1. Ingeniería

NOTA CLÍNICA
Estimulación del núcleo centromediano en la epilepsia
farmacorresistente asociada al cromosoma 20 en anillo
Alejandra Arévalo-Sáenz, Cristina V. Torres, Jesús Pastor, Concepción Alonso-Cerezo, Rafael G. Sola
Servicio de Neurocirugía (A. ArévaloSáenz, C.V. Torres, R.G. Sola).
Departamento de Neurofisiología
Clínica (J. Pastor). Servicio de
Análisis Clínicos (C. Alonso-Cerezo).
Hospital Universitario La Princesa.
Madrid, España.
Correspondencia:
Dra. Alejandra Arévalo Sáenz.
Servicio de Neurocirugía. Hospital
Universitario La Princesa. Diego
de León, 62. E-28006 Madrid.
E-mail:
[email protected]
Aceptado tras revisión externa:
04.02.15.
Cómo citar este artículo:
Arévalo-Sáenz A, Torres CV,
Pastor J, Alonso-Cerezo C, Sola RG.
Estimulación del núcleo
centromediano en la epilepsia
farmacorresistente asociada
al cromosoma 20 en anillo.
Rev Neurol 2015; 60: 548-52.
© 2015 Revista de Neurología
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Introducción. El síndrome del cromosoma 20 en anillo es una alteración genética infrecuente, con un diagnóstico tardío.
Caso clínico. Mujer de 43 años con epilepsia farmacorresistente desde los 6 años, tratada mediante estimulación cerebral
profunda del núcleo centromediano y con un cromosoma 20 en anillo.
Conclusiones. Del estudio se extrae la conclusión de la inefectividad de la estimulación cerebral profunda del núcleo centromediano en pacientes con cromosoma en anillo, pero se apunta la importancia de la caracterización genética para el
manejo de la epilepsia farmacorresistente.
Palabras clave. Cariotipo. Cromosoma 20 en anillo. Epilepsia genética. Núcleo centromediano.
Introducción
El cromosoma en anillo es una infrecuente alteración cromosómica caracterizada por la deleción del
cromosoma en ambos extremos y su posterior ensamblaje en forma circular.
Se caracteriza por una variabilidad fenotípica con
retraso mental de grado variable, alteraciones en el
comportamiento, rasgos dismórficos inespecíficos,
malformaciones cardiovasculares y renales, y epilepsia refractaria al tratamiento con crisis polimorfas. Las crisis habitualmente están caracterizadas
por patrones atípicos durante el electroencefalograma (EEG) y frecuentemente estado epiléptico no
convulsivo, y es el tercer tipo de epilepsia conocido
de base genética localizado en el cromosoma 20, en
el locus 20q13 [1]. El fenotipo y la clínica del paciente se hallan en relación directa con la cantidad
de material genético perdido en los extremos, así
como con el cromosoma involucrado, y esta anomalía incluso puede estar presente sin repercusión
clínica [2] desde el punto de vista de crisis epilépticas, por lo que en muchos casos pasa desapercibida. A esto contribuye el hecho de que el análisis
cromosómico no se incluye de forma sistemática en
la valoración prequirúrgica de los pacientes con
epilepsia farmacorresistente en muchos centros. Se
trata de una epilepsia farmacorresistente no susceptible al tratamiento quirúrgico, por lo que el tratamiento es limitado.
La estimulación cerebral profunda (ECP) ha demostrado su eficacia y seguridad en varias enfermedades neurológicas y psiquiátricas [3-7].
Para el tratamiento de la epilepsia, la ECP en el
núcleo centromediano está produciendo resultados prometedores y podría ser una terapia aplicable al subgrupo de pacientes resistentes a otros tratamientos [8], pero se desconocen los criterios de
selección óptimos para los candidatos a esta terapia [9].
A continuación se presenta un caso de epilepsia
farmacorresistente en una paciente en la que el análisis del cariotipo en la sangre periférica había puesto de manifiesto un síndrome del cromosoma 20 en
anillo, que se trató mediante ECP del núcleo centromediano, sin mejoría clínica significativa.
Caso clínico
Mujer de 43 años, que presentaba como antecedentes relevantes epilepsia farmacorresistente, retraso
mental leve y ligeras malformaciones.
