesos son poco confiables e
impredecibles. Las especificaciones del
producto están diseñadas para juzgar la
calidad, seguridad, eficacia, identidad
y potencia del producto. Las especificaciones definen lo que el paciente
necesita y están por lo tanto descritas
como “la voz del cliente.” Los procesos
tienen que ser juzgados por qué tan previsiblemente producirán ese producto
de calidad. Los conceptos estadísticos
tales como el control estadístico (datos
pronosticables que están normalmente
distribuidos) y la capacidad de proceso
(mediciones de la media del proceso y
la variación con relación a los límites de
la especificación) están descritos como
“la voz del proceso.” Para evaluar el
proceso así como el producto durante la
PPQ, son necesarios criterios de aceptación, además de los límites de la especificación.
Vinculación de la Etapa 1 y Etapa 2
El resultado del diseño del proceso
(Etapa 1) es un proceso definido de manufactura comercial con una estrategia
de control de proceso para asegurar la
calidad del producto. La calificación del
proceso (Etapa 2) es la calificación del
proceso que demuestra que la estrategia
de control del proceso puede producir
de manera reproducible un producto de
calidad. De acuerdo a la guía de validación del proceso de la FDA (1), la Etapa
2 “confirmará el diseño del proceso” y
asegurará que el proceso “se comporta
según lo esperado.” Para que un proceso de comporte según lo esperado, necesita ser reproducible y, por lo tanto,
pronosticable. Para complicar la evaluación de previsibilidad, los procesos
de manufactura son raramente determinísticos. En un proceso determinístico,
todas las entradas al proceso son fijas de
manera que puede calcularse un resultado exacto del proceso. Los procesos en
la vida real son probabilísticos y están
afectados por numerosos factores alea-
torios. Aun así, cuando un proceso está
en control estadístico, el resultado del
proceso tendrá distribuciones de datos
pronosticables siendo la distribución
normal la más común.
El trabajo primario en la etapa de
diseño del proceso es comprender las
relaciones entre los CPPs (y atributos
críticos del material [CMAs]) y los
resultados del proceso (los atributos
de calidad). Estas relaciones pueden
derivarse de los modelos del espacio
de diseño producidos utilizando diseño de experimentos (DOE), primeros
principios o conocimiento previo de las
operaciones unitarias existentes y equipo de proceso. La colecta y el análisis
estadístico de los datos del diseño del
proceso deberían considerar la necesidad eventual de usar estos datos para
soportar los criterios de aceptación de
la PPQ.
Criterios de aceptación que usan
un modelo de predicción
En el primer ejemplo, una forma farmacéutica oral se produce aplicando un recubrimiento para liberación extendida
con un recubridor con atomización fluidizada. Uno de los atributos de calidad
críticos (CQA) para el proceso es el %
de disolución a las 4 h. La especificación para este atributo es 20% a 40%
utilizando el método de disolución de
la Farmacopea de los Estados Unidos.
Muchos de los parámetros del proceso
para el recubrimiento con atomizado
(como la temperatura del aire, la temperatura en el punto de rocío, el flujo
de aire, la velocidad de flujo de la solución de recubrimiento, etc.) han sido
determinados ya sea como parámetros
de proceso no críticos o son puntos fijos establecidos, los cuales están bien
controlados con poca variación medida.
Se llevó a cabo una serie de diseños de
experimento a escala pequeña con verificación a escala comercial.
Utilizando los primeros principios
de balance de masas de la solución de
recubrimiento seca sobre los comprimidos y los mecanismos de disolución, se
espera que la velocidad de disolución
sea conducida por el área de superficie
y el espesor del recubrimiento del comprimido final. El análisis estadístico del
diseño experimental confirmó que la entrada al proceso del diámetro promedio
del comprimido sin recubrir fue estadísPharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
31
VALIDACIÓN DE P ROCESOS
Figura 1: Modelo de predicción lineal para disolución a las 4 h (IC = Intervalo de
confianza, IP = Intervalo de predicción
Gráfica de la línea ajustada
% de disolución a las 4 h = 363.3 – 0.7750 * tamaño de la partícula (micras)
% de disolución a las 4 h
36
Regresión
95% CI
95% PI
34
32
S
30
1.53818
R cuadrada
83.8%
R cuad. (ajustada) 83.25
28
26
24
22
20
18
426 428 430 432 434 436 438 440 442
Tamaño de partícula (micras)
Figura 2: Gráficas del peso del llenado de cápsulas X-bar y S (UCL/LCL = límite de
control superior/inferior, X = promedio de la muestra, X = promedio del promedio
de las muestras, DesvEst = desviacion estándar, S = Promedio de las desviaciones
estándar de la muestra).
UCL=151.4
151
_
_
X=149.5
150
149
148
147
DesvEst de la muestra
Media de la muestra
GráficaXbar-S del peso de llenado de la cápsula
LCL=147.5
1
2
3
4
5
Muestra
7
8
9
UCL=3.5
3
_
S=2.04
2
1
LCL=0.58
1
2
3
4
5
Muestra
ticamente significativo. Por lo tanto, el
diámetro promedio del comprimido sin
recubrir es un CMA para el proceso de
recubrimiento con atomización. Nótese
que este parámetro también puede ser
considerado como una salida, o control
en proceso del paso del proceso previo.
La Figura 1 muestra los resultados
combinados de varios experimentos de
diseño del proceso donde se usaron varios tamaños de partículas sin recubrir.
Se ajusta un modelo lineal simple para
relacionar el tamaño de partícula con
la disolución resultante de la partícula
32
6
Pharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
6
7
8
9
sin recubrir. A pesar de alguna variabilidad acerca del modelo, el valor de la R
cuadrada de 83.8% indica que este atributo del material domina la disolución
resultante sobre cualquiera de los otros
factores.
El modelo (línea negra sólida) es
el mejor ajuste, en promedio. Sin embargo, la línea del modelo “real” se
encuentra más probablemente entre las
líneas del intervalo de confianza al 95%
(líneas rojas punteadas). Esto es todavía donde se encontrarán los resultados
de la disolución, en promedio, para un
tamaño de partícula dado. Si deseamos
pronosticar cual podría ser el resultado
de la disolución para cualquier corrida
dada, utilizamos las líneas del intervalo de predicción al 95% (líneas verdes
punteadas). Por lo tanto, este modelo
pronostica si un tamaño de partícula no
recubierta promedio de 436 µm se usa,
el resultado de la disolución debería
estar entre 22 y 29 aproximadamente
el 95% del tiempo. Si la estrategia de
control del proceso se aplica apropiadamente, este modelo de predicción debería mantenerse no sólo para los lotes de
PPQ, sino para todos los lotes futuros
producidos con esta estrategia de control. Si este modelo fracasa, indica que
el control del proceso ha fallado o que
ha ocurrido un evento inesperado.
Utilizando estos intervalos de predicción del modelo como criterios de
aceptación para la disolución en los
lotes de PPQ, se confirma que el proceso comercial está siguiendo una predicción estadística para un CQA. Utilizando los límites de especificación de
la disolución (20-40%) como el único
criterio de aceptación, esencialmente
se ignora el conocimiento del proceso
y el modelo de predicción desarrollado
durante el diseño del proceso, y podría
llevar a que se estuviera calificando un
proceso impredecible.
Este ejemplo utilizó un simple modelo lineal de un factor, pero el mismo
esquema puede aplicarse a modelos
multi-factor más complejos en tanto
que la variabilidad de los lotes individuales alrededor del mejor ajuste de la
línea del modelo sea tomada en cuenta.
Criterios de aceptación que utilizan la capacidad de proceso
Según se discutió, un proceso que está
en control estadístico producirá un resultado pronosticable, el cual se muestra
con frecuencia como una distribución
normal. Esta distribución se compara
con los límites de la especificación para
calcular un índice de capacidad del proceso (Cpk). Un índice de capacidad más
alto indica una probabilidad más baja
de producir un producto fuera de especificaciones. El control estadístico es un
prerrequisito para calcular la capacidad
del proceso, porque los procesos que no
están en control no son pronosticables
para desempeño futuro.
En este ejemplo, se evalúa un pro-
Figura 3: Capacidad del peso de llenado de la cápsula (USL/LSL = límite de
especificación superior/inferior, N = número de muestras, DesvEst = Desviación
estándar, LC = Límite de confianza al 95%, PPU/PPL = Capacidad del proceso global
superior/inferior, Ppk = Capacidad del proceso global [mínimo de PPU y PPL]).
Capacidad del proceso del peso del llenado de cápsulas (mg)
(utilizando 95.0% de confianza)
LSL
USL
Datos del proceso
LSL
138
USL
162
Media de la muestra 149.453
Muestra N
90
DesvEst (global)
2.11895
Capacidad global
PPL
1.80
PPU
1.97
Ppk
1.80
LC Inferior 1.53
LC Superior 2.08
140
144
148
152
156
160
Figura 4: Intervalo de tolerancia para el ensayo para 95% de confianza/95% de
cobertura (N = número de muestras, DesvEst = desviación estándar, AD = Estadístico
de Anderson-Darling)
Gráfica del intervalo de tolerancia para el ensayo /mg/mL)
(Intervalo de tolerancia al 95%
al menos 95% de la población cubierta
Estadísticas
26
24
28
30
32
N
Media
Desv Est
34
Normal
20
29.540
1.813
Normal
No paramétrica
25.0
27.5
30.0
32.5
35.0
Gráfica de probabilidad Normal
Inferior
Superior
24.531
34.550
Prueba de normalidad
99
Por ciento
ceso de llenado de cápsulas para el control en proceso del peso del llenado, el
cual es un factor determinante para el
CQA de uniformidad de contenido. La
especificación para el peso de la cápsula llena es un blanco de 150 mg ± 12
mg. El peso del llenado de la cápsula
se colectó durante el desarrollo clínico
a pequeña escala de la Etapa 1 y durante
las corridas de velocidad de la llenadora
realizadas como parte de la calificación
del desempeño de la llenadora de cápsulas. Se confirmó un comportamiento
de llenado consistente durante varias
corridas.
La Figura 2 y Figura 3 reportan los
datos colectados de una corrida a escala completa utilizando la velocidad de
llenado del peor caso con 10 muestras
colectadas cada 60 minutos. La Figura
2 muestra las cartas de control de X-bar
(media de las muestras en cada punto
de tiempo) y de S (desviación estándar de las muestras en cada punto de
tiempo). Estas cartas de control indican
buen control estadístico sin tendencias,
cambios o puntos más allá de los límites de control superior e inferior (UCL y
LCL). Como el proceso está en control
estadístico, puede calcularse el índice
de capacidad del proceso.
La Figura 3 es un histograma, el
cual despliega gráficamente la distribución de datos relativos a los límites de la
especificación. Como era de esperar, los
datos son un buen ajuste a una distribución normal. Los índices de capacidad
pueden ser calculados ya sea como un
Cpk (asume que no hay cambios o desviaciones entre los subgrupos) o como
un índice de capacidad de desempeño
del proceso (Ppk) (basado en la distribución global de los datos. El Ppk, un
caso menos ideal, está calculado en
este ejemplo. El Ppk es 1.80, pero esto
se basa en la desviación estándar de la
muestra. Para obtener una desviación
estándar de la población para el cálculo
de la capacidad, los límites de confianza del 95% para el Ppk están calculados
como 1.53 a 2.08. El uso del límite de
confianza inferior es especialmente útil
cuando la cantidad de datos para calcular la capacidad está limitada.
Para las corridas PPQ, puede usarse
una evaluación de las cartas de control
estadístico para el peso de llenado de
la cápsula y criterios de aceptación de
no menos que el límite de confianza inferior al 95% de 1.53 como criterio de
AD
Valor P
90
50
0.521
0.163
10
1
25.0
27.5
30.0
aceptación adicional. Este criterio de
aceptación asegurará que el llenado sea
pronosticable y el proceso se comporte según lo pronosticado por los estudios iniciales. Adicionalmente, existe
una probabilidad estadística muy baja
de cápsulas llenas cerca de los límites
de especificación, si los hay. Si sólo
hubieran sido usados los límites de especificación de 138-162 mg, no podría
hacerse ninguna evaluación del control
32.5
35.0
estadístico y ninguna predicción del
desempeño futuro podría calcularse.
Criterios de aceptación que usan
intervalos de tolerancia estadística
El ejemplo final examina el uso de intervalos de tolerancia estadística. Un
intervalo de tolerancia define los límites en que una proporción de la distribución (llamada cobertura) definida caerá
dentro de un nivel de confianza defiPharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
33
VALIDACIÓN DE P ROCESOS
Figura 5: Intervalo de tolerancia para el ensayo para 95% de confianza/99% de
cobertura (N = número de muestras, DesvEst = desviación estándar, AD = Estadístico
de Anderson-Darling)
Gráfica del intervalo de tolerancia para el ensayo /mg/mL)
(Intervalo de tolerancia al 95%
al menos 99% de la población cubierta
Estadísticas
22
24
26
28
30
32
34
36
Normal
22
24
26
28
30
32
34
36
Gráfica de probabilidad Normal
Inferior
Superior
22.956
36.124
Prueba de normalidad
99
Por ciento
20
29.540
1.813
Normal
No paramétrica
AD
Valor P
90
50
0.521
0.163
10
1
25.0
27.5
30.0
nido. Los intervalos de tolerancia no
dependen del valor de la media o de la
desviación estándar de la distribución,
sólo de la proporción. Los intervalos de
tolerancia pueden calcularse con una
expectativa de una distribución normal
o pueden ser no paramétricos sin ningún supuesto acerca de la distribución
de los datos.
En este ejemplo, los datos para el
CQA, ensayo, son colectados durante
cinco corridas experimentales del diseño de proceso con cuatro muestras de
cada corrida. Se seleccionan las corridas representativas de las condiciones
típicas (es decir, sin condiciones extremas) para los parámetros que impactan
el ensayo. Los límites de especificación
para el ensayo son 20-40 mg/mL. El
intervalo de tolerancia se construye
utilizando múltiples lotes Etapa 1 con
múltiples muestras de cada lote, para
capturar la variación dentro del lote y
la variación de lote a lote. Un análisis
de varianza (ANOVA) confirma que el
componente de varianza lote a lote no
es significativo, lo que permite que los
datos de los cinco lotes sean combinados para calcular un intervalo de tolerancia.
Puede usarse el programa estadístico (5) o las tablas del ISO estándar
16269-6 (6) para calcular los límites
del intervalo de tolerancia. La Figura
4 muestra el cálculo del intervalo de
tolerancia para la serie de datos que
34
N
Media
Desv Est
Pharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
32.5
35.0
usan una confianza del 95% y el 95%
de cobertura. Está incluida la prueba de
normalidad de Anderson-Darling con la
serie de datos. Como el valor de p está
por arriba de 0.05, uno puede concluir
que esta serie de datos es un buen ajuste a una distribución normal y usa los
límites normales del intervalo de tolerancia de 24.5 y 34.6 (los resultados
están redondeados). Es importante que
los límites del intervalo de tolerancia
estén dentro de los límites de la especificación de 20-40. Si los límites del
intervalo de tolerancia no lo están, entonces existe una probabilidad de que el
proceso produciría resultados del ensayo fuera de la especificación.
Como los lotes de PPQ deben representar a la misma población del proceso
como los datos de soporte de la Etapa 1
para el ensayo, los resultados del ensayo de los lotes PPQ caerán entre 24.5
y 34.6 mg/mL para el 95% del tiempo
con el 95% de confianza. Este criterio
de aceptación es más apretado que el
límite de la especificación (20-40 mg/
mL) y representa la variación observada del proceso (tanto dentro como entre
lotes) de los estudios en la Etapa 1.
Para evaluar los lotes PPQ para
la variación dentro del lote, uno debe
seleccionar el tamaño de muestra por
lote con suficiente potencia estadística (p.ej., 0.8 a 0.9) para la cantidad de
variación que pretenden detectar. La
detección de pequeñas variaciones den-
tro de los lotes con suficiente potencia
estadística puede requerir un tamaño de
muestra sustancial.
El mismo enfoque usado para calcular el intervalo de tolerancia de los
datos de la Etapa 1 puede usarse en
los resultados post hoc del ensayo del
lote PPQ real. En este caso, el criterio
de aceptación “demostrará con 95% de
confianza que el menos el 95% de los
resultados del ensayo están dentro de
los límites de la especificación.” Primero, uno debe llevar a cabo un ANOVA
y confirmar que los componentes de la
varianza entre lotes no son significativos con el fin de combinar las series de
lotes. Cuando los límites del intervalo
de confianza de los lotes PPQ son calculados, éstos deben estar dentro de los
límites de la especificación.
Pueden aplicarse múltiples niveles
de intervalos de tolerancia a un simple
CQA o se puede usar cobertura más
amplia y altos niveles de confianza
para CQAs que tienen un mayor riesgo
para los pacientes. La Figura 5 muestra
un intervalo de confianza más amplio
(99% de cobertura y 95% de confianza)
de 23.0 a 36.1 mg/mL (los resultados
están redondeados). Los resultados del
ensayo del PPQ deben caer dentro de
este intervalo más amplio de 99% del
tiempo con 95% de confianza.
Los intervalos de tolerancia son
también útiles cuando se recalifican los
productos legados o se establecen límites de acción cuando se implementa la
Etapa 3 verificación de proceso continua. El intervalo de tolerancia para un
CQA puede ser calculado a partir de una
serie de lotes históricos. Los lotes fabricados recientemente deben caer dentro
de los límites del intervalo de tolerancia
con la cobertura y significancia definidas. Si el CQA cae fuera de los límites
de cobertura, esto puede ser indicativo
de que los lotes del nuevo proceso no
son parte de la misma población de lotes históricos.
Conclusión
Este artículo describió los defectos potenciales del uso de análisis de producto
final y límites de la especificación del
proceso como los únicos criterios de
“Predicción de un desempeño
significativo del proceso”
Continúa en la pág. 66
RESOLUCIÓN DE PROBLEMAS
Equipo y proceso
Diseño de procesos de liofilización sin problemas
Katriona Scoffin
Los procesos de liofilización eficientes resultan en ahorros de tiempo y energía,
índice de fallas reducido y consistencia mejorada del lote.
E
n un ciclo típico de liofilización, se coloca un producto en
viales y se seca sobre un anaquel en un liofilizador, bajando primero la temperatura lo suficiente
para asegurar que el producto esté completamente congelado. En la siguiente
fase de secado primario, se reduce la
presión de la cámara para inducir la sublimación del solvente congelado (ver
Figura 1). Se lleva a cabo una fase
secundaria de secado hasta alcanzar la
sequedad requerida. Las características
clave de un ciclo de liofilización son la
temperatura y los gradientes de presión.
Sin embargo, la conducta de un producto conforme se seca, está afectada
por muchos factores adicionales, tales
como el tamaño del vial, el volumen del
condensador, la pureza del producto, el
tamaño del lote y las especificaciones
del equipo. Deben considerarse los siguientes aspectos cuando se diseña un
ciclo de liofilización y se selecciona el
equipo de liofilización.
Optimizar las condiciones de
congelamiento
Existen tres factores principales a considerar cuando se optimiza la etapa de
congelamiento del ciclo: el producto
debe estar completamente congelado; la
estructura cristalina del hielo debe ser
abierta para ayudar a la sublimación; y
debe lograrse el completo congelamiento a una temperatura tan alta como sea
posible para ahorrar tiempo y energía.
El templado y la nucleación controlada
pueden ayudar a crear condiciones de
congelamiento óptimas.
Templado. Los liofilizadores pueden
ser programados para incorporar múl-
Katriona Scoffin es escritora
independiente de ciencias que trabaja para
Biopharma Technology Ltd (BTL), un CDMO
con experiencia en liofilización; articles@
scoffin.com
tiples funciones de rampa y de espera
para alcanzar la estructura congelada
requerida. Algunos programas usan un
proceso de templado, el cual es una
técnica de elevación y disminución de
la temperatura sobre un rango de unos
pocos grados para controlar el congelamiento.
Nucleación controlada. Los estudios
han demostrado que con la nucleación
no controlada, el tiempo de secado para
que se forme el núcleo en el último vial
podría ser casi 20% más prolongado que
el primer vial y 45% más prolongado
que un vial hecho para congelarse cerca
de su punto de congelamiento termodinámico mediante nucleación controlada
(1). Las técnicas de nucleación controlada (p.ej., ControLyo de Praxair) hacen
posible inducir el congelamiento en la
máxima temperatura segura para el producto. Por cada incremento de 1°C en la
temperatura de nucleación, el tiempo de
secado puede reducirse en tanto como
3-4% y el tiempo global para congelar
el producto puede reducirse (1).
Superenfriamiento. El superenfriamiento es un fenómeno en el cual
el producto se enfría por debajo de su
temperatura de congelamiento sin formación de hielo, lo que resulta en una
conducta de congelamiento impredecible que puede estar varias decenas de
grados por debajo de la temperatura de
congelamiento termodinámico medida.
Como los cristales de hielo requieren un
punto de nucleación con el fin de formarse, es probable que el superenfriamiento ocurra en formulaciones farmacéuticas ultra-filtradas. La nucleación
controlada es un método útil para controlar este comportamiento.
Seleccionar la bomba de vacío
correcta
Las bombas de laboratorio más comunes, tales como las bombas de una sola
etapa, las bombas de diafragma y los
sistemas de vacío central, son lo suficientemente potentes para aplicaciones
de liofilización. La mayoría de los liofilizadores requieren una bomba con un
vacío alcanzable del orden de <1 Mtorr,
medido directamente en la bomba, de
acuerdo a los datos del fabricante de la
misma. Este vacío proveerá cerca del
100% del comportamiento de velocidad de bombeo a través del rango de
trabajo típico de los requerimientos del
vacío para liofilización. Si el sistema de
liofilización está correctamente especificado, entonces el condensador atrapará todos los vapores condensables,
y la bomba proveerá el jalón inicial y
mantendrá el vacío. El mantenimiento
de la bomba de vacío es frecuentemente
pasado por alto, pero es una de las labores más importantes en el día a día que
los usuarios pueden completar simple y
fácilmente para asegurar el desempeño
a largo plazo del liofilizador.
Balance de vacío y temperatura
La sublimación de los cristales de hielo durante la fase del secado primario
ocurre debido a la combinación de la
presión de vacío y la temperatura (ver
Figura 1). El sistema debe lograr un
vacío menor que la presión de vapor
de la temperatura del producto congelado para empezar el proceso de sublimación. Tener un balance correcto es
la clave para lograr las velocidades de
sublimación más rápidas posibles. Un
concepto equivocado común acerca de
la fase de secado, es que el vacío chupa
la humedad fuera de la muestra. Si éste
fuera el caso, entonces una presión más
baja (es decir, un mayor vacío) podría
acelerar el proceso. En la liofilización,
sin embargo, el propósito del vacío es
alcanzar la sublimación del solvente
congelado. Incrementar más el vacío
no acelera este proceso, de hecho, realmente lo desacelera, porque hay menos
Pharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
35
RESOLUCIÓN DE PROBLEMAS
Figura 1: El diagrama de fase indica cómo los cambios de temperatura y presión
pueden variarse para inducir la sublimación.
un secado primario extendido. Un pequeño cambio en el volumen de llenado también podría incrementar la carga
global de vapor del lote, reduciendo así
la velocidad de secado o incluso la sobrecarga del condensador.
Las diferentes dimensiones de los
viales afectarán la velocidad a la cual
el vapor puede dejar el producto, lo
cual afecta la velocidad de secado. Esta
característica puede ser útil. Por ejemplo, un tiempo de ciclo puede reducirse
seleccionando un vial más grande con
una profundidad de llenado más superficial, aunque por el contrario, el número máximo de viales por lote también
se reducirá. Es importante encontrar el
balance correcto entre tamaño de vial y
duración del ciclo.
Adaptar ciclos a las fórmulas
moléculas de aire disponibles para proveer calor a la sublimación.
Considerar los parámetros del
condensador
La temperatura del condensador no
es tan importante como la velocidad
de captura. Para condensar y congelar
el solvente, el condensador necesita
sólo estar más frío que el producto en
la cámara. Las velocidades de captura
están relacionadas con el diseño (es decir, tamaño y forma) del condensador.
Conforme se acumula el hielo, la temperatura en la superficie del hielo no
estará tan fría como en la superficie del
condensador, y puede caer la velocidad
de captura. Si se excede el índice de
deposición, el riesgo es que el vapor se
saltará el condensador y potencialmente puede contaminar la bomba de vacío,
reduciendo así su vida útil y aumentará
el mantenimiento. Un concepto erróneo
común es que un condensador más frío
mejorará el secado por congelamiento
y ‘chupará el agua hacia afuera más rápido,’ Mientras que los condensadores
que se especifican más fríos simplemente incrementarán el costo y la complejidad del equipo. Los condensadores
más fríos son mejor empleados cuando
se procesan solventes diferentes del
agua que pudieran tener puntos de congelamiento más bajos.
La velocidad real a la cual el secado
36
Pharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
puede avanzar está mucho más influida por el propio producto es altamente
dependiente de los parámetros de la formulación, el tipo de contenedor (p.ej.,
charolas a granel o viales) y la profundidad del llenado por contenedor. Todos
estos datos se utilizan para calcular el
área total del anaquel requerida para
acomodar esa carga y para elegir el diseño óptimo del liofilizador. En los secadores de producción más grandes, es
cada vez más común emplear sistemas
de carga y descarga automatizados, y el
espaciado en el anaquel también necesita acomodar los mecanismos de dicho
equipo.
Selección del tamaño correcto
del contenedor
Un ciclo que ha sido preparado y adaptado para un vial de 10 mL con una
profundidad de llenado particular no
necesariamente será adecuado para un
vial de diferente dimensionamiento,
incluso con el mismo volumen de llenado del mismo producto. Claramente,
el cambio del tamaño del vial cambia la
profundidad del producto. Este cambio
puede resultar en el secado del producto más rápidamente, requiriendo por lo
tanto energía térmica adicional del anaquel para contrarrestar el enfriamiento
de la sublimación, o más lentamente,
requiriendo menos energía calorífica y
Las diferentes formulaciones de producto se secarán por congelamiento de
manera diferente. La sola concentración
puede afectar significativamente las características de proceso de un producto, lo cual en consecuencia afectará el
tiempo de secado y los parámetros del
lote. Los diferentes excipientes tienen
diferentes características térmicas, de
manera que las alteraciones para compensar la formulación pueden afectar
el ciclo de liofilización. Incluso los pequeños cambios en la formulación, los
parámetros del lote y el equipo pueden
todos tener un impacto sobre los requerimientos del proceso. Por lo tanto, no
es aconsejable reutilizar un ciclo existente de liofilización para un producto
reformulado.
Es esencial conocer los parámetros
críticos de una formulación, particularmente cuando se somete a aprobación
regulatoria. Las formulaciones para la
liofilización con frecuencia exhiben
conductas complejas e impredecibles,
y el conocimiento detallado de esta
conducta es vital para un desarrollo
efectivo del ciclo. Los eventos térmicos
significativos incluyen colapso, transiciones de vidrio, fundido eutéctico y
cristalizaciones. La temperatura crítica
más importante es el punto bajo el cual
debe enfriarse la formulación para la
solidificación completa y mantenerla
“Diseño de procesos de liofilización
sin problemas”
Continúa en la pág. 43
PRIMERA PLANA: MANUFACTURA
Y DESARROLLO DE APIS
APIs farmacéuticos: todavía es
un mundo pequeño
Agnes Shanley
Proyectos más fuertes, la necesidad de químicas
complejas y el surgimiento de innovadores de tamaño
pequeño a medio están dirigiendo la demanda de APIs
de molécula pequeña.
Andrzej Wojcicki/Science Photo Library/Getty Images; Dan Ward
U
na lectura recién llegada
acerca de la industria farmacéutica hoy día podría
asumir que el trabajo más
interesante, si no es que el único, es
continuar en la biofarmacéutica. Esta
sección más joven y más dinámica de la
farmacéutica está haciendo las mayores
contribuciones a las ganancias corporativas y dirigiendo la actividad de MyA
y las nuevas alianzas de I+D. Es fácil
olvidar que la mayoría de los biofarmacéuticos que se están desarrollando
actualmente todavía son moléculas pequeñas y el resultado de grandes avances en química.
“Los biológicos son volúmenes
muy pequeños en términos del número de pacientes tratados, pero son muy
costosos y de alto valor, y los medios
tienden a concentrarse en eso,” dice
Matthew Moorcroft, vicepresidente de
comercialización para Cambrex Corp.,
quien recientemente invirtió cerca de
50 millones de dólares para expandir
su negocio de APIs a gran escala en los
Estados Unidos. “El fundamento principal de las farmacéuticas sigue siendo
la pequeña píldora blanca y las moléculas que la hacen,” dice.
Moorcroft habló sobre este tema en
un webcast en Marzo de 2015 (1), “Resurgimiento del Mercado de APIs de
Molécula Pequeña,” con especialidades
químicas con sede en Edimburgo y el
consultor de CMO, Jan Ramakers, un
veterano de DSM y químico PhD quien
ha sido referencia de los fabricantes de
APIs de moléculas pequeñas desde 1997.
De acuerdo a los datos del IMS
Health citados en el webcast, el mercado farmacéutico global tenía un valor
de $1000 billones de dólares en 2014,
y debe llegar a $1300 billones para el
2018. Las moléculas pequeñas representaron la mayoría de los ingresos
de las farmacéuticas en el 2014, dice
Moorcroft (ver Figura 1). Han surgido nuevas clases terapéuticas enteras
en los últimos 10 años (ver Tabla I),
impulsadas por nuevos químicos, y la
complexión de los mejores productos
ha cambiado significativamente durante este período (ver Tabla II), para
destacar los antivirales y fármacos oncológicos. “Si tomas una foto de los fármacos que los pacientes toman hoy día
y la comparas con los que tomaban en
2005, no puedes dejar de concluir que
todavía continúa una I+D muy agresiva
en la I+D de moléculas pequeñas,” dice
Moorcroft.
Las moléculas pequeñas predominan en la mayoría de las categorías de
venta (ver Tabla III) y toda las fases
de los proyectos farmacéuticos (ver Tabla IV), y debe continuar para liderar
el mercado durante los próximos cinco
años, dice Moorcroft, citando los datos
del IMS y los números desarrollados
por Cambrex and Evaluate Pharma. Actualmente, hay más de 900 fármacos en
la última etapa de los estudios clínicos
y dos tercios de éstos se basan en moléculas pequeñas. De hecho, los proyectos de Moorcroft, candidatos clínicos
en última etapa hoy día significan más
de 3000 nuevas oportunidades para los
CDMOs y CMOs en el espacio de las
moléculas pequeñas.
Los innovadores pequeños se
abastecen localmente
Aunque la prensa en general tiende a
destacar las biofarmacéuticas, también
se ha enfocado en el cambio de la producción de APIs al extranjero, principalmente a India y China. Aunque
esto es cierto para los APIs usados en
fármacos de libre venta y genéricos, la
demanda por APIs especializados y un
suministro local de éstos, está dirigiendo el crecimiento en EEUU y Europa.
Los fabricantes de APIs están incrementando la capacidad y adquiriendo
nuevas capacidades en los EEUU, para
cumplir con la demanda.
“Las compañías farmacéuticas pequeñas y virtuales están desarrollando
nuevas entidades químicas (NCEs) y
muchas de estas compañías no tienen
el ancho de banda ni los recursos para
tratar con el abastecimiento extranjePharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
37
PRIMERA PLANA: MANUFACTURA Y DESARROLLO DE APIS
Figura 1: Ingresos por sustancia, moléculas pequeñas contra biofarmacéuticos
(Millones de dlls)
1000000
900000
800000
700000
600000
Moléculas pequeñas
500000
Biofarmacéuticos
400000
300000
200000
100000
0
2009
2010
2011
2012
2013
Fuente: “The Resurgence of the Small-Molecule API Market, and Industry Primer,”
Marzo 5, 2015, presentado por Matthew Moorcroft, Cambrex Corp. (1)
III, y están subcontratando mucho más
que las grandes farmacéuticas,” señala
Lukas Utiger, presidente, Servicios de
Sustancias Farmacéuticas de Patheon y
líder de ofertas de extremo a extremo
One Source de Patheon.
Esto es particularmente cierto en el
trabajo de etapa inicial, pero también
en desarrollo del proceso y servicios de
producción, dice Utiger. Él señala que,
mientras que el número total de participantes en el mercado de APIs se ha reducido en los años recientes, la complejidad de los APIs se está incrementando, con mayor demanda por la habilidad en estereoquímica y por hidrogenación compleja y reacciones de adición.
Desafiando los estereotipos de
los artículos
Este mercado especializado, centrado en EEUU y Europa
también es la mira para
Tabla I: Primeras 10 áreas de terapia con moléculas pequeñas por clase de ATC (2015 vs. 2010) Neuland Labs, con sede
en India. “Nuestros clien(en Millones de dls.)
tes principales son com2015
2005
pañías innovadoras que
Clasificación Clase de ATC
Ventas Clasificación ATC
Ventas
tienen
requerimientos
1
Antivirales
21,598
1
Reguladores del colesterol
26,430
de mayor volumen y de
química compleja,” dice
2
Antivirales VIH
21,537
2
Anti-úlceras
19,146
Saharsh Rao Davuluri,
3
Inhibidores de proteína quinasa 18,405
3
Antidepresivos
14,759
director ejecutivo y pre4
Otros inmunosupresores
13,815
4
Antipsicóticos
13,378
sidente de investigación
por contrato. Iniciado
5
Reguladores del colesterol
12,993
5
Antagonistas de angiotensina II 13,348
hace 30 años como fa6
Todos los otros neoplásicos
12,561
6
Antagonistas del calcio
9354
bricante de APIs por su
7
Estimulantes B-2 con
10,936
7
Antivirales VIH
8648
padre, un exalumno de
corticoides
Notre Dame, la compa8
Antipsicóticos
10,673
8
Inhibidores de agregación
8532
ñía fue llamada después
plaquetaria
como el profesor de quí9
Inhibidores de DPP-IV
10,255
9
Anti-epilépticos
8405
mica e innovador, Julius
Nieuwland.
10
Anti-epilépticos
10,270
10
Reguladores del calcio óseo
7076
Davuluri y su hermaFuente: Matthew Moorcroft, Cambrex Corp. (1)
no, quien es el CEO, fueron ambos educados en
EEUU
y
ahora
manejan la compañía,
ro del API y otros componentes clave buscando entrar a la clínica y existen
la
cual
es
51%
propiedad
de la familia,
de desarrollo del fármaco,” dice Yann muchas más oportunidades actualtiene
400
expedientes
maestros
de fárd’Herve, vicepresidente de ventas y ser- mente,” dice Wayne Nowicki, Director
macos
(DMFs),
1100
empleados
y tres
vicios, Américas, para la línea de nego- de Desarrollo de Negocios para Regis
instalaciones,
y
le
vende
a
85
compacios Health Care de Evonik. Él ha visto Technologies, el cual se enfoca en las
mayor demanda para CDMOs experi- primeras etapas de la cadena de valor, ñías (ver Figura 2).
Los APIs de molécula pequeña
mentados con sede en EEUU y Europa, como las Fases I y II. Él ha visto crecer
especialmente en moléculas en última la demanda para servicios de APIs de están acertando en una fase de maetapa, capacidades de síntesis químicas molécula pequeña tanto como 20% en yor crecimiento, dice Davaluri, quien
concuerda en que la complejidad es la
complejas, intermedios GMP, materia- los años recientes.
les de inicio registrados y APIs de alta
“Un número cada vez mayor de tendencia para las químicas del API,
potencia.
compañías pequeñas y medianas tie- particularmente en inhalables e inyec“Hay muchas nuevas compañías nen moléculas complejas en Fase II y tables. “En la búsqueda de la complejidad, te puedes enfocar en la naturaleza
38
Pharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
de la molécula –por ejemplo, con productos anti-asmáticos, la distribución
del tamaño de partícula de los APIs es
crucial y necesita ser extremadamente
preciso. O te puedes concentrar en la
química involucrada.”
Un área relativamente nueva para la
compañía ha sido la química del deuterio, en la cual el deuterio se utiliza para
reemplazar el hidrógeno en compuestos
existentes y ambas versiones del fármaco son desarrolladas. Los compuestos
deuterados son promisorios en el incremento de la biodisponibilidad y seguridad de algunos fármacos y la mayoría
de los esfuerzos están ahora en la etapa
de preformulación, dice Davaluri.
Capacidad expandida para
HPAPIs
La demanda de servicios especializados también se refleja en el crecimiento
de servicios de manufactura para ingredientes farmacéuticos activos altamente potentes (HPAPIs), lo cual requiere
experiencia adicional e inversión significativa en tecnologías de contención.
Evonik expandió primero su capacidad
en esta área hace cinco años, cuando
adquirió las instalaciones de manufactura de compuestos potentes de Eli Lilly en Lafayette, Indiana. “Existe un incremento sustancial en la actividad con
NCEs altamente potentes usados con
frecuencia en fármacos oncológicos,”
dice d´Herve, “y la protección y seguridad del trabajador son primordiales,”
dice. La compañía ha completado su
oferta de HPAPI añadiendo equipo para
escala pequeña y media en Alemania y
EEUU en 2013 para proveer soporte de
extremo a extremo para sus proyectos
de HPAPIs de los clientes desde la fase
1 hasta las cantidades comerciales.
Regis apenas inició una nueva instalación de alta contención en el área de
Chicago el trimestre pasado (ver Figura 3) para fabricar cantidades clínicas
de HAPIs. “Alrededor de un tercio de
nuestros clientes están avanzando en
compuestos más potentes, incluyendo
APIs citotóxicos,” dice Nowicki. La
necesidad de adquirir capacidades de
química desafiantes también llevaron
a la adquisición por parte de Patheon
de IRIX Pharmaceuticals en Marzo
de 2015, proveyendo capacidad HPAPI
expandida para clientes con desarrollo
en la última fase, así como la capacidad
Tabla II: Primeros 10 fármacos de molécula pequeña (2015 vs. 2015)
(en Millones de dólares)
2015
2005
Harvoni (Gilead)
6.9
Lipitor (Pfizer)
12.2
Sovaldi (Gilead
6.4
Seretide (GSK)
5.5
Seretide (GSK)
5.9
Norvasc (Pfizer)
4.7
Revlomid (Celgene)
5.7
Nexium (AstraZeneca)
4.6
Crestor (AstraZeneca)
5.2
Zocor (Merck)
4.4
Lyrica (Pfizer)
4.6
Zyprexa (Lilly)
4.2
Gleevec (Novartis)
4.3
Plavix (BMS)
3.8
Spiriva (Boehringer-Ingelheim)
4.3
Diovan (Novartis)
3.7
Symbicort (AstraZeneca)
4.0
Effexor (Wyeth)
3.5
Januvia (Merck)
3.9
Zoloft (Pfizer)
3.3
Fuente: Matthew Moorcroft, Cambrex Corp. (1)
Tabla III: Número de fármacos y sus fases, 2013.
Fase
Total
Molécula pequeña
Biofarmacéutico
Registro
65
51
14
Pre-registro
166
126
40
Fase III
717
430
287
Fase II
1897
1140
757
Fase I
1578
1005
573
Preclínico
5650
3384
2266
Fuente: Matthew Moorcroft, Cambrex Corp. (1)
Tabla IV: Número de fármacos de molécula pequeña, 2013 y proyectado para el 2020.
Ingresos
2013
2020
Más de $1,000 millones
75
89
$500 millones a $1,000 millones
111
140
$250 millones a $500 millones
160
227
$100 millones a $250 millones
345
407
$50 millones a $100 millones
328
409
Manos de $50 millones
1991
2180
TOTALES
3005
3552
Fuente: Matthew Moorcroft, Cambrex Corp. (1)
para trabajar con sustancias controladas
de la DEA Programa 2, las cuales no
pueden ser importadas a EEUU, dice
Utiger.
Confianza y la necesidad de
acelerar
El mercado completo del API ha cambiado considerablemente desde los
1970’s, cuando las compañías farmacéuticas hacían sus propios APIs internos, dice el consultor Jan Ramakers.
Inicialmente, las compañías tenían
miedo de subcontratar, especialmente
para los APIs, debido a fugas potenciales de la propiedad intelectual. Ahora,
dice, ves más confianza, aun cuando un
lote depende de la selección del CMO.
“En el momento en que subcontratas la
manufactura del API, tu cadena completa de suministro depende de tu socio,” dice.
Él señala una diferencia en las filosofías entre las compañías farmacéuticas. Las grandes compañías farmacéuticas Anglo-Sajonas como AstraZeneca
Pharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
39
PRIMERA PLANA: MANUFACTURA Y DESARROLLO DE APIS
Tabla V: Primeros 10 CMOs para APIs de
molécula pequeña e intermedios.
1.
BASF
2.
Evonik
3.
Lonza
4.
Saltigo
5.
Johnson Matthey
6.
Teva
7.
Sumitomo
8.
DPx
9.
Cambrex Corp.
10.
Siegfried
Figura 2: Químico trabajando en el laboratorio de síntesis química en Neuland
Fuente: Matthew Moorcroft, Cambrex Corp.
basado en los datos de Jan Ramakers, Peter
Pollak y That’s Nice (1).
tienden a preferir la subcontratación,
mientras que las compañías como Sanofi todavía son muy domésticas.” Sin
embargo, más compañías farmacéuticas están cómodas confiando en la subcontratación y Ramakers ve un cambio
desde el negocio de contrato transaccional a una sociedad estratégica que
tome el control. Esto a su vez está dirigiendo un cambio en la manera que
muchos fabricantes de APIs se mueven
en el negocio.
Algunos proveedores, como Neuland, planean permanecer en el desarrollo y la manufactura de APIs, mientras
que otros se están cambiando cada vez
más a la formulación y otros servicios
del producto farmacéutico terminado.
Patheon articuló este objetivo con
su oferta OneSource, la cual tiene el
objetivo de agilizar los procesos de la
sustancia farmacéutica hasta el producto farmacéutico, optimizar la cadena de
suministros y los acuerdos de calidad
a lo largo del camino. “Con Patheon
OneSource, es más fácil y rápido que
los clientes se asocien con nosotros,”
dice Utiger, “especialmente cuando están involucrados temas de logística y
calidad.”
“La gente está buscando velocidad
y llegar a la clínica tan pronto como sea
posible. Mientras más rápido puedas
hacer el desarrollo y la validación, mejor,” dice. Como resultado, más clientes, especialmente las compañías más
pequeñas, están tratando de simplificar y armonizar los contratos, dice, y
la compañía se está volviendo más un
40
Pharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
consultor o un socio que un fabricante
contratado.