Sus crisis comenzaron a los 6 años, y hasta la edad
de 9 años se controlaban con topiramato. Posteriormente, reaparecieron y se hicieron progresivamente
más frecuentes y duraderas, sin mejoría a pesar de
múltiples combinaciones de fármacos antiepilépticos. Su tratamiento en el momento de la evaluación
era: lacosamida, ácido valproico, fenitoína, fenobarbital, lamotrigina, levetiracetam, topiramato y zonisamida. La frecuencia de las crisis era diaria, con
estado epiléptico de 60-90 minutos, 1-2 veces al día.
Las manifestaciones clínicas consistían en desconexión con el medio, caída al suelo, parpadeo y automatismos con la mano derecha. Como pródromo
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Estimulación del núcleo centromediano en la epilepsia farmacorresistente
presentaba ocasionalmente sensación de nerviosismo y no tenía período poscrítico.
En la exploración, era evidente la presencia de hirsutismo, ligero prognatismo, labios finos, sino­fridia,
ligero paladar hendido, y sindactilia entre el segundo
y tercer dedos de ambos pies. Además, asociaba retraso mental leve, con un cociente intelectual de 65.
La paciente fue derivada en enero de 2000 para
valoración quirúrgica de su epilepsia farmacorresistente en nuestro centro. El estudio video-EEG
mostró actividad interictal generalizada, con manifestaciones clínicas y bioeléctricas consistentes con
crisis generalizadas con un patrón ictal en los dos
hemisferios sin tener un origen focal inicial claro.
El estudio de tomografía computarizada con emisión de fotón único con 99Tc-HmPAO mostró hipoperfusión temporal y parietal izquierda, y en la
imagen por resonancia magnética cerebral de 1,5 T
se encontró un pequeño hemangioma venoso en el
cerebelo izquierdo, sin otras alteraciones. En el cariotipo en la sangre periférica mediante la técnica
de bandas G a una resolución de 400 bandas, se observaron 46 cromosomas, y la fórmula sexual era XX
(Fig. 1). De 60 metafases estudiadas, se hallaron: en
tres (5%), monosomía del cromosoma 20; en dos
(3,3%), cromosomas dicéntricos en anillo; en 28 (46,7%),
cromosoma 20 en anillo; y en 27 (45%), cromosomas
normales (46,XX[27]/46,XX,r(20)(p13q13.3)[28]/46,
XX,+dic(20)[2], 45,XX).
Tras la evaluación en sesión clínica multidisciplinar, se decidió implantar un estimulador vagal, tras
lo cual la paciente sólo experimentó una ligera mejoría inicial, con persistencia de sus crisis diarias.
Su caso se reevaluó, con repetición del estudio
video-EEG, que mostró los mismos hallazgos, por
lo que se decidió el tratamiento mediante ECP del
núcleo centromediano bilateral. En abril de 2011 se
intervino quirúrgicamente para la implantación de
electrodos ECP Medtronic (3389) con control neurofisiológico, y conexión a batería Kinetra en la región pectoral derecha. La paciente no presentó complicaciones durante el período postoperatorio y la
resonancia magnética de control mostró una correcta colocación de los electrodos (Fig. 2).
Se activó la estimulación en julio de 2011 y desde entonces la paciente ha seguido presentando crisis (Fig. 3), con una mínima disminución en su frecuencia: antes, 2-3 diarias; después de la operación,
1-2 diarias. La medicación se ha mantenido estable
hasta el momento actual.
Se han realizado estudios de video-EEG de una
semana de duración cada seis meses, y los parámetros del estimulador se han ajustado en función de
sus resultados.
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Figura 1. Cariotipo en la sangre periférica mediante la técnica de bandas G a una resolución de 400 bandas. Se observaron 46 cromosomas, y la fórmula sexual era XX.
Figura 2. Control mediante resonancia magnética cerebral de la colocación de electrodos de estimulación cerebral profunda de forma bilateral en el núcleo centromediano.
Discusión
El síndrome del cromosoma 20 en anillo es una enfermedad genética rara, con una prevalencia menor
de 1 en 1.000.000. Hasta la fecha, en la bibliografía
se han publicado sólo unos 50 estudios de casos de
cromosoma 20 en anillo, y éste es el primer caso
de una paciente con este síndrome tratada con ECP
del núcleo centromediano bilateral.
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A. Arévalo-Sáenz, et al
Figura 3. Registro de crisis y parámetros asociados.