Él también señala un incremento
en la confianza del cliente. “La gente
acostumbraba apegarse a la solicitud de
intermedios registrados e ir dos pasos
por delante del API. Ahora, más clientes llegan a nosotros con la química y
dándonos la libertad de armar la mejor
solución y manejar la cadena de suministro,” dice. “Aun así, ellos quieren
controlar todavía quién está haciendo
qué, pero existe una mejor comprensión
de la complejidad de la cadena de suministro.” Para mejorar sus herramientas
de formulación Patheon compró Agere
Pharmaceuticals en Marzo 2015. La
compañía se concentra en soluciones
para baja solubilidad, como capacidades especiales de secado por aspersión.
Evonik también está aumentando
sus 20 años del negocio de servicios de
formulación de fármacos, y ofertas que
incluyen la mejora de la solubilidad y
la biodisponibilidad a través del secado
por aspersión, el molido, la extrusión
con fundido caliente, u otras nuevas
técnicas. Las tecnologías para la entrega de fármacos para aplicaciones orales, tecnologías de liberación extendida
para inyectables así como manufactura
GMP a escala clínica son ofrecidas por
Evonik, dice d´Herve.
Durante los pasados pocos años, ha
habido la necesidad de buscar dentro
de las opciones de entrega de fármacos
tan pronto como sea posible en el proceso de desarrollo. “Hoy en día, algunos NCEs son tan insolubles que tienes
que adaptar una opción de entrega de
fármacos para que el compuesto sea
terapéuticamente viable. En algunos
casos, el API es tan potente que una
entrega inyectable de liberación controlada tiene más sentido,” dice d’Herve.
“Como resultado, la biodisponibilidad
del fármaco y el modo de entrega deben
buscarse durante las etapas clínicas en
donde, en el pasado, no se consideraban
hasta la Fase I o II.”
APIs redireccionados
Conforme las farmacéuticas trabajan
para mejorar sus proyectos, existe un
interés aumentado en el redireccionamiento de los APIs y en desarrollar
activos que fueron abandonados o suspendidos por las grandes farmacéuticas, y optimizarlos para diferentes
formulaciones o para diferentes aplicaciones. “Las compañías están utilizando el redireccionamiento de APIs
para balancear el portafolio y reducir
el riesgo,” dice d’Herve de Evonik. “En
estos casos, el perfil de seguridad del
fármaco es bien conocido, de manera
que podemos trabajar en mejor biodisponibilidad y perfiles de liberación.”
La tendencia se está haciendo particularmente importante en el desarrollo de
fármacos pediátricos, dice.
Regis ha trabajado recientemente en proyectos de este tipo, con APIs
desarrollados y abandonados por las
grandes farmacéuticas y que se les dio
seguimiento por parte de las compañías
más pequeñas. “Una ventaja para el
cliente es que ya se ha hecho el análisis
Figura 3: Como muchos CMOs, Regis expandió recientemente la capacidad de
manufactura de HPAPIs. Aquí, un operador trabajando en sus nuevas instalaciones de
Chicagoland.
de seguridad,” dice el CEO Nowicki.
Neuland ha visto que la demanda por
estos servicios se incrementa significativamente. La compañía tenía un proyecto en esta área en el 2013, pero en
el 2014 tenía seis y ya está trabajando
en cuatro de dichos proyectos en 2015.
Optimización de procesos
Los últimos pocos años han visto un
énfasis en la optimización de procesos
–por ejemplo, reducción del número de
pasos del proceso y solventes involucrados en la manufactura del API. “Esto
sigue siendo un desafío continuo,” dice
Ramakers. Adicionalmente, el rango
completo de la escala del negocio se está
ensanchando, señala Moorcroft. “Hace
20 años, cuando la Industria de CMO
estaba tratando principalmente con
productos estrella clásicos, estabas pensando solamente en términos de niveles
de producción de decenas de toneladas
métricas,” dice. “Ahora, con los HPAPIs y los conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs), los volúmenes comerciales
de pequeñas moléculas pueden ir desde
el nivel de toneladas métricas hasta kilogramos e incluso menos. Los CMOs
necesitan tener esta flexibilidad cuando construyen sus plantas hoy en día.
Esto no era el caso hace dos décadas.”
Mejora de la transferencia de
tecnología
El escalamiento y la transferencia de
tecnología han evolucionado significativamente durante los pocos años anteriores, dice Guy Samburski, director
de tecnología I+D en Teva Pharmaceuticals. “Se ha vuelto importante definir
los procesos involucrados e institucionalizarlos para asegurar el éxito para
que sea Correcto desde la Primera
Vez,” dice, señalando que las transferencias involucran una cantidad significativa de habilidades en ingeniería de
procesos, así como el conocimiento de
química analítica con el fin de trabajar
en armonía con el equipo de producción,” dice.
Samburski ve la necesidad de herramientas más modernas. “El uso de
paquetes de simulación de ingeniería
de procesos puede hacer una diferencia significativa para las transferencias
de tecnología y el escalamiento exitosos,” dice. Permitirnos pronosticar la
influencia del escalamiento y de dichas
diferencias en el equipo como tamaño y
geometría del reactor, tipo y diseño del
impulsor, y transferencia de calor en los
procesos, puede ahorrar un montón de
trabajo y tiempo. Hemos visto que esto
es extremadamente efectivo y exitoso
en nuestras recientes escalamientos y
transferencias de tecnología,” dice.
Al mismo tiempo, existe un interés
cada vez mayor en la aplicación de los
principios de calidad por diseño (QbD)
farmacéutico. “Nosotros nunca escuchamos a los clientes mencionar el tér-
mino hace cinco años,” dice Moorcroft.
“Ahora, algunos lo esperan.” La QbD es
importante y requiere un entendimiento del proceso mucho mejor durante
el desarrollo, dice Davaluri. “Hemos
empezado a tomar un enfoque multidimensional para los proyectos de investigación y usar el diseño de experimentos
(DOE) y los conceptos del espacio de
diseño en las primeras etapas e incluir
estos conceptos en las discusiones de
nuevos productos,” dice. “Esto ya ha
resultado en escalamiento más eficiente
y problemas minimizados de fuera de
especificaciones (OOS),” dice.
Según señala Samburski, la QbD
aún no es oficialmente obligatoria en
el desarrollo de APIs; sin embargo, en
la práctica, dice, Teva utiliza QbD, y
la parametrización del proceso se ha
vuelto la parte más crítica del juego de
herramientas en el programa de desarrollo de Teva. “Para cada parámetro
del proceso, se establece el rango con
base en datos experimentales, e incluye
la validación de los bordes del rango, y
la estimación de las desviaciones considerando al mismo tiempo los errores de
medición. Cada parámetro se clasifica
como crítico (efecto sobre la calidad o
el rendimiento), significativo (efecto en
el costo) u operacional,” explica Samburski.
El uso del DOE nos permite encontrar el rango óptimo de parámetros con
mínimo trabajo experimental. El trabajo adicional de simulación de procesos
puede entonces proveer datos racionales y adicionales a la parametrización.
“Además de ayudarnos a desarrollar mejores procesos, la QbD nos permite proveer expedientes de datos de
alta calidad que respaldan a nuestros
clientes farmacéuticos en su trabajo de
QbD,” dice.
Oportunidades para los CMOs
¿Cuáles compañías de servicio por contrato dominan actualmente el negocio
de los APIs de molécula pequeña y cuáles están equilibradas para crecimiento
futuro? Explicar quién es quién en un
mercado altamente fragmentado es desafiante. Incluidos bajo la categoría de
proveedor de APIs están los brazos de
las compañías farmacéuticas, los proveedores independientes de especialidades químicas y los CMOs.
Para arrojar algo de luz en un merPharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
41
PRIMERA PLANA: MANUFACTURA Y DESARROLLO DE APIS
cado cuya evaluación ha sido vista alternativamente como juego de dardos o
“magia negra,” Moorcroft, un veterano
de Lonza quien trabajó en Frost & Sullivan y otras compañías consultoras
en el pasado clasificó los principales
CMOs en el campo de APIs de molécula pequeña.
Utilizando datos de los consultores Peter Pollak y Jan Ramakers, y la
consultoría en marketing, That’s Nice,
Moorcroft redujo las miles de compañías que se describen a sí mismas como
CMOs de moléculas pequeñas hasta las
100 principales, con los 10 principales
Los pasados pocos años han visto un énfasis en la
optimización del proceso –por ejemplo, reducción
del número de pasos del proceso
y solventes involucrados en la manufactura del API.
“Modernización del escalamiento”
Continuación de la pág. 7
riesgo. Los modelos de diagrama de
flujo usan los modelos matemáticos
individuales para el equipo de proceso
para crear una representación del modelo de proceso continuo integrado con el
fin de estudiar el sistema in silico. Utilizando los diagramas de flujo, el impacto de las alteraciones del proceso sobre
las propiedades del producto puede ser
simulado, lo que permite la evaluación
cuantitativa del riesgo y el desarrollo
de estrategias efectivas de control. Los
modelos de diagrama de flujo pueden
usarse para el diseño, control, escalamiento y evaluación de los procesos
continuos y también pueden ayudar a
traducir los procesos del lote dentro de
un proceso continuo integrado.
“El proyecto del microbioma humano
y el control de calidad farmacéutico
microbiológico”
Continuación de la pág. 22
Referencias
1. Human Microbiome Project, The NIH
Common Fund, March 8, 2012.
2. A. Barbara et al., Nature 486 (7402)
215–221 (2012).
3. H. Curtis et al. Nature 486 (7402):
207–214 (2012).
4. T. Sandle, K. Skinner, and E. Yeandle,
Eur. J. Parent. & Pharmaceut. Sci. 18
(3) 84–90 (2013).
5. P. Turnbaugh et al., Nature 449 (7164)
804–810 (2007)
Proceso continuo
El proceso continuo está siendo desarrollado para la producción de APIs,
manufactura del producto farmacéutico
y, en algunos casos, para la producción
de extremo a extremo sin quiebres entre
éstos.
“La manufactura continua es el camino del futuro,” dice Ciurczak. “La
presión de los precios de fármacos está
empujando a los fabricantes a modernizarse para reducir costos, y la industria
ha alcanzado el punto clave para utilizar el proceso continuo –los NDAs que
utilizan procesos continuos han sido
aprobados y el equipo está comercialmente disponible para que cualquiera lo
compre.”
La optimización de un proceso continuo con DOE utiliza mucho menos
material que el DoE en el proceso de un
6. L. Hooper and J. Gordon, Science 292
(5519) 1115–1118 (2001).
7. R. Koch, Cohns Beitrage zur Biologie der
Pflanzen (in German) 2 (2) 277–310
(1876).
8. S. Kaufmann, Nature Immunology 9,
705–712, 2008.
9. The Global Epidemiology of Infectious
Diseases, Global Burden of Disease
and Injury Series, Volume IV (World
Health Organization, Geneva,
Switzerland, 2004).
10. Beneficial Microbes, Wangeningen
Academic Publishers, published
quarterly ISSN 1876-2883 Paper
Edition, ISSN 1876-2891 Online
Edition.
CMOs listados en la Tabla V. Ya sea
que esté o no de acuerdo con esta clasificación, los CMOs verán oportunidades en los APIs de pequeña y gran molécula, durante los próximos años. PT
Referencias
1. M. Moorcroft, “Resurgence
of the Small-Molecule API
Market,”Webcast, March 5,
2015, http://xtalks.com/SmallMolecule-API-Market.ashx?utm_
source=Marketwired&utm_
medium=PR&utm_
campaign=15q001_Cambrex_PR
lote y puede realizarse más rápidamente, porque las condiciones del proceso
pueden cambiarse relativamente rápido.
Los procesos continuos son más fáciles
de escalar que los procesos de lote, y,
de hecho, puede eliminar la necesidad
de escalamiento del todo porque el proceso podría, en teoría, ser corrido durante un tiempo corto para obtener un
volumen en pequeña escala o un tiempo
más prolongado para obtener un volumen en gran escala, usando ambas escalas el mismo equipo y condiciones del
proceso.
Referencias
1. C. Potter, “Strategies for Successful
Scale-up Using Quality by Design,”
Webcast (Mar. 27, 2014).
2. M. Escotet-Espinoza et al., Pharm. Tech.
39 (4) 34-42 (2015). PT
11.P.C. Appelbaum, Clinical Microbiology
and Infection 12 (s1) 16–23 (2006).
12. B. Ljungqvist and B. Reinmueller,
“Dispersion of Airborne
Contaminatns and Contamination
risks in Clean rooms, Chapter 7,” in
Guide to Microbiological Control in
Pharmaceuticals and Medical Devices,
S. P. Denyer and R. M. Baird, Eds,
(CRC Press, 2006).
13. A. D’Onofrio et al., Chemistry &
Biology 17 (3) 254–64 (2010).
14. USP <1115> Bioburden Control of NonSterile Drug Substances and Products
(December 1, 2014). PT
Informes y Contrataciones:
Tel: 52 (55) 5659-8880, 5536-2100, 5543-1486
E-mail: [email protected]
42
Pharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
CÁPSULAS FARMACÉUTICAS
La FDA extiende el período
de observaciones sobre la
reglamentación del ANDA
La FDA anunció en Abril 15, 2015
que estaba extendiendo el período de
observaciones para la reglamentación
propuesta de la agencia sobre las solicitudes abreviadas de nuevos fármacos
(ANDAs) y solicitudes 505(b) (2) hasta
Junio 8, 2015, en respuesta a solicitu“Los avances en la liberación
controlada ¿abrirán nuevas
oportunidades en la entrega de
fármacos?”
Continuación de la pág. 28
5. S. Chan and M. Debono, Ther. Adv.
Endocrinol. Metab. 1 (3) 129-138
(2010).
6. Diurnal, “Diurnal Reports Positive
Results from a Phase 2 Study in
Congenital Adrenal Hyperplasia
Patients,” Press Release, June 23, 2014.
7. A. Mallappa et al., J. Clin. Endocrinol.
Metab. 100 (3) 1137-1145 (2015).
“Diseño de procesos de liofilización
sin problemas”
Continuación en la pág. 36
durante el secado primario para evitar
defectos del proceso. Una variedad de
técnicas analíticas, incluyendo la calorimetría diferencial por barrido, el
análisis térmico diferencial, el análisis
CALENDARIO
DE EVENTOS
des de más tiempo de observaciones.
La reglamentación, publicada el 6 de
Febrero del 2015, fue propuesta “para
implementar porciones del Título XI de
los Fármacos de Prescripción de Medicare, Mejora y Acta de Modernización
del 2003, la cual enmendó las provisiones del Acta Federal de Alimentos,
Fármacos y Cosméticos (Acta FD&C)
que gobiernan la aprobación de las solicitudes 505(b)(2) y de las ANDAs. La
FDA también solicitó observaciones sobre su propuesta para enmendar ciertas
regulaciones con respecto a las solicitudes 505(b)(2) y ANDAs para facilitar
el cumplimiento con éstas y la eficiente
ejecución del Acta FD&C.”
8. Microchips Biotech, “Microchips
Biotech, Inc. Completes Development
and Clinical Demonstration of
Proprietary Drug Delivery Platform
and Advances Commercialization
Efforts in Diabetes, Contraception and
Osteoporosis,” Press Release, Dec. 15,
2014.
9. Microchips Biotech, “Technology,”
http://microchipsbiotech.com/
technology.php, accessed Mar. 13,
2015.
10. CRS, “Wireless Medication:
MicroCHIP’s Delivery of
Future Medicines,” www.
controlledreleasesociety.org/
publications/intrack/Pages/it0011.
aspx, accessed Mar. 13, 2015.
11. R. Farra et al., Science Translational
Medicine 4 (122) (2012).
1 2. The Enable Injector, www.
enableinjections.com/enable-injector,
accessed Mar. 13, 2015.
13. PR Newswire, “Enable Injections
Presents A New Class of Injectors
for Drug Delivery at PEPTalk, Drug
Delivery Partnership Meetings, ” Press
Release, Jan. 15, 2014. PT
de impedancia y la microscopía por liofilización pueden ser usados para identificar los parámetros de liofilización.
Es aconsejable utilizar diversos análisis
para asegurar que se forme un cuadro
completo y exacto.
Cuando se cambia una formulación
por cualquier razón, deben tenerse en
mente las características del cambio
del producto. Esto no sólo evitará fallas
inesperadas del proceso posteriormente
en la línea, podría ser posible reformular para proveer un perfil térmico más
favorable y mejorar la eficiencia
Referencia
1. J.A. Searles, T. Carpenter, and T.W. Randolph,
J Pharm Sci. 90 (7) 860-871 (2001). PT
Cuando usted contacte a alguno de los organizadores de éstos eventos,
por favor mencione que vio su evento en
JULIO
15-17 EXPOMEDICAL CARE. Lugar: Calle 15 # 26 - 120 Autopista Cali - Yumbo Cali (Colombia). Página Web: www.expomedicalcare.com/
25-27 CPhI South America. Lugar: Transamérica Expo Center,
Sao Paulo – Brasil. Contacto / Info: Ms Anne Schumacher / [email protected], E-mail: [email protected], Teléfonos: +44
(0)20 79215000, Página Web: www.cphi-a.com
26-29 CONTROL RELEASE SOCIETY. Lugar: Edinburgh International Conference Centre. Edinburgh, Scotland. Página Web:
www.controlledreleasesociety.org/meetings/Pages/FutureAnnualMeetings.aspx
SEPTIEMBRE
7-9 CPhI Korea. Lugar: COEX, Seoul, Korea. Contacto / Info:
Ms. Hemy Lee / [email protected], E-mail: cphi-kr@ubm.
com, Teléfonos: +82 2 6715 5400, Página Web: www.cphi.com/
korea
AGOSTO
4-7 EXPO FYBI 2015. Lugar: Recinto ferial Costa Salguero.
Email: [email protected], Página Web: www.expofybi.org
4-7 III Congreso Latinoamericano de farmacias y bioquímica
industrial 2015. Lugar: Centro Costa Salguero, Buenos Aires
Email: [email protected], Teléfonos: +54) 11 4373.0462,
Página Web: clapromedis.org/congresos/iii-congreso-latinoamericano/
8-9 Expo Farmacientífica 2015. Lugar: Carmelitas Center,
Paraguay. E-mail: [email protected],
Teléfonos: 021294686, Página Web: www.facebook.com/pages/
Expo-Farmacientifica/148525651829292
22-24 Analitica Latin America. Lugar: Transamérica Expo Center São Paulo, Brasil. Teléfonos: +55 11 3205-5000, Fax: +55
11 3205-5070, E-mail: [email protected], Página web:
www.analiticanet.com.br
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Pharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
43
FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS Y EXCIPIENTES
ENMASCARAMIENTO DEL SABOR
Evaluación y mejora del sabor de
farmacéuticos
Muhammad Ashraf, Frank Holcombe, Jr., Vilayat Sayeed y Siva Vaithiyalingam
El sabor puede ser subjetivo, pero
es crucial para el cumplimiento
del paciente, particularmente
para tratamientos pediátricos.
Este artículo revisa los métodos
usados para mejorar y evaluar la
palatabilidad farmacéutica.
Muhammad Ashraf es revisor
de calidad del producto; Frank O.
Holcombe Jr., es químico; y Vilayat
Sayeed es químico supervisor, todos
de la Oficina de Ciclo de Vida de
Productos Farmacéuticos de la FDA,
OPQ, CDER. Siva Vaithiyalingman es
directora de asuntos regulatorios con
Teva Pharmaceuticals EEUU.
Por favor dirija toda la correspondencia a vilayat.
[email protected]
Exención de responsabilidad: Los puntos de vista y
opiniones presentadas en este artículo son las de
los autores y no necesariamente reflejan los puntos
de vista o políticas de la FDA.
44
Pharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
E
l Diccionario Merriam-Webster define palatable como “apto para el paladar o el sabor” o “apto o aceptable para la mente” (1). El sabor, por lo
tanto, depende de fenómenos tanto fisiológicos como psicológicos, y se
sabe que varían en los humanos con base en factores tales como la edad,
etnicidad y ubicación geográfica. La lengua humana tiene aproximadamente 10,000
papilas gustativas (2), o receptores capaces de detectar el sabor. La palatabilidad del
producto farmacéutico está generalmente caracterizada con base en el amargor, la
salinidad, la acidez y el dulzor (3).
Estos receptores excitan vías neurales específicas y, como resultado, la información se procesa junto con otras entradas inmediatas olfativas, visuales y somatosensoriales, así como con las de la memoria (4). Varios factores influyen el sabor,
incluyendo la experiencia. El rechazo a tomar un medicamento amargo refleja la
evolución humana, durante la cual los humanos aprendieron a rechazar materiales
dañinos o venenosos, los cuales tendían a tener un sabor amargo (5).
El desarrollo de fármacos palatables es clave para pasar a través de esta barrera
evolutiva y ayuda a mejorar el cumplimiento del paciente con regímenes de tratamiento. Actualmente, la palatabilidad es un factor en el incumplimiento, el cual
puede llevar a fallas en el tratamiento (6) y resistencia incrementada a los fármacos,
elevando los costos de salud en general (7).
El sabor es especialmente importante en tratamientos destinados a los niños. En
un estudio de niños infectados con VIH, por ejemplo, un tercio de los pacientes falló en el cumplimiento con el régimen de dosis para un fármaco particular, debido a
sus percepciones del sabor del fármaco (8). En otra investigación, el cumplimiento
del paciente pediátrico con el régimen de dosificación se encontró en el rango de
11% a 93%.
El escaso cumplimiento o el incumplimiento típicamente colocan a los niños en
riesgo para problemas tales como la recurrencia continua de la enfermedad. Adicionalmente, complica la relación médico-paciente y evita una evaluación precisa de
la calidad de cuidado proporcionado (9).
El sabor es especialmente importante en
tratamientos destinados para los niños.
Hace diez años, un estudio publicado en los Países Bajos recomendaba que las
autoridades regulatorias y la industria farmacéutica aseguraran que los niños tuvieran acceso a medicamentos más palatables (10). Para abordar este problema universal y para proveer incentivos a la industria farmacéutica, el Congreso de EEUU
promulgó la siguiente legislación:
• El Acta de Mejores Farmacéuticos para Niños (BPCA 2002)
• El Acta de Equidad en la Investigación Pediátrica (PREA 2003)
• El Acta de Enmienda de la FDA (FDA AA 2007).
Hoy día, los avances en tecnología farmacéutica hacen más fácil el diseño y el
desarrollo de dichos productos adecuados para los niños, como películas orales,
gomas de mascar médicas, suspensiones y tabletas masticables por nombrar unos
pocos, en donde los agentes de enmascaramiento del sabor
pueden ser incorporadas para encubrir y contrarrestar los atributos organolépticos desagradables de la sustancia farmacéutica.
El hallazgo de alguna base común para el enmascaramiento del sabor y la formulación pediátrica amigable, sin
embargo, no es una tarea fácil. Las combinaciones estándar
de endulzantes específicos con sabores relevantes pueden
variar por país y mercado objetivo. Por ejemplo, los sabores
como “goma de mascar” y “uva” son sabores preferidos en
los Estados Unidos, mientras que “cítricos” y “frutos rojos”
son populares en Europa y el regaliz en Escandinavia (11).
La Iniciativa Europea de Formulaciones Pediátricas
(EPFI) fue fundada en 2007 para abordar algunos de estos
problemas y para generar conciencia de la importancia de
la palatabilidad en la formulación de fármacos. La iniciativa está enfocada en temas tales como evaluación del sabor,
excipientes, dispositivos de entrega, y preparaciones extemporáneas (12).
Este artículo revisa las varias plataformas tecnológicas
disponibles para el enmascaramiento del sabor, modificación
del sabor y evaluación del sabor y toca algunos de los desafíos de la gestión de riesgo asociados con la fabricación de
productos farmacéuticos de buen sabor.
Para enmascarar o modificar el sabor de los compuestos
amargos, los formuladores farmacéuticos deben entender la
química del API, identificar soluciones para reducir o inhibir
el sabor amargo del API sin cambiar otras modalidades de
sabor (p.ej., dulce, salino o ácido) y después seleccionar la
plataforma de tecnología del mejor sabor para desarrollar el
producto farmacéutico.
Algunos de los enfoques más comúnmente usados para el
enmascaramiento del sabor incluyen:
• Sabores y endulzantes naturales y artificiales
• Recubrimientos poliméricos
• Emulsión y liposomas múltiples
• Complejos de inclusión
• Complejos de intercambio iónico
• Pro-fármacos y formación de sales
La tecnología de enmascaramiento del sabor debe alinearse cuidadosamente con la forma farmacéutica del producto
farmacéutico, la población de pacientes y la duración de la
terapia.
Sabores, endulzantes y otros ingredientes
La adición de sabores y endulzantes es habitualmente la primera elección para mejorar el sabor de una formulación farmacéutica. Los sabores líquidos se utilizan con más frecuencia, ya que se difunden fácilmente en el sustrato. Éstos están
disponibles como líquidos aceitosos (p.ej., aceites esenciales)
o líquidos no aceitosos. Su textura generalmente depende del
solvente dentro del cual se preparan (13).
Los sistemas de sabor, sin embargo, a menudo pueden
presentar grupos funcionales tales como aldehídos, cetonas,
ésteres o terpenos que pueden interactuar con los activos y
otros ingredientes en la formulación (14).
Adicionalmente, los sabores son típicamente volátiles y
pueden degradarse durante la vida de anaquel del producto.
También pueden degradarse por reacciones catalizadas por el
pH, de oxidación-reducción e hidrolíticas.
Para asegurar la estabilidad y evitar cambios inaceptables
en el sabor de un producto, los sistemas de sabor deben ser
compatibles con otros ingredientes. En algunos casos, por
ejemplo, los sistemas de sabor pueden ser combinados con
antioxidantes para reducir la auto-oxidación de radicales libres.
Además de los endulzantes y sabores tradicionales, pueden usarse otros aditivos para mejorar el sabor de las formulaciones farmacéuticas. Estos incluyen aminoácidos y sus
sales (p.ej., alanina, taurina, ácido glutámico y glicina), los
cuales se sabe que reducen el amargor de los fármacos. Algunos pacientes, por ejemplo, encontraron que el sabor de la
ampicilina se mejoraba marcadamente cuando sus gránulos
habían sido preparados con glicina y mezclados con una cantidad adicional de glicina, endulzantes, sabores y finalmente
comprimidos en tabletas (15).
Las lipoproteínas también pueden ser efectivas en la supresión del sabor amargo de los fármacos básicos e hidrofóbicos. Incorporándolos dentro de una formulación liposomal
con fosfatidil colina de huevo (16), por ejemplo, se enmascaró
con éxito el sabor amargo del fosfato de cloroquina en amortiguador HEPES (ácido N-2-Hidroxietilpiperazina-N’-2)-etan
sulfónico) a pH 7.2.
El incremento de la viscosidad de formulaciones líquidas
con agentes espesantes tales como el polietilen glicol, la carboxi metilcelulosa de sodio, gomas o carbohidratos también
pueden enmascarar el sabor amargo reduciendo la velocidad
de difusión de las sustancias amargas de la saliva a las papilas
gustativas. La suspensión de acetaminofén, por ejemplo, ha
sido formulada con goma xantana (0.1-0.2%) y celulosa microcristalina (0.6-1%) para reducir el sabor amargo, mientras
que el antidepresivo mirtazapina ha sido formulado como una
suspensión acuosa utilizando metionina (estabilizador) y maltitol (agente espesante). El maltitol, estable en el rango ácido
de pH de 2 a 3, tiene el beneficio agregado de inhibir el efecto
anestésico local indeseable del fármaco (17-18).
También se han utilizado sabores y endulzantes para enmascarar sabores desagradables en las tabletas de desintegración oral (ODTs) (19) y películas que se disuelven rápidamente (RDFs). Por ejemplo, el manitol y el regaliz, y los
excipientes basados en azúcar, que utilizan glucosa, sacarosa,
sucralosa y fructosa y otros ingredientes han sido usados para
mejorar el sabor de formulaciones ODT (20-22).
La sucralosa, la cual es 600 veces más dulce que el azúcar,
ha sido usada con sabores de menta y regaliz para enmascarar el sabor de los RDFs de diclofenaco sódico maltodextrina (23). Las películas fueron preparadas vaciando y secando
mezclas acuosas de maltodextrina, glicerina, oleato de sorbitan y diclofenaco sódico. Los agentes de enmascaramiento
del sabor se agregaron en muy baja concentración (sucralosa,
menta y regaliz en 1%, 6% y 3% p/p) y no afectaron significativamente las propiedades tensiles y el tiempo de desintegración de la película.
Adicionalmente, la sucralosa, el ácido cítrico, el asparPharmaceutical Technology en Español
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FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS Y EXCIPIENTES
ENMASCARAMIENTO DEL SABOR
tame y el sabor de fruta de la pasión han sido usados en una
formulación RDF de clorhidrato de cetirizina, un fármaco soluble en agua con sabor amargo. Esta forma farmacéutica fue
desarrollada específicamente para pacientes que tienen dificultad para deglutir las tabletas (24).
Recubrimientos poliméricos
Los polímeros que son insolubles en saliva se utilizan frecuentemente para enmascarar el sabor amargo de algunos
fármacos. El copolímero catiónico, Eudragit E100 copolímero de amino metacrilato, por ejemplo, puede utilizarse
para recubrir las microesferas usadas en suspensiones, y las
granulaciones usadas en ODTs. El perfil de pH del polímero
ayuda a asegurar que el ingrediente activo sea liberado en el
estómago y no en la boca, ya que el Eudragit 100 es soluble
en un pH por debajo de 5 en el estómago, pero es insoluble en
saliva, donde el pH promedio es 6.5 (25). Las granulaciones
recubiertas por el polímero, sin embargo, pueden romperse
durante la compresión o el masticado de la tableta, y las en
paciente muestran que pueden contribuir a una sensación terrosa en la boca. Las microesferas recubiertas con el mismo
material no se rompieron.
El Eudragit E100 también puede usarse en los procesos
de secado por aspersión. En un proceso, el polímero se utilizó
para recubrir microesferas de clorhidrato de donepezil, utilizando tecnología de secado por aspersión (26). En este estudio, se encontró que una relación de fármaco a polímero de
1:2 evita la liberación del fármaco en fluido salival simulado.
Las microesferas con el sabor enmascarado fueron después
formuladas en un ODT.
En otro ejemplo, se prepararon microesferas de famotidina con el sabor enmascarado mediante secado por aspersión
en una suspensión de famotidina molida finamente (5 micras)
en una dispersión acuosa de Eudragit EPO (15%, p/v). Las
microesferas fueron después mezcladas con otros ingredientes de tableteado adecuados para el ODT y comprimidas en
tabletas (27).
Las técnicas tales como difusión en solvente, precipitación y emulsión múltiple también han sido usadas para procesar farmacéuticos recubiertos con polímero. Por ejemplo:
• Eudragit E100 ha sido usado para recubrir partículas de Indinavir, un fármaco para el VIH que sabe amargo, utilizando una técnica de difusión en solvente con doble emulsión.
Las micropartículas fueron después utilizadas para hacer
una suspensión pediátrica (28).
• Eudragit EPO, un copolímero de aminoalquil metacrilato
fue acomplejado con Ondansetron HCl, un fármaco de sabor amargo usando precipitación. Los mejores resultados se
vieron en una relación de fármaco a polímero de 8:2, y los
resultados fueron evaluados mediante disolución en fluido
salival simulado de pH 6.2 y después en voluntarios humanos. El complejo fármaco-polímero con sabor enmascarado
fue después formulado en un ODT utilizando manitol secado por aspersión, celulosa microcristalina y Poliplasdone
XL-10 (29).
• El polímero natural chitosan, también ha sido usado para
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Pharmaceutical Technology en Español
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enmascarar el sabor amargo en microesferas de Ondansetron HCl. El chitosan, un polisacárido lineal, poliamina
policatiónica de alto peso molecular derivada de conchas
de crustáceo, se disuelve fácilmente en ácidos inorgánicos
pero es insoluble aproximadamente por arriba de pH 6.5
(30). La relación fármaco:polímero de 1:1 logró con éxito
el enmascaramiento del sabor sin alguna interacción química y pérdida de cristalinidad (31).
Estos polímeros también han sido usados como aglutinantes para la manufactura de granulaciones de fármacos con
sabor amargo. Las granulaciones con el sabor enmascarado
pueden ser además formuladas en varios tipos de formas
farmacéuticas de tabletas tales como los ODTs y las tabletas
masticables. En las pruebas, se encontró que las tabletas de
Zidovudina, un fármaco anti-retroviral de sabor amargo preparado mediante un método de granulación húmeda utilizando Surelease como aglutinante, saben mejor que las tabletas
preparadas por compresión directa (32).
El Eudragit E100 también ha sido usado para enmascarar el sabor amargo de pirenzepina y oxibutinina utilizando
extrusión y compresión (33). El Eudragit E, el cual se disuelve en entornos ácidos, ha sido utilizado con Fattibase, una
mezcla de triglicéridos de aceite de palma, palma kernel, y
coco que se funden a la temperatura corporal, para desarrollar
recubrimientos para partículas de fármaco que enmascaren
los sabores amargos. Las partículas recubiertas fueron usadas
para hacer suspensiones líquidas, y el análisis encontró que el
sabor se había enmascarado completamente (34).
Emulsiones múltiples
El enmascaramiento del sabor también pueden lograrse incorporando fármacos dentro de la fase acuosa interior de emulsiones múltiples de agua-aceite-agua (W/O/W), en las cuales
ya sea la capa oleosa o la capa de agua enmascara la prueba.
Este esquema ha trabajado supuestamente para formulaciones
de fosfato de cloroquina y clorpromazina (35).
Complejo de inclusión
Los complejos de inclusión con ciclodextrinas han sido usados para mejorar la palatabilidad de las sustancias farmacéuticas. Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos, los cuales tienen la capacidad de formar un complejo de inclusión
anfitrión/huésped tanto en solución como en fase sólida. Las
moléculas o grupos funcionales que causan el sabor desagradable pueden ser encapsulados dentro de la cavidad de ciclodextrina, de manera que no entran en contacto con las papilas
gustativas. Una vez que la sustancia farmacéutica forma un
complejo de inclusión con ciclodextrina, éste exhibe propiedades diferentes de aquéllas de la sustancia farmacéutica original, como es una disolución y sabor mejorados.
El efecto del enmascaramiento del sabor de varios tipos
de complejos de ciclodextrina puede ser correlacionado a
sus respectivas constantes de asociación. Está reportado que
la β-ciclodextrina provee el efecto enmascarante del sabor
más alto para la cetirizina, mientras que la α y γ ciclodextrina proveen los resultados más pobres. Las constantes de
asociación para α y γ ciclodextrina se encontraron menores
cuando se compararon con la constante de asociación de la
β-ciclodextrina (36).
Se reportaron resultados similares en estudios, del efecto
de enmascaramiento del sabor de ciclodextrinas sobre antihistaminas tales como la hidroxizina, la cetirizina y la dl-clorfeniramina. Se encontró que el enmascaramiento de sabor relacionado con la respectiva reducción de la constante de asociación tiene el siguiente orden: Hidroxi propil β ciclodextrina, β
ciclodextrina, α ciclodextrina y γ ciclodextrinas. Los estudios
encontraron que el sabor amargo del fosfato de primaquina
fue completamente enmascarado por la formación del complejo de inclusión con β ciclodextrina (37-39).
Resinas de intercambio iónico
Las resinas de intercambio iónico también han sido usadas
para enmascarar el sabor en farmacéuticos. Estas resinas son
polímeros polielectrolitos insolubles en agua, de alto peso
molecular que no son absorbidos por el cuerpo y por lo tanto son seguros para uso oral. Estos polímeros tienen grupos
funcionales catiónicos y aniónicos extensamente cargados,
los cuales pueden formar complejos con fármacos ionizables
vía el intercambio iónico. El resultante resinato del fármaco
posee las propiedades de resina.
Como las resinas son insolubles en agua, la exposición
del fármaco a las papilas gustativas en la cavidad oral está
limitada. Sin embargo, una vez que se traga el fármaco, se
libera del resinato debido a la alta concentración iónica en el
tracto gastrointestinal, lo cual depende de diversos factores
tales como la naturaleza de la reacción entre el ión del fármaco y la resina, la carga del fármaco, el tipo de ión (catión vs.
anión), la fuerza iónica, y otros factores de la formulación.
Las pruebas han demostrado que las resinas de intercambio
iónico pueden ser efectivas en el enmascaramiento del sabor
para diversos fármacos como Etoricoxib, dextrometorfán y
Risperidona (40-42).
Pro-fármacos y formación de sales
Está postulado que el sabor amargo se percibe cuando un
fármaco de sabor amargo se une directamente a los receptores del sabor. Sin embargo, esta unión depende de la geometría molecular. El cambio de esta geometría mediante la
formación de derivados alterará la afinidad de las moléculas
del fármaco por los receptores de sabor. Varios antibióticos
como el palmitato de cloranfenicol o los ésteres de fosfato
para suspensión pediátrica y alquil ésteres de Clindamicina
y Eritromicina muestran cómo los pro-fármacos pueden ser
usados para el enmascaramiento del sabor amargo.
La conversión de un fármaco a una sal también se ha encontrado que enmascara el sabor amargo del fármaco, alterando el grupo químico que es responsable del sabor amargo.
Un ejemplo de este enfoque es el maleato de clorfeniramina,
una sal de clorfeniramina base que enmascara el sabor. El
análisis ha demostrado que los alquiloxi alquil carbonatos de
la claritromicina tienen un amargor notablemente reducido y
biodisponibilidad mejorada (43-46).
Medición de la palatabilidad: ¿Arte o ciencia?
La evaluación del sabor para productos farmacéuticos es
complicada debido a la medición cualitativa y a las diferencias inherentes y preferencias entre los sujetos. Se vuelve incluso más difícil cuando la evaluación del sabor involucra a la
población pediátrica. Por ejemplo, en uno de dichos estudios,
el punto final de evaluación del sabor se basó en la selección
de una cara de una lista de cinco caras que iban desde la felicidad hasta la tristeza progresivamente (47).
Dicha escala para calificar, según se concluyó por los autores del estudio, tiene las siguientes limitaciones. Primero,
el sabor se evaluó indirectamente y en segundo lugar, los sujetos pueden estar influidos por su propia percepción del olor
o sabor del producto, y finalmente, no hay ningún estándar
universal usado en el estudio.
El uso de dispositivos analíticos en la fase de desarrollo
del fármaco ha mejorado el proceso de evaluación del sabor
y esto ha llevado a un método más robusto, reproducible de
evaluación del sabor utilizando dispositivos electrónicos objetivos tales como las lenguas electrónicas. Estos son esencialmente instrumentos analíticos hechos de sensores químicos con especificidad para los diferentes compuestos en la solución. Estos sensores son no específicos, sensores químicos
con baja selectividad con especificidad parcial para sensibilidad cruzada a un rango de sustancias orgánicas e inorgánicas
en solución y éstos están acoplados con herramientas para el
procesado de datos quimiométricos (48).
Una lengua electrónica típica se basa en sensores potenciométricos o voltamétricos; sin embargo, en teoría, cualquier
clase de sensor podría construirse dentro de una lengua electrónica. Lo que es más importante es que una serie apropiada
de sensores responden a un rango de atributos de sabor del
compuesto y toma en cuenta interacciones tales como supresión así como efectos sinergéticos, de manera que las respuestas del sensor representan los puntos finales de la percepción
humana (49).
Varios estudios han utilizado lenguas electrónicas para
evaluar el sabor del producto farmacéutico. En un caso, se
utilizó una lengua electrónica para seleccionar un agente de
enmascaramiento del sabor en la manufactura de película de
rápida disolución de diclofenaco (27). Los autores concluyeron que la lengua electrónica les permitió discernir el efecto
de un agente de enmascaramiento del sabor en presencia de
otros constituyentes hidrosolubles de la película.
Otros estudios sugieren que la e-Lengua puede ser una
herramienta útil en estudios de evaluación de sabor, mejora
y enmascaramiento para las sustancias intensamente amargas
como el bitartrato de epinefrina, en donde se ha utilizado el
dispositivo para elegir los diferentes ingredientes endulzantes
y/o saborizantes y para determinar el agente que mejor enmascara el sabor desagradable del API (50).
La lengua electrónica con frecuencia se usa para elegir el
efecto del enmascaramiento del sabor de los agentes endulzantes en formulaciones farmacéuticas. En un caso, la lengua
electrónica fue usada para investigar el efecto de enmascaramiento de sabor de la glucosa, sacarosa, sucralosa, fructosa,
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FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS Y EXCIPIENTES
ENMASCARAMIENTO DEL SABOR
manitol, sacarina sódica, acesulfame potásico, monoamonio
glicirrizinato y otros agentes endulzantes, para formular el
clorhidrato de quinina líquido (51) así como otros fármacos
(52-54).
Consideraciones de riesgo
La selección de sabores, endulzantes y polímeros usados en
la plataforma de enmascaramiento del sabor debe estar cuidadosamente alineada con la forma farmacéutica, la población de pacientes, la duración de la terapia y los niveles de
estos ingredientes listados en los productos aprobados del
CDER. Esta información está disponible en la Base de Datos de Ingredientes Inactivos (IID) de los fármacos aprobados
del CDER. Si las cantidades usadas en las formulaciones del
producto van más allá de los niveles listados en el IID, o si la
cantidad listada en la base de datos se usa en una categoría terapéutica que no soportaría el uso del mismo ingrediente en la
forma farmacéutica oral terapéutica propuesta, puede requerir
estudios adicionales.
El aspartame (metil éster de fenilalanina) es un endulzante
artificial utilizado en un número de productos farmacéuticos
orales aprobados por el CDER pero requiere una advertencia
en la etiqueta ya que es una fuente de fenilalanina y un posible
problema para los fenilcetonúricos. Por lo tanto, su uso debe
ser cuidadosamente evaluado en el desarrollo del producto y
debe evitarse cuanto sea posible para mitigar este riesgo para
un sub-grupo de la población general (55-57).
El sabor amargo o desagradable de los farmacéuticos es
una de las causas de incumplimiento y con frecuencia lleva
a un fracaso del tratamiento en una variedad de población de
pacientes. Debido a este problema crucial de cumplimiento
del paciente, es necesario abordar el teme de la palatabilidad
a través de la selección apropiada de ingredientes durante el
desarrollo de la formulación del producto farmacéutico. Al
presente se utiliza un número de enfoques para el enmascaramiento del sabor, tales como la inclusión de endulzantes y
sabores, recubrimiento con polímeros sensibles al pH que son
insolubles en la boca paro se disuelven fácilmente en el estómago, los complejos de inclusión, y el complejo del fármaco
con resinas de intercambio iónico. Estas técnicas de enmascaramiento del sabor han sido explotadas con éxito en varias
formas farmacéuticas tales como líquidos, películas de rápida
disolución, formulaciones de matriz y formulaciones con granulado húmedo.