El cromosoma 20 en anillo se trata de una alteración cromosómica en la que el brazo corto se ha fusionado con el brazo largo de dicho cromosoma. La
fusión de estas regiones teloméricas puede originar
la pérdida de dos genes que codifican para los canales que afectan a dos tipos de epilepsia: CHRNA4 y
KCNQ2 [10]. Considerado inicialmente en 1976 por
Borgaonkar et al [11] como un síndrome genético,
este origen fue apoyado posteriormente por Porfirio et al [12] y Herva et al [13]; y confirmado por
Atkins et al [14], quienes hicieron la primera descripción del caso en un niño con retraso mental,
problemas de desarrollo, crisis epilépticas y microcefalia asociada al cromosoma 20 en anillo. Se han
descrito cromosomas 20 en anillo heredados del
padre o de la madre; sin embargo, la mayoría de los
casos son esporádicos e incluyen mosaicismos [15].
Aunque la evolución de estos pacientes no está
del todo documentada, se cree que existe una tendencia a un empeoramiento clínico progresivo con
la edad, con un aumento de la frecuencia de las crisis y mayor resistencia al tratamiento, y puede incluso tener mayor riesgo de estado epiléptico letal
[16]. Parece tener un fenotipo electroclínico característico y, aunque no es patognomónico, debería
ser suficiente para realizar en todos los pacientes
que lo cumplan un cariotipo en sangre periférica.
De esta forma se obtiene una clara orientación pronóstica, ya que la epilepsia asociada a este síndro-
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me no parece responder de forma significativa a
ninguna combinación de fármacos, si bien algunos
autores informan de un resultado más favorable
con una combinación de ácido valproico y lamotrigina [17-19].
Respecto al tratamiento quirúrgico, este tipo de
epilepsia es generalizada, por lo que los pacientes
no son susceptibles a la cirugía resectiva. Se han publicado también algunos estudios que sugerían resultados favorables con estimulador del nervio vago,
aunque la evidencia es escasa [20].
La ECP ha demostrado su eficacia y seguridad
en varias enfermedades neurológicas y psiquiátricas
[3-6,21-23]. En la epilepsia, el tálamo y, más concretamente, los núcleos centromediano y anterior,
están utilizándose como diana de estimulación para
resistentes o no susceptibles a otros tratamientos,
con resultados esperanzadores [2,3,6].
El uso del núcleo centromediano como diana se
fundamentó en bases anatómicas y fisiológicas que
demostraban sus funciones en el control del umbral
y expresión de las crisis generalizadas, así como su
papel en los mecanismos de vigilancia y desincronización cortical [24-27]. Este núcleo puede controlar
el estado fisiológico del tálamo por medio de conexiones intratalámicas, o puede suprimir la actividad crítica a través de proyecciones excitatorias con
el estriado [26].
A pesar de la escasez de estudios animales con
estimulación crónica de esta área cerebral, Velasco
et al [28], en 1987, comenzaron a realizar ensayos
con esta terapia en humanos. Para ello implantaron
electrodos bilaterales en el núcleo centromediano de
cinco pacientes con epilepsia generalizada o multifocal. La estimulación se liberó a través de electrodos externalizados de modo cíclico, a 60 Hz, 1 ms
durante dos horas al día. Tras tres meses de tratamiento, se produjo una reducción del 80-100% de la
frecuencia de las crisis generalizadas; las puntas interictales y las ondas lentas del EEG se redujeron
también significativamente.
Tras este estudio inicial, Fisher et al, en 1992, realizaron un ensayo doble ciego con resultados más
modestos [29].
En contraste con estos resultados, el grupo de
Toronto dio a conocer en 2006 un estudio en el que
se incluían dos pacientes con electrodos en el núcleo centromediano y seis en el núcleo anterior. Presentaron el pronóstico a largo plazo (cinco años)
tras el comienzo de la estimulación, y no se observó
ninguna reducción significativa en aquellos con estimulación en el núcleo centromediano. Además, se
produjeron efectos secundarios, como ansiedad, ideación paranoide y letargo [30].
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Estimulación del núcleo centromediano en la epilepsia farmacorresistente
Cukiert et al [31] publicaron una serie de cuatro
pacientes con epilepsia generalizada en los que la
frecuencia de las crisis disminuyó un 25-95%. En todos los pacientes mejoró la atención. Habían sido
previamente tratados con sección callosa extensa y
recibieron seguimiento durante más de un año. Hu­
bo resincronización de las descargas interictales durante el sueño de ondas lentas en dos pacientes, y no
se dio ningún caso de morbilidad o mortalidad.