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“Enmascaramiento del sabor”
Continúa en la pág. 66
FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS Y EXCIPIENTES
TABLETEADO
Avances en el Tableteado
Cynthia A. Challener
El equipo innovador, las técnicas
analíticas, los programas y los
sistemas de modelado están
mejorando el proceso de
tableteado.
P
or muchas razones –desde la facilidad de administración hasta la exactitud de dosificación hasta la eficiencia en la manufactura- los fabricantes
farmacéuticos prefieren formular sus APIs como formas farmacéuticas
sólidas, y particularmente tabletas. Existe un espacio significativo, sin embargo, para la mejora de los procesos de tableteado. Los avances en la tecnología
del tableteado, incluyendo el equipo de producción continua y la tecnología analítica de proceso (PAT) y el software requerido para la producción continua efectiva
a escala comercial, están ayudando a incrementar la reproducibilidad, exactitud y
consistencia. Estos aspectos de producción impactan la calidad, seguridad y eficacia de las tabletas formuladas. También se han desarrollado sistemas de modelado
para usar en la industria y que están mejorando la capacidad de los formuladores
para correlacionar mejor las propiedades de la materia prima y las condiciones del
procesado con las propiedades de las tabletas terminadas. Los avances clave para el
futuro estarán en la capacidad de los diferentes proveedores de equipo y software
para trabajar juntos en el desarrollo de sistemas de tableteado que puedan integrarse
realmente para el proceso continuo completo.
Lubricación de la tableteadora
Cynthia A. Challener, PhD, es editora
colaboradora del Pharmaceutical
Technology
Los lubricantes (comúnmente estearato de magnesio) afectan el proceso de tableteado y la tableta terminada. Éstos no sólo reducen la fuerza de compresión durante
el tableteado, sino que también evitan la acumulación de producto sobre el herramental de la tableteadora y le dan a la tableta una superficie lisa. Sin embargo, demasiado lubricante reduce la dureza de la tableta hasta un nivel indeseado, de acuerdo a Sharon Nowak, gerente de desarrollo de negocios en Coperion K-Tron Food
& Pharmaceutical Industries. Tradicionalmente, los lubricantes han sido mezclados
con los sólidos usados para formar las tabletas, pero este enfoque con frecuencia
lleva a una distribución no uniforme del lubricante. Para compensar, se utiliza exceso de lubricante, el cual afecta negativamente las propiedades de la tableta.
Recientemente, se ha desarrollado equipo que permite el atomizado del lubricante sobre el herramental de la tableteadora, permitiendo la reducción significativa
en la cantidad de lubricante requerido. Los sistemas originales atomizaban los lubricantes pulverizados sobre el herramental de la tableteadora para evitar la adhesión
del polvo al herramental y a las matrices de la tableteadora, de acuerdo a Nowak.
Es importante hacer notar que estas aplicaciones fueron hechas principalmente volumétricamente, sin medición del peso real del lubricante entregado. El estearato de
magnesio no fluye bien, lo cual puede causar altas variaciones en la velocidad de
alimentación con alimentadores volumétricos debido al llenado inconsistente de los
tornillos gemelos. Como resultado ha habido un incremento de la demanda por sistemas de lubricación de tableteadoras automatizadas con diseños de alimentación
gravimétrica altamente precisos, de acuerdo a Nowak.
“Los alimentadores gravimétricos con tornillos gemelos de alta precisión entregan cuantitativamente una cantidad específica de lubricante a la tableta. También
permiten la determinación exacta de la cantidad de lubricante entregado a cada
tableta, aun cuando la cantidad de lubricante que termina en la formulación del
granulado de la tableta se reduzca significativamente,” observa. Como resultado,
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FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS Y EXCIPIENTES
TABLETEADO
no sólo se mejoran las propiedades de manejo del material del
proceso de granulación, las tasas de disolución globales de las
tabletas pueden incrementarse. Las cantidades más bajas de
lubricante requerido para el tableteado también han llevado
a la necesidad de entregas con velocidades de alimentación
más y más bajas, de acuerdo a Nowak. “Por esta razón, los
sistemas automatizados de alimentación de lubricantes hoy
día requieren alimentación especializada a baja velocidad, altamente precisa,” dice.
La solución de Coperion K-Tron utiliza tecnología de
celdas de carga patentada que mide continuamente el peso
del lubricante y mantiene un flujo de masa constante (peso
por unidad de tiempo) ajustando la velocidad del alimentador
de tornillo gemelo. Como resultado, de acuerdo a Nowak, la
unidad puede ser validada para una alimentación constante
y uniforme del lubricante a la tableteadora. Adicionalmente,
como el lubricante se entrega al herramental en una fracción
de segundo, la exactitud al corto plazo es elevada. “Con una
velocidad casi constante de alimentación, es posible lograr un
recubrimiento continuo del herramental de la tableta y eliminar los problemas de adhesión, todo con un consumo reducido del estearato y costos más bajos de operación en general,”
declara Nowak.
Herramental multi-puntas y recubrimientos avanzados
Los factores clave en la manufactura de tabletas son la necesidad de incrementar el rendimiento y la capacidad reduciendo
al mismo tiempo los costos de manufactura y minimizando
el espacio usado y el tiempo invertido en la preparación de
cada tableteadora, y el incremento de la productividad ha sido
siempre un desafío en la producción moderna de tabletas, de
acuerdo a Steve Deakin, propietario y director de I Holland.
Esto es por lo que él piensa que el uso extendido de herramental multi-puntas y el desarrollo continuo de tratamientos
de punzón y matriz y de los recubrimientos, han sido grandes
avances en la industria farmacéutica.
“Nuestro desarrollo continuo de herramental multi-puntas
está específicamente dirigido al deseo de ayudar a nuestros
clientes a incrementar la productividad y capacidad,” dice.
Los punzones multi-puntas permiten que el número de tabletas por rotación de la torreta se multipliquen por el número
de puntas en el punzón. También requieren menos espacio de
piso porque pueden producirse más tabletas con menos tableteadoras, lo que lleva a una reducción en los costos globales de funcionamiento de la planta. “El desarrollo de una
tecnología como el herramental multi-puntas es benéfica para
muchos usuarios finales,” dice Deakin.
Con respecto a las tecnologías de tratamiento y recubrimiento, I Holland las categoriza con base en su función: Mejora de la resistencia al desgaste, mejora de la resistencia a
la corrosión y mejora de las propiedades anti-adhesión. “Los
tratamientos y recubrimientos con estas propiedades pueden
ayudar a preservar la vida de nuestros punzones e incrementar
la productividad para nuestros clientes,” comenta Deakin. “El
resultado global es un tiempo muerto reducido de la tabletea50
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dora y una productividad incrementada, lo cual es lo que toda
compañía quiere,” añade.
Manufactura continua, QbD y PAT
El desarrollo de equipo efectivo para la producción continua
de tabletas –desde los alimentadores a la tableteadora y a los
recubridores- ha tenido un impacto mayor con la adopción
creciente del proceso continuo. Las compañías farmacéuticas
también están empezando a comprender los beneficios significativos que puede traer el tableteado continuo, desde una
productividad y calidad aumentadas hasta un incremento de
la manufactura y flexibilidad de la comercialización. “El enfoque sobre la manufactura continua de formas farmacéuticas
sólidas orales por parte de las grandes compañías farmacéuticas como Pfizer, Merck, Eli Lilly y Vertex es una notable señal de que los métodos de proceso por lote están decreciendo
y el cambio hacia la manufactura continua se está acelerando
cuando la aplicación es apropiada,” de acuerdo a Charles N.
Kettler, director de Natoli Scientific, una unidad de negocio
de Natoli Engineering Company. También señala que el uso
de los conceptos de calidad por diseño (QbD) y PAT se complementan bastante bien con las arquitecturas de la manufactura continua que se están desarrollando. El PAT, de hecho,
ha avanzado hasta un punto en donde los fabricantes pueden
tener confianza en la determinación de la calidad del producto
a lo largo del proceso.
Necesidad de integración de sistemas y gestión
de datos
El matrimonio de las operaciones unitarias necesarias para
construir un proceso de manufactura continuo está, no obstante, requiriendo que los vendedores de estas singulares unidades estén abiertos a las necesidades de los ingenieros de
control de manera que el movimiento del producto a través
del proceso pueda darse sin costuras ni parches con el soporte
de los datos requeridos para cumplir las necesidades de la estrategia de control, de acuerdo a Kettler.
Nowak señala, por ejemplo, que el incremento en la manufactura continua de tabletas por compresión directa está
requiriendo alta integración entre los alimentadores de ingredientes, instrumentación PAT, y los componentes adicionales
del sistema desde la operación de mezclado y la tableteadora.
“Por esta razón, los sistemas avanzados de control y los protocolos comunes, la tecnología PAT, y los avanzados módulos
de control del alimentador de ingredientes suministrados por
Coperion K-Tron que proveen la totalización del control de la
línea de ingredientes basado en el desempeño del alimentador
del API para múltiples alimentadores hasta una línea continua,
será importante y requerirá incluso más innovaciones,” dice.
“Reunir las piezas y partes para la manufactura continua
requerirá de algunos nuevos participantes en el área de integración de sistemas,” dice Kettler. Mucho del conocimiento
necesario puede aprenderse de las industrias químicas y de
procesado de alimentos, las cuales tienen experiencia con la
manufactura continua y con el manejo de estos desafíos de ingeniería. “El éxito dependerá de asegurarse que todas las pie-
zas del rompecabezas estén comunicadas con los protocolos
apropiados, los cuales requerirán que los fabricantes de las diversas piezas de equipo usadas en el tableteado abran su software lo suficiente para posibilitar el desarrollo de estrategias
de control globales,” agrega Kettler. Él señala que persisten
las barreras que deben ser superadas antes de que se permita
que los integradores tengan acceso al software de control para
las tableteadoras y otras unidades de proceso de la formulación. Sin embargo, él cree que la demanda del mercado proveerá la energía necesaria para superar estas barreras y que
se presentarán las oportunidades por sí mismas en el 2015.
El cambio al proceso continuo también presenta retos en
la gestión de datos. El acoplamiento de procesos complejos
tales como la granulación húmeda de alto cizallamiento con
secado en lecho continuo y mezclado y finalmente una tableteadora, resultarán en la generación de una cantidad significativa de datos. Las tecnologías de medición multivariada (sistemas PAT) también generan grandes cantidades de datos. “El
desafío será evolucionar a un registro de lote que cumpla los
requisitos regulatorios, protegiendo así al paciente, pero que
no sea tan oneroso en tamaño que no pueda utilizarse para la
mejora continua del proceso,” observa Kettler. Él señala que
los estadísticos, los quimiométricos y los expertos del aseguramiento de calidad ya están trabajando para abordar este desafío, pero la industria necesitará trabajar con los reguladores
para finalmente desarrollar soluciones que puedan trabajarse.
Fuera de la manufactura continua, los avances en la tecnología de información ya han sido responsables de la mayor capacidad y controles de las tableteadoras, de acuerdo a
Deakin. “Los sistemas modernos pueden proveer información
detallada relacionada con la operación y desempeño de las
tableteadoras y ayudar a vincular los procesos corriente abajo
para asegurar el control de calidad. El uso de estas tecnologías
ha mejorado tanto la calidad de la tableta como el desempeño
mejorado de la producción y capacidad,” afirma.
Modelado para el desempeño mejorado
A pesar de los avances significativos en la tecnología del tableteado, incluyendo el monitoreo en línea con sistemas PAT
y el cambio a las operaciones de producción continua, el proceso del tableteado de muchas maneras sigue siendo ineficiente y variable. Esta ineficiencia se debe a una carencia de
comprensión del proceso con respecto al impacto que tienen
las propiedades de materias primas y condiciones del proceso sobre las propiedades de la tableta final. Cada vez más,
los formuladores e ingenieros de proceso están cambiando al
modelado predictivo del proceso como un medio para incrementar la comprensión del proceso y reducir la variabilidad.
I Holland, en colaboración con el Laboratorio de Biofísica y Análisis de Superficie de la Universidad de Nottingham,
Reino Unido, desarrollaron recientemente un modelo predictivo (TSAR≈Predict) que permite la identificación de la solución apropiada de anti-adhesión de recubrimiento del punzón
de I Holland para problemas de adhesión de la formulación
sin necesidad de llevar a cabo experimentos de ensayo y error
costosos y que consumen tiempo, a escala completa, con va-
rios recubrimientos anti-adhesión. El modelo considera las
propiedades del API y de cualquier excipiente, las posibles
fuerzas de Van der Waals, la acción capilar, las mecánicas de
deformación, el entorno de la compresión y las químicas de
diferentes recubrimientos.
Los modelos de método de elemento discreto y elemento
finito (DEM/FEM) están más establecidos para la simulación
de la conducta de los sólidos a granel durante el procesado.
El DEM ha sido usado, por ejemplo, para pronosticar las conductas de empaque y flujo del polvo. DEM Solutions ofrece su
plataforma de software EDEM para la optimización del manejo de sólidos a granel y el equipo de proceso, de acuerdo a la
compañía. Las propiedades tales como la distribución del tamaño y forma de partícula, la fuerza y rigidez mecánica, la aspereza de la superficie, la adhesividad, la reactividad química,
y la carga superficial son consideradas en los modelos EDEM.
Otros sistemas que han sido aplicados para el modelado
predictivo de los procesos de tableteado incluyen la ecuación
del balance de la población y modelos de orden reducido que
reducen la complejidad, y de esta manera el tiempo y el gasto requerido para completar los cálculos (1). Esta reducción
puede lograrse con técnicas de análisis multivariado o modelos dimensionales menores que son desarrollados ajustando
los datos experimentales o simulados utilizando un rango de
técnicas, incluyendo el krigeaje, la metodología de superficie
de respuesta, las redes neurales artificiales o la representación
del modelo dimensional alto (1).
La compañía Process Systems Enterprise ofrece su plataforma de modelado gPROMS, la cual consiste en el entorno
de desarrollo del modelo ModelBuilder y aplicaciones especiales gSOLIDS y gCRYSTAL para procesado de sólidos.
Este software de modelado también ofrece un entorno de diagrama de flujo del proceso, el cual permite el desarrollo de
modelos de diagrama de flujo integrados para simulación y
optimización del proceso y la identificación de estrategias de
control apropiadas, a menudo con datos de un número reducido de experimentos (1).
A pesar de los avances en el desarrollo de modelos predictivos para los procesos de tableteado farmacéutico, estos
todavía no están a la altura del nivel de desempeño deseado.
Son necesarios los modelos que mejor vinculen las propiedades de la partícula a una serie amplia de propiedades del polvo
a granel durante el procesado y predigan con más exactitud el
impacto de los cambios en las materias primas y en el proceso
de manufactura sobre las propiedades de la tableta, como son
los nuevos enfoques que permiten un modelado más complejo sin incrementar el tiempo de cómputo y el gasto (1).
Referencia
1. A.J. Rogers, A. Hashemi, and M.G. Ierapetritou, Processes 1(2),
67-127 (2013). PT
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ENTREGA DE FÁRMACOS
La entrega transdérmica de
fármacos gana tracción
Adeline Siew, PhD
de nicotina y de productos hormonales.
Schaefer cita el Sancuso (sistema transdérmico de granisetron) como ejemplo
de un fármaco que se está adaptando
para la entrega transdérmica. “El parche transdérmico es una buena pareja para este fármaco; éste se usa para
tratar las náuseas y vómitos inducidos
por la quimioterapia. Las formas alternativas –inyecciones intravenosas y
tabletas orales- plantean ambas desafíos para los pacientes, mientras que la
entrega transdérmica provee un método
de entrega más confortable y amistoso
para el paciente.”
Desafíos en el desarrollo de un
sistema transdérmico de entrega
de fármacos
Los avances en la entrega transdérmica de fármacos,
particularmente con microagujas, está permitiendo un rango
más amplio de fármacos a ser entregados a través de la piel.
L
os parches transdérmicos están diseñados para entregar
fármacos a través de la piel,
principalmente por difusión,
para un efecto sistémico. Como alternativa para la ruta oral, la entrega transdérmica de fármacos ofrece un número
de ventajas tales como evitar el primer
metabolismo y la toxicidad gastrointestinal. Esto permite la administración de
fármacos con ventana terapéutica estrecha, puede prolongar la actividad de
los fármacos con vidas medias cortas y
elimina la necesidad de las inyecciones
hipodérmicas. También se mejora el
cumplimiento del paciente debido a la
facilidad de administración.
“La preferencia del paciente se está
volviendo cada vez más importante,”
observa Simmon Schaefer, director de
desarrollo de negocios, 3M Drug Delivery Systems, “y los parches transdérmicos son una gran alternativa para
aquéllos que luchan con el deglutido de
píldoras y quieren una alternativa más
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cómoda a las inyecciones.” Otra ventaja es que, en el caso de reacciones adversas u otros problemas, los pacientes
pueden terminar la terapia rápidamente
en cualquier punto, simplemente retirando el parche.
Más allá de la preferencia del paciente, los parches transdérmicos ofrecen beneficios de eficacia, continúa
Schaefer. “Por ejemplo, en lugar del
efecto de ‘pico y caída’ visto con frecuencia con tabletas e inyecciones, los
parches transdérmicos pueden mantener un nivel sanguíneo estable del medicamento,” explica. “Esta tecnología
también tiene el potencial de entregar
un fármaco hasta por siete días.”
De acuerdo a Mattias Springfelter,
científico senior de formulación en
Recipharm Desarrollo Farmacéutico,
los parches transdérmicos pueden ser
diseñados para proveer la liberación
prolongada y controlada de ciertos fármacos, lo cual puede ser conveniente
para los fármacos para alivio del dolor,
Uno de los desafíos clave en la entrega
transdérmica es el limitado número de
fármacos que son adecuados para la administración por esta ruta. Como señala
Springfelter, lograr suficiente absorción
del fármaco puede demostrar ser un desafío para muchas moléculas, dado que
la piel es una eficiente barrera contra el
ambiente exterior.
“La impermeabilidad relativa de la
piel es bien conocida y esto está asociado con sus funciones como una barrera protectora dual contra el ingreso de
xenobióticos (incluyendo invasión por
microorganismos) y la prevención de la
pérdida de sustancias fisiológicamente
esenciales como el agua,” explica Majella Lane, PhD, conferencista senior en
farmacéuticos en el University College
de Londres, Escuela de Farmacia. “A
pesar de esto, los sistemas terapéuticos
transdérmicos han sido diseñados para
proveer entrega controlada continua de
fármacos vía esta barrera a la circulación sistémica.”
El candidato clásico para la entrega
transdérmica tradicional es una molécula lipofílica, pequeña que puede difundirse a través del stratum corneum y
pasar a la circulación sistémica,” señala Schaefer. “El stratum corneum está
hecho de estructuras densas, hidrofílicas rodeadas por una matriz de lípidos
intercelulares, de manera que los fármacos hidrofílicos típicamente no son
buenos candidatos. La mayoría de los
fármacos transdérmicos son moléculas
relativamente hidrofóbicas que pueden
permear a través de la vía de lípidos.”
La permeación de fármacos a través
de la piel está influida por un número
de factores fisiológicos y fisicoquímicos (1, 2). Los factores fisiológicos que
afectan la absorción del fármaco incluyen edad de la piel, género, etnicidad,
el espesor del stratum corneum (el cual
varía entre los diferentes sitios anatómicos), el grado de hidratación de la
piel, la presencia de folículos pilosos, la
condición de la piel (p.ej., la enfermedad compromete la función de barrera
natural de la piel), la temperatura y el
metabolismo. En términos de los factores fisicoquímicos, las propiedades
tales como la solubilidad del fármaco, el coeficiente de partición, la masa
molecular y si el fármaco es una forma
ionizada o no ionizada influirán en la
absorción transdérmica.
Tipos de sistemas transdérmicos
Los sistemas transdérmicos incluyen
dispositivos reservorios, dispositivos
de matriz, dispositivos de múltiples
polímero, y sistemas de matriz multicapas. De acuerdo a Lane, los sistemas de reservorio y matriz son los dos
sistemas de parche más comunes que
actualmente están disponibles con los
parches de matriz dominando el campo. “El sistema de reservorio, es un
sistema controlado por difusión, el cual
contiene un reservorio del fármaco con
una membrana polimérica que controla la velocidad. Con este dispositivo, la
membrana que yace entre el reservorio
del fármaco y la piel controla la velocidad de liberación desde el reservorio
del fármaco hasta la superficie de la
piel,” continúa Lane. “Para los parches
de matriz, llamados así debido a que el
activo está mezclado o está contenido
en un polímero, el fármaco es liberado
a una velocidad gobernada por los componentes en la matriz. Para una matriz
de fármaco en adhesivo, el polímero (en
el cual está disperso el fármaco) es un
adhesivo. El adhesivo realiza dos papeles –actúa como el reservorio del fármaco y mantiene el parche sobre la piel.”
Neha Singh, PhD, especialista
transdérmica en Kemwell Biopharma, destaca que los adhesivos son un
componente integral de los sistemas de
parche transdérmico pasivo. Ella añade
que puede ser un desafío la selección
del tipo correcto de adhesivo con base
en su compatibilidad con el API, la biocompatibilidad con la piel, el tiempo de
uso óptimo y el tipo de piel.
“La cristalización del API del parche ha planteado un desafío para muchos sistemas transdérmicos,” destaca
Singh. “Los diferentes factores pueden
resultar en la formación de cristales durante la vida de anaquel.” La selección
de los componentes de la formulación
basada en extensos estudios de compatibilidad fisicoquímica y estudios de estabilidad bien planeados puede proveer
un valioso conocimiento de la conducta
de la formulación, de acuerdo a Singh.
“Uno de los principales problemas para
el sistema transdérmico es la alta cantidad de carga del fármaco que se requiere en las formulaciones para mantener
un flujo constante sobre la duración estipulada de tiempo. Los candidatos de
fármacos potentes son ideales para la
entrega transdérmica; sin embargo, el
requerimiento de concentración saturada necesita la adición de cantidades
más grandes. Esto puede también llevar
al abuso y riesgos de la transferencia
del fármaco de un parche usado una vez
que se dispone de él.”
“Las propiedades de la piel permiten el transporte de limitados candidatos a fármaco a través de la entrega
transdérmica pasiva,” dice Singh. Los
avances en tecnología de parches ha
resultado en el surgimiento de sistemas
de entrega transdérmicos de primera
generación, los cuales representan la
mayoría de parches transdérmicos en
el mercado actualmente. Su uso clínico,
sin embargo, está limitado a la entrega
de fármacos pequeños, lipofílicos que
son eficaces en dosis bajas (3). El ámbito
de candidatos por esta ruta se ha expandido con la segunda generación de sistemas de entrega transdérmica, la cual
saca provecho del uso de mejoradores
químicos, iontoforesis, y ultrasonido no
cavitacional para incrementar la permeabilidad de la piel (3). Los sistemas
de entrega transdérmica de tercera generación se dirigen al stratum corneum
utilizando microagujas, ablación térmica, microdermoabrasión, electroporación y ultrasonido cavitacional para
permitir una entrega transdérmica más
efectiva, protegiendo al mismo tiempo
los tejidos más profundos (3).
Avances recientes en la entrega
transdérmica de fármacos
Lane observa que el concepto de su-
persaturación ha sido explotado en el
desarrollo de tecnología de atomización transdérmica, en donde los estados
supersaturados se generan debido a que
los componentes volátiles (p.ej., etanol
o isopropanol) se evaporan después de
que se aplica el aerosol a la piel, con
la consiguiente mejora en el flujo de la
piel. “Debido a la naturaleza dinámica
de estos sistemas, todavía no entendemos completamente el alcance al cual
la actividad termodinámica del mejorador, al contrario de la del activo, contribuye al proceso de mejora de la permeación global, pero los productos ya
están en el mercado, agrega. “La compañía australiana Acrux, pionera en el
desarrollo de una formulación transdérmica de testosterona basada en este
enfoque y la compañía ya ha autorizado
tecnología similar para aplicaciones de
salud en animales.”
“La llegada de sistemas transdérmicos activos, como la iontoforesis y las
microagujas, hacen posible la entrega
de moléculas más grandes con propiedades hidrofílicas, tales como péptidos,
proteínas y vacunas,” señala Singh. “Se
han diseñado microagujas hechas de
una variedad de materiales, incluyendo hidrogeles biodegradables que se
disuelven en la piel. Otras técnicas de
permeabilización de la piel, incluyendo
sonoforesis de baja frecuencia y electroporación, han sido estudiadas para
refinar su papel en el mejoramiento de
la entrega a través de la piel. La entrega
modulada (es decir, cantidad de dosis
controlada) es posible utilizando iontoforesis cuando se aplica una cantidad de
corriente apropiada durante un período
de tiempo estipulado. Las técnicas de
mejoramiento físico han expandido de
esta manera el alcance de la entrega
transdérmica y tiene un futuro promisorio.” No obstante, Singh destaca que
la naturaleza compleja de estos dispositivos, por ejemplo, la electrónica en iontoforesis y la esterilidad requerida para
las microagujas, podrían ser un desafío
para estos sistemas.
Microagujas en el horizonte
Lane concuerda en que las microagujas
han surgido como una de las tecnologías más prometedoras para la realización de nuevas terapias dérmicas y
transdérmicas. “Aunque las microagujas fueron descritas primero en la
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ENTREGA DE FÁRMACOS
década de los 90’s, esta tecnología ha
avanzado exponencialmente en los años
recientes,” señala Lane. Las microagujas consisten en un arreglo de microproyecciones en un rango generalmente
de 25 – 2000 µm de altura, las cuales
están fijas a un soporte base. La aplicación de dichos arreglos a las membranas biológicas crean vías de transporte
de micras de tamaño.”
De acuerdo a Lane, las microagujas
han demostrado penetrar la piel a través del stratum corneum y dentro de la
epidermis viable, pero no causan dolor
ya que evitan el contacto con las fibras
nerviosas y los vasos sanguíneos localizados en la capa dérmica. “Las primeras microagujas fueron fabricadas con
silicón, pero el principal desarrollo en
los años recientes ha sido el diseño de
microagujas biodegradables y biocompatibles. El fármaco se puede cargar
dentro de la microaguja o recubrir la
microaguja y también puede adherirse al arreglo un parche reservorio. Así
como transporta efectivamente los activos convencionales pequeños dentro
de la piel, se han reportado resultados
promisorios para el objetivo macromolecular ex vivo y la entrega de vacunas
en humanos,” explica.
Una compañía que es activa en
esta área, 3M Drug Delivery Systems,
está cada vez más cerca de introducir
su dispositivo de microaguja hueca en
el mercado. De acuerdo con Mark Tomai, PhD, jefe de Desarrollo de Negocios de TLR y MTS, División de 3M
Drug Delivery Systems, el dispositivo
de microaguja de la compañía consiste en microestructuras poliméricas que
utilizan una de las tecnologías basemicrorreplicación de 3M. “Esta tecnología fue iniciada en los 1960’s y fue
usada primero para aplicaciones que
incluyeron señalización vial, pero ahora ha sido adaptada por 3M Drug Delivery Systems para ampliar el alcance
de los fármacos que pueden ser entregados trandérmicamente.” 3M ha realizado varios estudios de tolerancia en
humanos y pruebas de verificación del
diseño; y los suministros para estudios
clínicos están disponibles para las compañías farmacéuticas y biotecnológicas
interesadas en esta tecnología.
“Existen actualmente dos tipos de
dispositivos de microaguja en desarrollo,” añade Tomai, “las microagujas
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sólidas (sMTS), que utilizan un recubrimiento seco de una molécula o péptido
hasta 300 µg en las puntas de un arreglo
de microagujas (hMTS), las cuales son
compatibles con pequeñas moléculas
así como con biológicos tales como
proteínas y péptidos, y pueden entregar
formulaciones líquidas hasta de 2 mL.”
Tomai explica además que el hMTS
ofrece una solución de entrega intradérmica amigable para el paciente.
“Las microagujas huecas del dispositivo alcanzan el interior de la capa
dérmica altamente vascularizada de la
piel, haciéndola ideal para la entrega de
muchos tratamientos. El dispositivo de
entrega portátil hMTS contiene hasta
2 mL de API en un vial de vidrio convencional. El API se transmite vía un
camino de flujo estéril a través de las
microagujas huecas poliméricas. Este
sistema de entrega de un solo uso está
diseñado para la auto-administración y
tiene el potencial de expandir el rango
de fármacos disponibles para inyecciones en casa.”
Los investigadores de la Universidad Nacional de Singapur (NUS) han
desarrollado un parche de microagujas que se dice que ofrece una manera
de entregar lidocaína más rápida, más
efectiva, sin dolor y no invasiva (4). Se
utilizó un proceso basado en fotolitografía para fabricar este nuevo parche
transdérmico. El fármaco está encapsulado en pequeñas agujas poliméricas
unidas a un parche adhesivo. Cuando
se aplica a la piel, las microagujas entregan lidocaína rápidamente dentro de
la circulación sistémica sin causar ningún malestar al paciente. La tecnología
también puede ser aplicada al colágeno
y usarse para propósitos cosméticos y
de cuidado de la piel.
Los estudios mostraron que el parche de microagujas podría entregar lidocaína en un lapso de cinco minutos
de aplicación en comparación con el
parche comercial de lidocaína, el cual
tomó 45 minutos para que el fármaco
penetrara la piel. De acuerdo a los investigadores, las agujas miniatura en
el parche crean canales porosos micrométricos en la piel, permitiendo de esta
manera la rápida entrega del fármaco.
Como los ejes de las agujas tienen aproximadamente 600 µm de longitud, no
causan ningún dolor perceptible. El sistema del reservorio en el parche actúa
como canales para que los fármacos
sean encapsulados en las capas de respaldo, esquivando el cierre prematuro
de los poros miniaturizados creados
por las microagujas y asegurando la
permeación continua del fármaco.
Los investigadores en la Universidad Belfast de Queen han inventado
un sistema transdérmico único e innovador de microagujas, basado en materiales de hidrogel (5). Las microagujas,
las cuales son menores de 0.5 mm de
alto o más pequeñas, están hechas de
un hidrogel de polímeros biocompatibles que pueden entregar con seguridad
dosis constantes del fármaco. Las microagujas son duras y afiladas cuando
están secas, pero se hidratan rápidamente cuando se insertan en la piel. Las
proyecciones hinchadas de hidrogel
crean una vía acuosa continua entre el
ambiente externo y la microcirculación
dérmica que permite la entrega controlada del API.
El arreglo de microagujas de Fujifilm consiste en una hoja con proyecciones de 100-2000 µm hechas de polisacáridos (6). El fármaco se entrega al
interior del cuerpo adhiriendo simplemente la hoja sobre la piel. Estas proyecciones se disuelven en la piel en el
lapso de unos minutos conforme se entrega el fármaco. De acuerdo a Fujifilm,
los tipos de arreglo con proyecciones
que no se disuelven plantean riesgos
de las proyecciones que se desprenden
y permanecen dentro del cuerpo; sin
embargo, el arreglo de microagujas de
Fujifilm ha demostrado ser seguro ya
que las proyecciones no conservan su
forma. Los experimentos con un modelo de vacuna administrada utilizando el
arreglo de microagujas demostró que se
generó la misma cantidad de, o más anticuerpos que la vacuna inyectada (6).
Referencias
1. D. N’Da, Molecules 19 (12) 20780–20807
(2014).
2. I. Singh and A.P. Morris, Int J Pharm
Investig. 1 (1) 4–9 (2011).
3. M.R. Prausnitz and R. Langer, Nat Biotechnol. 26 (11) 1262–1268 (2008).
4. NUS News, “NUS researchers invent
novel microneedle patch for faster and
effective delivery of painkiller and collagen,” Press Release, Sept. 5, 2014.
5. R.F. Donnelly et al., Adv Funct Mater.
22 (23) 4879–4890 (2012).
6. Fujifilm, “Fujifilm develops the microneedle array,” Press Release, Nov. 14,
2012. PT
RESOLUCIÓN DE PROBLEMAS
Equipo y proceso
Arreglando los problemas del tableteado
Doug Kirsch
Los ajustes a las tableteadoras pueden prevenir problemas en la manufactura y la
calidad del producto.
L
a compresión de tabletas es
una ciencia y un arte, y una
multitud de factores contribuyen a una corrida exitosa
del producto. Algunos de los problemas más enojosos que encuentran los
fabricantes, incluyendo una dureza insuficiente de la tableta, peso inconsistente de las tabletas, flujo incorrecto de
la formulación a través del sistema de
alimentación y daño del herramental,
pueden a menudo ser corregidos haciendo ajustes a la tableteadora o a sus
sistemas. Este artículo discutirá los problemas potenciales y cómo ajustarlos.
Especificación de las levas de
llenado
Aunque muchos problemas de tableteado comunes pueden ser resueltos haciendo ajustes a la tableteadora, es igual
de importante seleccionar los componentes apropiados de la máquina, como
las levas de llenado y las paletas del
alimentador. Elegir la correcta leva de
llenado es crucial para una operación
limpia de la tableteadora y un peso consistente de la tableta. Las tableteadoras
rotatorias operan sobre el principio del
sobrellenado, en el cual se llenan con
más polvo del requerido los huecos de
la matriz, y el punzón inferior se eleva
después para expulsar el exceso por la
leva de peso/dosificación. Este procedimiento es esencial para obtener un peso
Doug Kirsch es gerente de servicio
técnico de Tablet Press Division para Natoli
Engineering Company.
consistente de la tableta. Si la leva de
llenado es demasiado superficial, puede
ocurrir variación de peso debido a un
sobrellenado insuficiente del hueco de
la matriz. Si la leva de llenado es demasiado profunda, el exceso de material será expulsado sobre la mesa de la
matriz o reintroducido al alimentador,
dependiendo del tipo de tableteadora.
Si el material es expulsado de regreso
sobre la mesa de la matriz, se colectará
alrededor del cuello de la torreta y después será forzado hacia afuera debido a
la fuerza centrífuga. Las matrices pueden entonces ser rellenadas después de
pasar sobre la leva de peso/dosificación,
resultando en una variación del peso.
En las tableteadoras en donde el exceso
de material es reintroducido al alimentador, éste puede someterse a fuerzas
de cizallamiento en el alimentador de
paletas, resultando en la reducción del
tamaño de partícula o la densificación,
lo cual afecta la calidad de las tabletas.
Corrección de problemas de
alimentación y flujo
Un problema frecuente con el material
de alimentación de la tableteadora es el
puenteo del material en la tolva, lo cual
resulta en inanición (es decir, sin material en el alimentador) del alimentador
y/o sobrellenado del alimentador debido a que el peso del polvo puede causar
compactación. Una carencia de polvo
que fluye fácilmente puede resultar en
variación en el peso de la tableta. El
puenteo del material puede ser identi-
Figura 1: Las cuchillas anguladas en
una paleta del alimentador dirigen el
polvo hacia abajo (a) en lugar de pasar
sobre los huecos de la matriz (b).
ficado mediante inspección visual a través de la ventana de visión de la tolva
o del alimentador. Si la tableteadora no
está equipada con esto, los problemas
pueden observarse mediante el monitoreo del avance del flujo de polvo en la
tolva desde arriba. Con más frecuencia,
el puenteo y otros problemas de flujo se
deben a problemas en la formulación tales como componentes cohesivos de la
formulación, humedad excesiva o formas irregulares de las partículas.
La configuración de las paletas del
alimentados también juega un papel importante en la consistencia de la tableta,
Informes y Contrataciones:
Tel: 52 (55) 5659-8880, 5536-2100, 5543-1486
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JULIO / AGOSTO 2015
55
RESOLUCIÓN DE PROBLEMAS
ya que esto el llenado del hueco de la
matriz y el peso de la tableta, lo que se
correlaciona directamente con la dosificación apropiada del API y es por lo
tanto crucial. Una opción simple, incluso efectiva, de las paletas del alimentador es la implementación de paletas con
un ángulo de 45 grados sobre el borde
principal de las cuchillas de la paleta
(ver Figura 1). Esta configuración es
particularmente valiosa con formulaciones ligeras o “esponjosas” donde
el llenado consistente del hueco de la
matriz es problemático. Las cuchillas
anguladas dirigen el polvo hacia abajo
más que sólo pasar sobre los huecos de
la matriz. Esta configuración ha mejorado también el llenado de la matriz con
formulaciones que fluyen bien, lo que
resulta en la reducción de la desviación
del peso estándar de la tableta en tanto
como 75%.
Las tableteadoras más modernas
están equipadas con sistemas de operación controlados por humanos interconectados con la máquina. El control
del peso de la tableta se ajusta automáticamente mediante control estadístico
del proceso basado en la fuerza de compresión. Teóricamente, esto eliminaría
la necesidad de que el operador hiciera
los ajustes manuales, pero estos sistemas no son 100% confiables debido a
las partes gastadas, calibración inapropiada o problemas del programa. Un
operador experimentado de la “vieja escuela” puede sentir la variación de peso
escuchando o tocando una tableteadora
mientras está en operación y, con base
en la armonía del sonido y vibración de
la tableteadora, puede hacer ajustes manuales para mantener el peso apropiado
de la tableta.
Una manera de corregir los problemas de flujo es ajustar la formulación.
Si la formulación no puede cambiarse,
entonces necesitará modificarse la tolva, posiblemente fabricando una nueva
tolva con un ángulo óptimo de la pared
para permitir el flujo apropiado. Los resultados del análisis de la reología del
polvo pueden pronosticar el ángulo de
la tolva necesario para un flujo aceptable o indicar la necesidad para añadir un
deslizante que ayude al flujo del polvo.
Otro método que puede ser usado
para estimular el flujo es insertar un rodillo vibratorio dentro de la transición
56
Pharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
de la tolva para agitar la formulación.
El montaje de un vibrador directamente
en la tolva puede exacerbar el problema
causando separación del producto.
Ajuste de los parámetros de la
tableteadora
Pueden hacerse varios ajustes a la tableteadora para mejorar la dureza de la
tableta y asegurar el llenado apropiado
del hueco de la matriz y el peso de la
tableta. La velocidad de rotación apropiada (es decir, RPM) del alimentador y
la torreta así como el ajuste apropiado
de penetración del punzón superior y
la pre-compresión son todos cruciales
para lograr la dureza de la tableta.
Velocidad de rotación. Las RPM del
alimentador correcto pueden afectar la
dureza de la tableta asegurando el llenado apropiado de los huecos de la matriz.
Adicionalmente, las RPM altas pueden
inducir el desgaste de la partícula llevando así a problemas de compactación. Las superficies de acoplamiento
de la mesa de la matriz y el marco de
alimentación deben estar apropiadamente alineados y ajustados para que la
tableteadora funcione limpiamente. La
ausencia de limpieza de la tableteadora
es una de las causas más comunes de
falla de la tableteadora y del herramental. Es importante realizar una inspección visual en busca de desgaste o daño
cuando se prepara la tableteadora. Estas
superficies deben estar en buenas condiciones o pueden ocurrir fugas de la
formulación, nuevamente afectando el
peso de la tableta.
Las RPM apropiadas de la torreta
pueden afectar significativamente la dureza de la tableta. Algunas veces puede
ser necesario desacelerar la tableteadora para incrementar el tiempo de permanencia para lograr la dureza apropiada
de la tableta.
Penetración del punzón superior.
Generalmente es mejor correr al mínimo la penetración del punzón superior
(para ayudar a evitar que quede aire
atrapado) y reducir el trayecto de expulsión de la tableta en el hueco de la
matriz. Esta práctica también reduce
el movimiento del punzón inferior, lo
cual genera calor. El calor es el enemigo, ya que incrementa los problemas de
adhesión y laminado. El incremento de
la penetración del punzón superior, no
Figura 2: El aumento de la
penetración del punzón superior
resultará en el contacto de la cabeza
del punzón con el rodillo de presión
más allá del diámetro de la cabeza,
extendiendo de esta manera el tiempo
de compresión.
Figura 3: El desgaste por uso aparece
en la parte superior de la matriz.
obstante, puede ayudar a lograr la dureza de la tableta. Como las cabezas del
punzón harán contacto con el rodillo superior en un punto más inicial, el tiempo de compresión se incrementará. Este
parámetro no debe confundirse con el
tiempo de permanencia, el cual es cuando los aplanados de la cabeza del punzón están pasando entre los rodillos. La
Figura 2 muestra cómo el tiempo de
compresión se afecta por la penetración
del punzón superior.
La correcta configuración del herramental puede también afectar el tiempo
de permanencia. Un punzón “D” tiene
un aplanamiento de la cabeza más grande que un punzón “B”, y el mayor aplanamiento de la cabeza resulta en una
tableta más dura debido al incremento
en el tiempo de permanencia. Cuando
es necesario, puede fabricarse un herramental especial o hecho a la medida
con aplanamientos más grandes en la
cabeza para incrementar el tiempo de
permanencia.
Precompresión. La precompresión
es probablemente uno de los ajustes
más inapropiadamente usados en una
tableteadora. La precompresión se es-
tablece a menudo utilizando un porcentaje de la compresión final, pero en
opinión del autor, este método no es una
buena práctica porque el operador no
sabe realmente lo que le está sucediendo a la formulación antes de la compresión final. Si se utiliza precompresión
insuficiente, puede haber un incremento en la captura de aire, resultando en
capping y/o laminación. Si se utiliza
demasiada precompresión, puede fracturarse la tableta. A menudo confundido con las tabletas suaves, las tabletas
fracturadas son análogas a una ventana
con vidrios de seguridad que ha sido
golpeada con una roca; puede permanecer en su forma original, pero no tendrá
ninguna fuerza debido a todas las roturas que se han formado. Un durómetro
para tabletas no podrá distinguir entre
tabletas suaves y fracturadas. Estableciendo manualmente la precompresión,
un operador puede observar el efecto de
la fuerza de compresión aplicada. Con
toda la fuerza de compresión principal
retrocedida y girando manualmente la
torreta, las tabletas deberían formarse
en el punto de eyección pero serían lo
suficientemente débiles para romperse
cuando se manejan o se expulsan por el
tobogán de tabletas Pueden requerirse
ajustes menores aumentados o reduci-
dos después del arranque, pero este es
un punto de partida efectivo.
Mantenimiento y capacitación
La inspección y mantenimiento regular
de la tableteadora y sus partes es obligatorio para las operaciones exitosas
de tableteado. Además de la limpieza y
lubricación apropiadas, la tableteadora
debe inspeccionarse visualmente tan
seguido como sea posible. Deben verificarse las partes metálicas en busca de
desgaste por el uso (ver Figura 3). El
desgaste en las partes de la máquina a
menudo es mal interpretado como óxido, pero es realmente microsoldadura
de dos partes que se acoplan y que resulta del movimiento cíclico, debido al
aumento de espacios creados por el uso.