En 2013 se realizó un estudio conjunto entre las
unidades de cirugía de la epilepsia de los hospitales
Kings College (Londres, Reino Unido) y La Princesa (Madrid, España). El objetivo fue evaluar la eficacia del núcleo talámico centromediano bilateral pa­
ra controlar las convulsiones en la epilepsia generalizada y la epilepsia del lóbulo frontal. Velasco et al
seleccionaron un conjunto de 11 pacientes adultos
con epilepsia del lóbulo frontal generalizada o refractaria [32].
De los cinco pacientes con epilepsia del lóbulo
frontal, sólo uno tenía más del 50% de mejoría en la
frecuencia de las crisis durante el período ciego. En
la fase de extensión a largo plazo, dos pacientes con
epilepsia del lóbulo frontal tenían más del 50% de
mejoría en la frecuencia de las crisis.
Los seis pacientes con epilepsia generalizada tenían más del 50% de mejoría en la frecuencia de las
convulsiones durante el período ciego. En la fase de
extensión a largo plazo, cinco de los seis pacientes
mostraron una mejoría superior al 50% en la frecuencia de las crisis mayores (uno se convirtió en
libre de crisis, uno tenía una mejoría superior al
99%, y tres, una reducción del 60-95% en la frecuencia de las convulsiones). Entre los pacientes con epilepsia generalizada, la implantación de ECP en sí
parece ser eficaz, ya que dos pacientes permanecieron libres de crisis durante 12 y 50 meses con ECP
off, y los cuatro restantes tuvieron el 50-91% de mejora en los tres primeros meses con ECP off [9].
Por la experiencia referida, y ante el caso tan
grave de epilepsia generalizada, se propuso el tratamiento con ECP del núcleo centromediano a esta
paciente, con un resultado claramente peor que en
los pacientes con epilepsia generalizada tratados previamente.
Hay que destacar que, en los diversos protocolos
clínicos de evaluación prequirúrgica de la epilepsia
farmacorresistente, no existe un criterio uniforme
respecto a la necesidad de estudio genético de todos
los pacientes evaluados. Es evidente que, como en
este caso, la existencia de un síndrome genético específico puede orientar hacia la respuesta al tratamiento, por lo que debería realizarse en todos los
pacientes con epilepsia, y en especial en aquellos que
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no respondan a la medicación de forma adecuada.
Además, la realización sistemática de este análisis
ayudará a avanzar en la investigación y a optimizar
la selección de pacientes candidatos al tratamiento
quirúrgico para la epilepsia farmacorresistente.
Sobre la ECP en la epilepsia grave, todavía resultan escasos los estudios aleatorizados doble ciego,
por lo que es preciso realizar más estudios para extraer conclusiones fidedignas y establecer criterios
adecuados para la selección óptima de pacientes.
Abundando en este sentido, la utilidad de la estimulación del núcleo centromediano en la epilepsia
farmacorresistente asociada a diversos síndromes
genéticos y, en concreto, al síndrome del cromosoma 20 en anillo, está aún por demostrar, si bien la
presencia de este síndrome podría ser un factor negativo en cuanto al pronóstico.
En conclusión, el síndrome del cromosoma 20 en
anillo es una entidad que asocia un fenotipo característico y epilepsia farmacorresistente, que debería
considerarse en el diagnóstico diferencial de aquellos pacientes con epilepsias generalizadas farmacorresistentes. El análisis genético en pacientes con
epilepsia farmacorresistente puede aportar informa­
ción relevante en cuanto a esfuerzos terapéuticos/
quirúrgicos. La ECP del núcleo centromediano es
una técnica esperanzadora, para la que es preciso
aún definir criterios de selección de pacientes candidatos. En nuestro caso, la paciente no demostró
mejoría con la ECP utilizando de diana el núcleo
centromediano, pero es preciso confirmar con más
estudios el papel de este tipo de tratamiento en el
síndrome del cromosoma 20 en anillo.
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with deep brain stimulation of the centromedian nucleus, and also a ring chromosome 20.
Conclusions. From the findings of the study it can be concluded that deep brain stimulation of the centromedian nucleus
is ineffective in patients with ring chromosome, but note must be taken of the importance of genetic characterisation for
the management of refractory epilepsy.
Key words. Centromedian nucleus. Genetic epilepsy. Karyotype. Ring chromosome 20.
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