El desgaste se observa más comúnmente en matrices que tienen grietas, lo cual
indica bolsillos de matrices desgastadas. Esto aparece en la parte superior de
la matriz según se describe en la Figura 3. La parte superior del bolsillo de la
matriz sufre el mayor daño debido a la
instalación inapropiada de la matriz. El
desgaste también puede observarse en
los punzones, pero no aparece tan claramente como lo hace en las matrices
u otras partes de la tableteadora. Como
los punzones están en movimiento en
sus guías, el material residual microsoldado se desgasta.
La torreta es el corazón de la tableteadora; para un tableteado de éxito es
crucial que la torreta permanezca dentro
de la especificación. Utilizar calibradores de inspección para confirmar el desgaste de la torreta. Estos calibradores
verifican la alineación entre las secciones superior e inferior, el desgaste de la
guía/bolsillo de la matriz, y la concentricidad con el hueco de la matriz de la
punta del punzón. Si estas áreas se desgastan, puede dañarse el herramental
resultando en pobre calidad de la mesa.
Las torretas desgastadas necesitan ser
restauradas o reemplazadas.
Las tableteadoras están diseñadas
para permitir muchos ajustes automatizados y manuales. Sin embargo, si
los operadores de la tableteadora no
están capacitados apropiadamente,
estos ajustes pueden ser inútiles. Los
operadores deben entender por qué se
están haciendo los ajustes, y qué impacto tendrán en las tabletas. Nada puede
reemplazar a los operadores bien capacitados, con experiencia, en el aseguramiento de la calidad del producto y en
el cumplimiento de los programas de
producción. PT
Pharmaceutical Technology en Español
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Considerando
la cristalización
continua
Cynthia A. Challener
Una planta piloto integrado prueba la heteronucleación y la
cristalización continua.
E
l procesado continuo está
atrayendo la atención a la manufactura tanto de fármacos
de molécula pequeña como
a biofarmacéuticos. En la manufactura
de moléculas pequeñas, el flujo químico
tiene muchas ventajas, incluyendo mayor velocidad del desarrollo, producto
mejorado y consistencia del proceso y
por lo tanto, calidad del producto, mayor seguridad del proceso cuando se
emplean químicos peligrosos, la oportunidad de realizar reacciones que no
pueden correrse bajo condiciones de
lote, e inversión de capital y costos de
operación reducidos.
El proceso continuo corriente abajo
ofrece muchas ventajas similares, y ha
habido más concentración en la integración de procesos continuos corriente abajo con síntesis de flujo continuo.
Aunque muchos procesos corriente
abajo pueden ser adaptados fácilmente
para correr continuamente, tales como
la extracción, la separación de fases y
la destilación, otros –particularmente
Cynthia A. Challener
, PhD, es editora
colaboradora en Pharmaceutical Technology
58
Pharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
aquéllos relacionados al manejo de sólidos- presentan mayores desafíos.
Varios grupos de investigación respaldados por la industria se han enfocado en la cristalización continua. El
Centro para la Manufactura Innovadora
en la Manufactura Continua y Cristalización (CMAC), por ejemplo, tiene
apoyo de miembros fundadores tales
como GlaxoSmithKline, Novartis y
AstraZeneca y está desarrollando procesos continuos para todas las etapas
de la cristalización que sean eficientes,
redituables, escalables, sustentables y
que controlen precisamente la forma, el
tamaño, la pureza, la estructura superficial y la funcionalidad de intermedios
cristalizados del fármaco y APIs. Los
investigadores en el Centro NovartisMIT para la Manufactura Continua
han investigado métodos para la cristalización directa de APIs sobre las
superficies de excipientes poliméricos
y la incorporación de los procesos de
cristalización continua dentro de una
planta piloto integrada de manufactura
continua, lo cual requiere la cuidadosa
selección de la tecnología analítica de
proceso (PAT) apropiada.
Beneficios de la nucleación
directa
Una de las ventajas que pueden ser materializadas implementando el proceso
integrado continuo es la reducción del
número de pasos del proceso típicamente requeridos para el término del
mismo proceso en el equipo del lote.
Para los procesos de cristalización, la
cristalización directa un intermedio
farmacéutico o API en la superficie de
un excipiente polimérico puede llevar a
la separación simultánea de impurezas
y a la formación de un compuesto fármaco-excipiente. Este resultado puede
causar la eliminación de varios pasos
de manejo de sólidos que son típicamente requeridos para el proceso corriente abajo de los productos sólidos,
de acuerdo a Bernhardt L. Trout, Raymond F. Baddour profesor de ingeniería
química en el MIT y director del centro Novartis-MIT para la Manufactura
Continua. “Si la cristalización puede
proveer un producto con las propiedades físicas apropiadas, es posible eliminar la necesidad del molido, la granulación y otros procesos,” dice.
Importancia de la nucleación
heterogénea
La heteronucleación involucra la formación de núcleos cristalinos en una
interfase sólido-líquido y pueden emplearse para controlar la nucleación
y, potencialmente, el polimorfismo, el
cual es importante para la producción
de APIs con formas estables (1). Existe
algo de evidencia, de acuerdo a Trout,
de que la morfología superficial del
sólido afecte el proceso de cristalización. “En particular, el uso de sustratos
nano-modelados puede no sólo afectar
la cinética de nucleación, sino la estabilización de la fase, el polimorfismo y la
orientación de los cristales resultantes,”
agrega.
Plantillas de excipientes
poliméricos
La heteronucleación de un solo compuesto utilizando diferentes sustratos
poliméricos puede proveer acceso a un
amplio rango de polimorfos para ese
compuesto, ya que las diferentes morfologías superficiales de los polímeros
resultan en diferentes interacciones en
la interfase polímero-cristal (1). La na-
Nicholas Morley/E+/GETTY IMAGES
SÍNTESIS Y MANUFACTURA DE APIS
noimpresión de polímeros proporciona
una manera de impartir geometrías superficiales específicas que pueden ser
usadas para influir la formación del
núcleo y finalmente el polimorfismo, de
acuerdo a Trout. “Nuestra suposición
fue, por lo tanto, que la nanoimpresión
de polímeros que ya proveen interacciones favorables superficie-sólido para
crear geometrías de superficie que lleven al nanoconfinamiento, deben permitir el control de la conducta de cristalización,” observa. Debe hacerse notar
que la funcionalidad del polímero y si
éste es más hidrofílico o hidrofóbico
determina las interacciones entre el soluto y la superficie del polímero, y por
lo tanto, el proceso de cristalización.
Trout y sus colegas examinaron un
rango de tipos de polímeros para determinar sus efectos sobre este proceso de plantilla de cristalización. Para
crear las superficies poliméricas construidas, se fabricó un molde de silica
rígido, plano, con pilares de tamaño
nanométrico y mono-dispersos de án-
gulos variables utilizando litografía de
interferencia. Los negativos del molde
fueron después transferidos a películas
de polímero utilizando litografía de
nanoimpresión. “Con este método, es
posible crear superficies poliméricas
tanto hidrofóbicas como hidrofílicas
con nanoporos de muchas formas y tamaños diferentes. Considerando la estructura del API, puede ser posible, por
lo tanto, elegir un polímero específico
y una estructura de nanoporos que den
como resultado la cristalización de un
polimorfo específico del API, incluso
formas metaestables,” señala Trout. Por
ejemplo, puede observarse interacción
favorable emparejando los ángulos de
la geometría de superficie con los ángulos entre las caras dominantes del polimorfo deseado de un compuesto, según
Trout. Pueden resultar velocidades de
nucleación mejoradas y alternancia de
la distribución del polimorfo.
Inicialmente la biocompatibilidad
de los polímeros no se consideraba;
eventualmente, los investigadores se
enfocaron únicamente en los polímeros
que tienen estatus de ‘generalmente reconocido como seguro (GRAS)’ dado
que estos polímeros pueden ser usados
como excipientes en las formulaciones
del fármaco final, dice Trout. La capacidad de procesado y las solubilidades de los polímeros también fueron
consideradas. Los solventes orgánicos
farmacéuticamente aceptables también
fueron seleccionados para encontrar un
solvente de cristalización apropiado.
Cristalización continua efectiva
en un proceso integrado
Las técnicas de cristalización continua
en la industria farmacéutica están típicamente desarrolladas como procesos
autónomos, aunque en muchos casos,
el objetivo será desarrollar un proceso
continuo completamente integrado que
“Considerando la cristalización
continua”
Continúa en la pág. 66
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59
Sean Milmo
es escritor independiente de Essex, RU,
[email protected].
VIGILANCIA
REGULATORIA EUROPA
REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
El ICH se prepara para una reforma mayor
A
La reestructuración de la Conferencia Internacional de Armonización, la cual se espera que empiece a finales del 2015,
podría tener un impacto significativo en la manera que las regulaciones farmacéuticas se armonizan en todo el mundo.
finales del 2015, la Conferencia Internacional
de Armonización (ICH) con sede en Ginebra,
empezará a reestructurarse en lo que podría disparar cambios radicales en la manera en que las
regulaciones farmacéuticas son armonizadas en todo el mundo. Puede ser un proceso confuso, con diferentes cuerpos representativos estrechamente vinculados al ICH compitiendo
para ser la fuerza conductora principal detrás de los esfuerzos
para hacer la regulación de los medicamentos más sensible
a las condiciones en el mercado global de farmacéuticos.
Logros pasados
Se considera que el ICH ha hecho un buen trabajo desde que
fue fundado en 1990 por una alianza de agencias regulatorias
y la industria internacional de farmacéuticos basados en la investigación en Europa, Estados Unidos y Japón. “Esto ha sido
un gran éxito en términos de cumplimiento de su principal
objetivo de desarrollo e implementación de guías y estándares armonizados para el desarrollo y registro de fármacos,”
dice Paer Tellner, director de asuntos regulatorios en la Federación Europea de Industrias y Asociaciones Farmacéuticas
(EFPIA).
En línea con su misión para reducir los costos del desarrollo de fármacos eliminando la duplicación y recortando el
tiempo de rezago entre el descubrimiento y el lanzamiento al
mercado, el ICH había, para el 2003, redactado guías de cerca
de 60 tópicos. Para entonces, su objetivo principal había sido
la redacción del documento técnico común (CTD), una forma
estándar para solicitudes de autorización de comercialización
del fármaco.
Durante los pasados diez años, el ICH ha concentrado
muchos de sus esfuerzos en ganar más consistencia internacional en áreas clave tales como los estándares de las buenas
prácticas de fabricación (GMP), principalmente en la producción de APIs. Otras prioridades han sido regulaciones sobre
buenas prácticas clínicas y estándares para biofarmacéuticos
y terapias avanzadas. No obstante, en la era de la globalización y de las economías emergentes que crecen rápidamente,
como las de China e India, la legitimidad del ICH ha sido socavada por el hecho de que funciona por una sociedad de seis
organizaciones –las agencias regulatorias y las asociaciones
de la industria farmacéutica de la Unión Europea, EEUU y
Japón.
Conductores para la reorganización
El ICH está siendo reorganizado de manera que tiene una estructura que le permite a los nuevos miembros unirse a la
organización, particularmente las agencias regulatorias de
60
Pharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
China e India, en donde se produce la vasta mayoría de APIs
en el mercado mundial. Estas reformas, sin embargo, están
teniendo lugar cuando se está estableciendo una nueva alianza de reguladores. Algunos de sus miembros también serán
miembros del ICH o participantes regulares en sus reuniones.
La Coalición Internacional de Autoridades Regulatorias
de Medicamentos (ICMRA) se está preparando en respuesta al aumento de complejidad de las cadenas de suministro
farmacéutico global y de nuevos productos medicinales, de
acuerdo a una hoja de hechos publicada por el nuevo grupo
(1). “Los reguladores deben actuar globalmente y domésticamente y colaboradoramente, dice la hoja de hechos. La futura
relación entre el ICH y el ICMRA, cuyos objetivos y estructura serán finalizados en el 2016, es al momento incierta. El
Foro Internacional de Reguladores Farmacéuticos (IPRF),
formado en Junio de 2013, ya actúa como una rama del ICH
proporcionando una instalación sólo para reguladores para
discusiones al margen de las reuniones del ICH. Su membresía está abierta a todas las autoridades regulatorias, no sólo
para los participantes del ICH.
“El IPRF es una plataforma técnica para reguladores,
mientras que el ICMRA está discutiendo problemas de alto
nivel/estratégicos entre las cabezas de las agencias,” explica
un portavoz de Swissmedic, la agencia Suiza de medicamentos que opera la secretaría del IPRF y es por sí mismo un
miembro de ambas organizaciones. Adicionalmente, la posición del ICMRA con la Conferencia Internacional de Autoridades Regulatorias de Fármacos (ICDRA), con 35 años
de antigüedad la cual tiene más de 100 miembros incluyendo
a los miembros del ICMRA, necesita ser catalogada. El ICDRA, el cual es operado por la Organización Mundial de la
Salud (OMS), también determina prioridades para la regulación internacional y nacional de los medicamentos.
El ICMRA también tendrá que clarificar sus relaciones
con un número creciente de organizaciones, las cuales, además del ICH establecen estándares en las áreas farmacéuticas
y relacionadas. Estas organizaciones incluyen la Organización
Internacional para Estandarización (ISO); el Consejo para la
Organización Internacional de Ciencias Médicas (CIOMS),
la cual cubre principalmente productos biomédicos; el Health
Level Seven International (HL7) (Nivel 7 Internacional de
Salud), que trata con información de salud electrónica; y la
Convención de Inspección Farmacéutica y el Esquema de
Cooperación de Inspección Farmacéutica (PIC/S).
Extendiendo la membresía
Un objetivo clave detrás de la reforma del ICH es fortalecer su liderazgo en la redacción de estándares farmacéuticos
globales agrandando su membresía. Este cambio no sólo le
los 2 años anteriores y poder hacer compromisos por todos
sus miembros. Las asociaciones industriales tendrán que ser
globales en su alcance y membresía, haber asistido regularmente a las reuniones del ICH y deben estar afectados por las
guías ICH.
Entre los reguladores, los candidatos a la cabeza para ser
los primeros de los miembros no permanentes de la asamblea
son los DRAs de Brasil, Corea, Rusia, Singapur, Sudáfrica y
China. Los RHIs serían aquéllos operados dentro de la Cooperación Económica Asia-Pacífico, Asociación de Naciones
Asiáticas del Sudeste, Comunidad Africana del Oriente, Comunidad en Desarrollo de Sudáfrica, y el Consejo de Cooperación del Golfo del Medio Oriente.
Los miembros regulatorios permanentes del ICH, así
como algunos de sus participantes regulatorios, ya son miembros del comité de gestión provisional del ICMRA. Estos
miembros incluyen los DRAs de China y Brasil, así como algunas agencias individuales de medicinas en la UE, tal como
las de Irlanda, Italia, Países Bajos y Alemania.
La nueva asociación parece estar posicionándose como
coordinadora de los desarrolladores de estándares internacionales, incluyendo el ICH. Entre sus prioridades están “la
necesidad de alinear las agendas de los facilitadores de las
iniciativas internacionales con las necesidades en evolución
de los reguladores” y “mejor integración de todas las diferentes iniciativas regulatorias internacionales,” dice Peter Bachmann, un funcionario de la agencia de medicinas de Alemania, establecida en una conferencia de medicinas de Londres
(2). El ICH reformado será un foco de atención mayor del
ICMRA. Por primera vez, el ICH puede ser contestable a una
sola organización de reguladores globales que podrá influir
tanto en su agenda como en su estrategia.
Referencias
1. Health Canada, “International Coalition of Medicines
Regulatory Authorities (ICMRA)—Fact Sheet,” www.hc-sc.
gc.ca/dhp-mps/intactivit/drug-medicament/icmra-eng.php,
accessed April 15, 2015.
2. P.Bachman, “Opportunities and challenges of globalization”,
presentation at EGA Regulatory and Scientific Affairs
Conference (London, February 2015). PT
Criterios de elegibilidad
Estos nuevos miembros tendrán que cumplir primero los criterios de elegibilidad. Para los cuerpos regulatorios, tendrán
que haber asistido al menos a tres reuniones del ICH durante
Pharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
61
REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
da más autoridad en la etapa global sino que también ensancha su acceso a experiencia científica y técnica. La necesidad
de extender el rango de participantes en sus reuniones fue
reconocida hace 10 años cuando cinco grupos de agencias
regionales, que emprendieron sus propias iniciativas de armonización regional (RHIs), fueron invitados en 2005 a tomar parte en el grupo de cooperación global (GCG) del ICH,
un subcomité de su comité conductor. Dos años después, esta
invitación se extendió a representantes de las autoridades regulatorias de fármacos (DRAs) provenientes de regiones que
no son ICH. Desde entonces, los representantes de las RHIs
y DRAs han estado participando en las reuniones del propio
comité conductor del ICH, aunque sin derecho de voto. En
2014, las agencias regulatorias de Suiza y Canadá –Health
Canada y Swissmedic- se convirtieron en miembros completos del comité para el cual habían sido previamente, con la
OMS, observadores. Otros cambios han sido las mejoras a
la transparencia del ICH. Las agendas y minutas del comité
conductor se publican en el sitio web de la organización junto
con los planes de trabajo de los grupos de trabajo de expertos.
Un acuerdo clave ha sido un papel mejorado para los reguladores en el desarrollo de guías dividiendo el proceso en
dos partes distintas. El contenido técnico de las guías es la
responsabilidad de la industria y de los expertos científicos
reguladores, pero su adopción es responsabilidad de los reguladores. Los reguladores, por lo tanto, tienen el derecho
de concluir las guías sin el acuerdo de los representantes de
la industria.
Las reformas del ICH entrarán a su fase final en 2015,
cuando la organización debe convertirse en una entidad legal
independiente. Actualmente, esto efectivamente no tiene un
estatus legal separado ya que la Federación Internacional de
Fabricantes y Asociaciones Farmacéuticas (IFPMA) alberga
su secretaría en sus oficinas centrales en Ginebra y firma contratos por su parte como un albacea del ICH.
Como asociación internacional, bajo las lees de Suiza,
el ICH tendrá mucha más flexibilidad sobre la elección de
miembros, el financiamiento y la estructura. El cambio subrayará qué tanto serán la fuerza dominante los reguladores dentro del nuevo ICH, aunque el objetivo será llegar a decisiones
por consenso tanto como sea posible. Una vez que el ICH se
convierta en una entidad legal, pueden proceder los cambios
a su estructura. Su comité conductor será reemplazado por
un comité administrador, el cual será responsable principalmente de los asuntos administrativos y financieros. La organización por último será controlada por una asamblea, la cual
aprobará las guías y las enmiendas a los estatutos. Esta consistirá inicialmente de los miembros permanentes existentes,
pero se agrandará posteriormente mediante la inclusión de
DRAs y RHIs que no son del ICH actualmente.
CADENA DE SUMINISTRO
Implementando las fechas
límites de 2015 y 2017
Planeación para el futuro de la
serialización
Ashley Roberts
El cumplimiento con los nuevos requisitos de rastreabilidad
necesita una comprensión de cómo y cuándo iniciar
la implementación de los cambios en una industria en
constante evolución.
E
ste año, el Acta Federal de
Seguridad de la Cadena de
Suministro (DSCSA) los
requisitos de rastreabilidad
de fármacos se volvieron obligatorios.
Los nuevos requerimientos del DSCSA
serán implementados en tres fases durante un período de diez años. La Fase
uno, que inició el 1o. de Enero de 2015
y estará en vigor hasta Diciembre 2022,
requiere el intercambio de los “datos de
la cadena de propiedad.” Empezando
en Noviembre del 2017, la segunda fase
requerirá que los “productos farmacéuticos sean marcados con un código
nacional de fármacos, número de serie,
número de lote y fecha de caducidad en
forma legible con máquinas y legibles
para humanos.” La fase final de los requerimientos del DSCSA, empezando
en 2023, requerirán socios comerciales
para compartir todos los datos necesa-
62
Pharmaceutical Technology en Español
JULIO / AGOSTO 2015
rios para rastrear los elementos seriados
hasta el origen del producto (1).
En 2015, los miembros de la industria farmacéutica están implementando
el nuevo equipo y sistemas y planeando para las futuras fechas límite del
DSCSA. El Pharmaceutical Technology habló con Jean-Pierre Allard, gerente
del programa de serialización global en
Optel Vision; Chris Flori, vicepresidente de innovación de negocios en ASD
Healthcare, una parte de AmerisourceBergen y Tim Kearns, gerente de farmacéuticos y dispositivos médicos en
Videojet, acerca de los aspectos más
importantes de las fechas límite de
2015 y 2017, qué considerar cuando
se planee para la fecha límite de 2013
y qué puede esperarse cuando se utiliza
un sistema de rastreo basado en la nube
para facilitar la serialización.
PharmTech: Desde su perspectiva,
¿Cuáles son los aspectos más importantes a considerar cuando se implementan
equipo y sistemas para el cumplimiento
en las fechas límite de 2015 y 2017 del
DSCSA?
Allard (Optel Vision): Uno de los
aspectos más importantes a considerar
es mantener la efectividad máxima del
equipo general. La adición de equipo de
inspección y rastreo en una línea puede
bajar la eficiencia de la línea y afectar
las utilidades de la compañía y el rendimiento. El espacio en piso requerido
por el nuevo equipo también es difícil
de manejar en la línea de producción. A
los proveedores de soluciones también
se les presenta un reto para ofrecer sistemas pequeños que se ajusten a las líneas de los clientes. Otro aspecto a considerar cuando se implementa equipo
de impresión es el hecho de que están
sujetos a vibraciones de las máquinas
adyacentes. Por ejemplo, en lugar de
grabar el lote y la caducidad en las cajillas, uno necesita agregar una matriz
de datos, la cual no puede ser grabada.
Por lo tanto, la serialización de la cajilla requiere la integración de sistemas
de impresión e inspección en las líneas
existentes, pero como la impresión se
hace de manera lineal conforme la cajilla se mueve enfrente de la cabeza de
impresión, las vibraciones circundantes
de una encartonadora pueden deteriorar
la calidad de la impresión. Este problema lleva a más proveedores de solución
a proveer una máquina separada y dedicada para la impresión de la cajilla. En
general, el espacio en piso y la eficiencia de la línea son cruciales.
Flori (AmerisourceBergen): Cuando
se ponderan las opciones disponibles
para cumplir las necesidades de los fabricantes y proveedores, las decisiones
deben basarse en lo que será mejor para
sus pacientes y su negocio. Desde la
perspectiva del distribuidor, la cuestión
clave para cualquier equipo o sistema
es: ¿Cómo pueden ser usados eficientemente los datos granulares que están
siendo colectados para identificar tendencias en el tratamiento y el apego y
mejorar la seguridad del paciente? La
implementación de la DSCSA puede
verse como una oportunidad para continuar enfocándose en la seguridad del
paciente, tanto corriente arriba con los
fabricantes como corriente abajo con
los proveedores.
Kearns (Videojet): En general, cumplir los requerimientos de la DSCSA es
como un rompecabezas. Asegúrese de
tener un plan, construya el marco de trabajo, conecte las piezas que se ajustan
al principio en el proceso, no dude en
solicitar ayuda, y, desde luego, asegúrese de que usa las piezas correctas. Específicamente, identificar un equipo de
trabajo y formular un plan, encontrar el
equipo correcto (p.ej., alta resolución,
impresoras listas para la serialización) e
implementarlo temprano. Asegúrese de
trabajar con compañías asociadas con
comunicación abierta.
una pérdida de utilidades. En términos
de equipo, esto significa equipar la línea
de empaque con cámaras e impresoras
controladas en las estaciones de atados,
cajas y posiblemente tarimas. Con respecto al manejo del almacén, cuando se
implementan las mejoras, deben considerarse los impactos de la nueva serialización para el siguiente uso de cajas:
retrabajo, desagregación, empaque heterogéneo, embarque y devoluciones.
Flori (AmerisourceBergen): Cuando
se toman decisiones hoy día, las compañías necesitan planear el mejor retorno de la inversión a futuro. Los sistemas
flexibles, interoperables y basados en
la nube están mejor posicionados para
permanecer impactantes y relevantes a
lo largo de la transición y en el negocio
Los nuevos requerimientos del DSCSA serán
implementados en tres fases durante un período de
10 años.
Preparación para las fechas
límite del 2023
PharmTech: ¿Qué necesitan considerar
ahora las compañías, cuando instalen
el equipo y los sistemas, para planear
el futuro cumplimiento con las fechas
límites finales de 2023 del DSCSA para
el rastreo electrónico a nivel de artículo?
Allard (Optel Vision): Las principales
adiciones en 2023 son el registro de la
agregación en la línea de acondicionado y eventos de retrabajo y embarque
capturados en el almacén. Con el fin
de cumplir con los requerimientos de
rastreo y localización, no sólo debe ser
serializado el nivel de artículo, debe
estar asociado con su número seriado
de la caja de embarque principal y después hasta el número serial de la tarima.
Estimamos que actualmente el 50% de
nuestros clientes decidirá avanzar con
el cumplimiento completo en la fecha
límite del 2023. La razón es simple:
avanzar a través de un enfoque de na
sola fase [adoptando nuevo equipo todo
de una vez] proporciona ahorros de hasta 25% (costos directos e indirectos).
Cada vez que el equipo se cambia, la
línea de empaque no puede operar durante cerca de 2 semanas para instalar y
correr todas las pruebas de validación.
Durante este período de tiempo, como la
línea no está empacando, existe un costo indirecto para el fabricante, lo cual es
como siempre. Aunque los códigos de
barras bidimensionales son el formato
obligatorio para los identificadores de
producto, la tecnología de identificación por radiofrecuencia puede todavía
apalancarse para obtener beneficios clave. Uno necesitaría crear un vínculo entre los componentes de datos y después
a través de la nube, con lo que habría
la capacidad de comunicarse con otros
sistemas y la opción de ver los datos según fuera necesario.
Por ejemplo, si los productos van a ser
exportados, ¿necesitan planearse para
su adhesión a las regulaciones de otros
países?
Rastreo basado en la nube
PharmTech: ¿Cómo es que el uso del
rastreo y ubicación basados en la nube
facilitan la serialización? ¿Cuáles son
los problemas con el uso de un sistema
basado en la nube y cómo pueden ser
éstos abordados?
Allard (Optel Vision): Las principales
ventajas son una implementación más
rápida y el aspecto de ‘sub-contratación
completa’ (ya que el departamento de
tecnología de la información de la planta tendría menos responsabilidades). La
nube también permite un servicio más
fácil y el análisis de pre-instalación
para el proveedor de la solución de serialización de la línea de empacado. La
seguridad es la principal preocupación,
pero esto se está volviendo menos preocupante porque la solución de la nube
puede ser tan segura como, o incluso
más segura que una instalación convencional en el área.
Flori (AmerisourceBergen): La tecnología de hoy día captura datos granulares en enormes volúmenes que
deben almacenarse apropiadamente
mientras todavía son accesibles. La
nube es una opción excelente para el
almacenamiento seguro de los datos,
independientemente de la cantidad. Un
problema común es el conocimiento de
Los miembros de la industria farmacéutica están
planeando para los futuros límites de tiempo.
Kearns (Videojet): Las compañías
deben implementar soluciones a nivel
de línea que estén preparadas para la
agregación, establecer procesos estándar para el retrabajo, definir responsabilidades e identificar y abordar los desafíos temprano. En las primeras etapas,
es importante para la compañía definir
otros aspectos que ellos pueden estar
tratando de lograr. Por ejemplo, además
de identificar el código apropiado y la
ubicación del código, las compañías deberían desarrollar un proceso de agregación de manera que pueda iniciarse
un plan También, deberían considerar
todos los productos potenciales que
pueden correr en una línea particular.
lo que pasa si el sistema se sale de la
línea y más específicamente, mientras
está fuera de la línea, los datos no serán
capturados. Antes de decidir sobre un
sistema, asegúrese de que puede capturar datos mientras está fuera de la línea
y los auto-restituye cuando regresa la
línea.
Referencia
1. GS1 US, “Implementation Guideline:
Applying GS1 Standards to U.S. Pharmaceutical Supply Chain Business Processes, R1.1” (GS1 US, Sept. 14, 2014),
pp. 8, 12-14. PT
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63
Stephen Wicks, PhD, es funcionario científico
REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
de política e inteligencia regulatoria del Consejo Europeo Para
la Calidad de Medicamentos y la Salud (EDQM) del Consejo Europeo, [email protected]. El EDQM es una organización
que protege la salud pública y, entre otras cosas, es responsable de
la Farmacopea Europea.
DENTRO DEL EDQM
Aseguramiento de la Calidad de los Biológicos
La Farmacopea Europea define el formato y contenido de las monografías para biológicos para
mantener el ritmo con los recientes planteamientos y cumplir las necesidades de sus usuarios.
L
a Farmacopea Europea (Farm.Eur.), quien celebró
su 50o. aniversario en el 2014, provee estándares
comunes a lo largo de Europa para la calidad de las
medicinas y sustancias usadas para la manufactura de esas medicinas. La Farm.Eur. es reconocida en todo el
mundo por su papel esencial en el aseguramiento de la calidad
de APIs químicos y excipientes, aunque también juega un papel vital proveyendo estándares de calidad para los productos
y sustancias medicinales de origen biológico. Los biológicos
son aquéllos productos derivados de fuentes biológicas tales
como tejidos y extractos celulares, fermentación utilizando
microorganismos, plasma, plantas o los producidos por tecnología de ADN recombinante. El uso de materiales de origen
biológico en medicina tiene una larga historia, y el control de
calidad de los biológicos ha estado en el lugar durante muchos años.
La Farm.Eur. empezó elaborando monografías de los biológicos como una prioridad temprana con las primeras monografías de biológicos sobre vacunas para uso humano, inmunosueros, e inmunoglobulinas, que aparecen en el Volumen
2 de la primera edición de la Farm.Eur. en 1971. La segunda
edición de la Farm.Eur. (publicada primero en 1980) vio la
elaboración de las monografías que tenían que ver con sustancias extraídas de tejidos animales (como las heparinas) y productos medicinales derivados de sangre y plasma humanos.
En 1992, se incluyó una monografía general para productos
de tecnología recombinante en la Farm.Eur. Esto fue seguido
por monografías en un número cada vez mayor de productos
de biotecnología en los 1990s y 2000s. Conforme la Farm.
Eur. se movió al Siglo XXI, incrementó su actividad en el
campo biológico para hacer frente a un número creciente de
productos biológicos y desafíos impulsados por el desarrollo
de productos biosimilares.
Estándares farmacopeicos para biológicos
Los biológicos son moléculas grandes y con frecuencia altamente complejas. La Farm.Eur. ha establecido monografías
generales que cubren los atributos de calidad comunes y que
son aplicables a una clase específica de biológicos tales como
los anticuerpos monoclonales (mAbs), productos de rADN
o vacunas para uso humano y uso veterinario. La Farm.
Eur. también contiene monografías individuales que cubren
diversas sustancias y productos biológicos (p.ej., insulina y
análogos de insulina, hormonas peptídicas, factor de crecimiento humano, factor estimulante de granulocitos humanos,
interferones, eritropoyetina, acunas recombinantes y factores
64
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de coagulación sanguínea). Estas monografías individuales
proporcionan procedimientos analíticos y criterios de aceptación para permitir la demostración de que una sustancia o
producto cumple los estándares de calidad requeridos. Las
monografías se basan en especificaciones autorizadas (para la
sustancia farmacéutica o el producto terminado) respaldadas
por datos del lote.
Adicionalmente, las monografías de la Farm.Eur. están
soportadas por un gran número de capítulos generales que
describen métodos estándar. Estos capítulos generales dan
los requisitos para el equipo y la verificación del equipo e
instrucciones sobre cómo realizar un método, como el mapeo peptídico. Las monografías y capítulos generales de la
Farm.Eur. para biológicos hacen referencia al uso de estándares de referencia químicos y preparaciones de referencia
biológicos (BRPs) para la identificación, prueba de pureza, y
ensayo (contenido/potencia) de biológicos. Los BRPs están
establecidos con el objeto de lograr la estandarización de métodos de prueba para el control de calidad de los biológicos.
Se emprenden estudios en colaboración para establecer estas
preparaciones de referencia que lleven a la afinación de las
monografías de la Farm.Eur. Con respecto a los estándares de
referencia, no es posible un esquema de ‘un estándar se ajusta
a todo’ para todos los biológicos, debido a su heterogeneidad
(p.ej., para glicoproteínas). Por lo tanto, para glicoproteínas,
este problema ha sido superado mediante el uso del estándar
de referencia de la Farm.Eur. para demostrar la aptitud del
sistema y se les solicita a los usuarios establecer su propia
preparación de referencia interna para el análisis de glicanos.
Biosimilares
Un similar biológico o biosimilar es un producto medicinal
biológico que contiene una versión de la sustancia activa de
un producto medicinal biológico original ya autorizado (producto medicinal de referencia) en el Área Económica Europea (EEA). El primer biosimilar fue aprobado en Europa en
el 2006, y actualmente hay 20 biosimilares autorizados en
Europa. Es importante mencionar que la Farm.Eur. provee
un marco de trabajo para los requerimientos de calidad de los
biosimilares de complejidad mayor. Según establece la Guía
sobre Productos Medicinales Biológicos Similares (1) de la
Agencia Europea de Medicamentos (EMA), “Los estudios
de comparabilidad son necesarios para generar evidencia que
respalde la naturaleza similar, en términos de calidad, seguridad y eficacia del producto medicinal biológico y el producto
medicinal de referencia seleccionado autorizado en la EEA.”
incluir “Análisis de glicanos” en la sección de producción
de la monografía).
Productos medicinales para terapia avanzada
La Farm.Eur. también ha trabajado para abordar el campo
emergente de productos medicinales para terapia avanzada
(ATMPs), o productos medicinales para terapia basada en
células y genes y ha desarrollado un capítulo que aborda los
requerimientos de calidad de las materias primas biológicas
que son usadas para la producción de estos tipos de productos. Este capítulo informativo, el cual pretende ser publicado
a finales del 2015, se ha sometido a la consulta pública y da
ejemplos de los atributos de calidad críticos específicos para
cada clase de materia prima con el fin de armonizar las prácticas variables que son adoptadas actualmente para las materias
primas biológicas. El desarrollo de este capítulo ha sido realizado en estrecha colaboración con los miembros del Comité
de Terapias Avanzadas de la EMA y el Grupo de Trabajo de
Biológicos.
De esta forma, las monografías y capítulos de la Farm.
Eur. existente y el desarrollo continuo de monografías y capítulos para biológicos respaldan la misión de la Farm.Eur. de
facilitar al paciente el acceso a medicamentos de alta calidad.
Referencia
1.EMA, Guideline on Similar Biological Medicinal Products (Committee for Medicinal Products for Human Use, April 2013),
CHMP/437/04 Rev 1. PT
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JULIO / AGOSTO 2015
65
REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
Con respecto a la calidad, los estándares de la Farm.Eur. tienen un papel durante el desarrollo de los biosimilares ya que
éstos son usados para la calificación y validación del método.
Cuando los biosimilares han sido aprobados para uso en la
Unión Europea, existen monografías correspondientes de la
FarmEur. que abarcan las clases de producto de hormona de
crecimiento humano, factor estimulante de colonias de granulocitos, eritropoyetina e insulina. Aunque la Farm.Eur. reconoce que las monografías proveen estándares públicos para
la calidad de los productos medicinales y sus constituyentes,
las monografías no son suficientes para evaluar la identidad
y similitud de los productos medicinales que son requeridos
para establecer la comparabilidad de un biosimilar con un
producto biológico original en el contexto de una solicitud de
autorización de comercialización.
Aun cuando los usuarios de la Farm.Eur. son soporte de
los capítulos generales y monografías existentes, la Farm.Eur.
reconoce que existen desafíos a ser abordados en el futuro
desarrollo de monografías individuales para biológicos. Primero, existe la necesidad de flexibilidad dentro de las monografías biológicas debido al requisito de cubrir productos heterogéneos fabricados por diferentes métodos de producción.
No obstante, existe una necesidad de que las monografías
provean suficiente detalle para que un usuario pueda llevar
a cabo los métodos analíticos. Segundo, existe una necesidad
para equilibrar la inclusión de nuevas tecnologías en monografías con la robustez de los métodos analíticos existentes.
La Farm.Eur. es a menudo desafiada acerca de por qué
las monografías individuales están elaboradas para biológicos
debido a su complejidad única y heterogeneidad inherente. La
elaboración de monografías biológicas es un proceso gradual
que inicia con el producto originador, pero la monografía puede ser posteriormente adaptada constituir productos biosimilares. Para biológicos complejos, el foco actual de la Farm.
Eur. es introducir clases de atributos de calidad y tener criterios de aceptación específicos; esto está ejemplificado por la
reciente monografía para el factor IX de coagulación humano
recombinante, en donde la prueba de análisis del glicano está
descrita en la sección de producción de la monografía y demanda el uso de una preparación de referencia interna que ha
demostrado ser representativa de lotes clínicamente probados
y de lotes usados para demostrar consistencia de la producción. También, no se da ningún criterio de aceptación para la
prueba; esta decisión sobre el criterio se deja a discreción de
la autoridad competente. La justificación es que existe una
relación directa entre la glicosilación y el proceso de manufactura. Este nuevo esquema está alineado con el esquema de
desarrollo para biosimilares e involucra canales de comunicación entre los principales participantes regulatorios en Europa: la EMA, las autoridades nacionales y la Mesa Directiva
Europea para la Calidad de Medicinas y Salud.
La Farm.Eur. pretende emprender un mayor refinamiento
del formato y contenido de las monografías para biológicos
para mantener el ritmo con los enfoques recientes y cumplir
las necesidades de sus usuarios (p.ej., el nuevo esquema para
“Predicción de un desempeño significativo del proceso”
Continuación de la pág. 34
aceptación para lotes PPQ. Este enfoque indica si los lotes
PPQ tienen calidad de producto aceptable, pero no pronostica
si los lotes futuros continuarán siendo así. Como se requiere
que las compañías farmacéuticas califiquen el proceso como
fue diseñado (en la Etapa 1) y demuestren su reproducibilidad, deben establecer criterios de aceptación adicionales para
demostrar que el proceso es predecible para la manufactura
del producto futuro. Las metodologías estadísticas de modelos de predicción, capacidad de proceso, e intervalos de tolerancia estadística pueden ser usados para desarrollar más
“Enmascaramiento del sabor”
Continuacion de la pág. 48
35. A. Vaziri, and B. Warburton, J. Microencapsul. 11(6), 641-648
(1994).
36. M. Stojanov et al, J. Pharm. Sci. 100(8), 3177-3185 (2011).
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39. G. M. Roy, Pharm. Tech. 18, 84-99 (1994).
40. W. Samprasit, et al, Pharm. Dev. and Tech. 17(3) 315-320 (2012).
41. S. Patra, et al, Pharm. Dev. and Tech. 15(5), 511–517 (2010).
42. R.B. Shah, et al, Drug Dev. Ind. Pharm. 35(12), 1409–1418
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(1975).
45. M.A. Hussain, et al, Pharm Res. 5(9), 615-618 (1988).
46. D. Yu and E. Roche, “Taste masked pharmaceutical liquid
formulations” US Patent 6586012, Jul. 2003.
“Considerando la cristalización continua”
Continuación de la pág. 59
involucre el flujo de químicos, la purificación, y la formulación final. En dicho escenario, el proceso de cristalización
puede ser afectado por eventos que se presentan corriente
arriba, y se requiere un cuidadoso control de las condiciones
de cristalización para asegurar que todos los atributos críticos del material y los parámetros críticos del proceso se cumplan sobre una base de continuidad.
Trout y varios colegas en MIT han investigado la implementación de cristalización continua en la planta piloto desarrollada en el Centro Novartis-MIT, la cual está diseñada
para la manufactura continua integrada (ICM) de compuestos farmacéuticos (2). “El resultado más significativo de este
estudio, el cual involucró la cristalización continua en dos
criterios de aceptación de PPQ significativos y demostrar que
un proceso diseñado y su estrategia de control pueden producir con confianza producto de calidad a lo largo de su ciclo
de vida.
Referencias
1.FDA, Guidance for Industry, Process Validation: General Principles and Practices, Revision 1 (Rockville, MD, January 2011).
2. ICH, Q8 (R2) Pharmaceutical Development (August 2009).
3. ICH, Q9 Quality Risk Management (June 2006).
4. ICH Q10 Pharmaceutical Quality System (April 2009).
5. Minitab Inc., Minitab Statistical Software, version 16.
6. ISO 16269-6:2014 Statistical interpretation of data–Part 6: Determination of statistical tolerance intervals (2014). PT
47. R. Cohen, et al, Eur. J. Pediatr. 168, 851–857 (2009).
48. A. Legin, et al, “Electronic tongues: new analytical perspective
for chemical sensors,” In Integrated Analytical Systems, S.
Alegret, Ed. (Elsevier, Amsterdam, Vol. 39, 2003), pp. 437-486.
49. L.M. Schmidtke, et al., J. Agric. Food Chem., 58 (8), 5026–5033
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50. O. Rachid, et al, AAPS PharmSciTech, 11 (2), 550-557 (2010).
DOI:10.1208/S12249-010-9402-3
51. K. Woertz, et al, Int. J. Pharm. 400 (1-2):114-23 (2010).
52. Z. Rahman, et al, Int. J. Pharm. 422 (1-2), 91-100 (2012).
53. L. Li, V. Naini, et al, J. Pharm. Sci. 96 (10), 2723–2734 (2007).
54. M. Maniruzzaman, et al, Eur. J. Pharm. Biopharm. 80(2), 433442 (2012).
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InformationOnDrugs/ucm113978.htm
57. FDA, Guidance for Industry, Orally Disintegrating Tablets
(CDER, December 2008), www.fda.gov/downloads/Drugs/
GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/
UCM070578.pdf. PT
etapas de aliskiran hemifumarato como parte de una planta
piloto ICM, fue la determinación de que el uso de una combinación de diferentes herramientas PAT y loops de control automatizados fue suficiente para mantener el desempeño operacional dentro de las especificaciones durante períodos de
tiempo extendidos,” declara Trout. De hecho, la cristalización
reactiva continua se realizó durante más de 100 horas en el
proceso integrado, proporcionando producto con una pureza
>99% y un rendimiento de 91.4% (2).
Referencias
1. V. Lopez-Mejías, A. S. Myerson, and B. L. Trout, Cryst. Growth
Design, 13 (8) 3835−3841 (2013).
2. H. Zhang et al., Cryst. Growth Design, 14 (5), 2148–2157 (2014).
PT
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