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Inmunoterapia del Cáncer: Una herramienta esperanzadora en el tratamiento del Cáncer
Resúmen elaborado por Dr. Constancio Giraudo
Una de las revistas científicas de mayor relevancia en ciencias, “Science,” (1) en su último numero del
año 2013, seleccionó y eligió como “el avance científico mas importante del año, “The breakthrough of
the year” a las investigaciones realizadas sobre inmunoterapia del cáncer, es decir de cómo a través de
la manipulación del sistema inmune se podría modificar favorablemente el curso de la enfermedad, en
rangos que van desde la curación completa hasta la prolongación significativa de la sobrevida.
El sistema inmune tiene la gran potencialidad de poder destruir específicamente a los tumores con
muy baja toxicidad sobre tejidos normales y, debido a su memoria, la de poder controlar su recurrencia.
Curiosamente estas nuevas investigaciones mencionadas en la revista Science , apuntan más hacia
direccionar anticuerpos contra moléculas reguladoras del sistema inmune (immune checkpoints) que
hacia al tumor propiamente dicho. Resulta pertinente recordar que los anticuerpos raramente
producen daño a órganos sólidos o a tumores, sí lo hacen sobre células en suspensión o en tejidos
monocapas; además, la inmunidad antitumoral es clásicamente mediada por células (linfocitos T,
NK,NKT etc.) y en estos procesos los anticuerpos si pueden facilitar reacciones fagocíticas o líticas
(ADCC) mediadas por células a través de receptores FcgR .
Una de las moléculas implicada en los mecanismos inmunes contra el tumor, es la denominada CTL-4
(Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4) correspondiente a un receptor de membrana, CD152, símil al CD28
pero con efectos opuestos, ligandos del B7.1 y B7.2 (familia de moléculas accesorias de la
co-estimulación linfocitaria) cuya expresión se asocia a una profunda inhibición de la inmunidad
celular citotóxica. Inicialmente, el gen CTL-4 fue clonado por P. Goldstein en 1987, pero fueron los
experimentos en ratones realizados por James P. Allison, los que demostraron que el bloqueo de CTL-4
induce una fuerte activación de la respuesta anti-tumoral con una notable prolongación de la
sobrevida y disminución de la masa tumoral.(2). La observación de que la mutación del gen CTL-4 o
algunos de sus polimorfismos, se asocian con diversas enfermedades autoinmunes ( Tiroiditis,
Diabetes, Lupus, etc) confirma su rol en la regulación-supresión de la respuesta immune.
Al comienzo de las investigaciones, una pequeña compañía farmacéutica en New Jersey, Medarex,
pudo desarrollar el anticuerpo monoclonal anti CTL-4 humano; esta compañía fue recientemente
adquirida por Brystol-Myers & Squibb, y el monoclonal se comercializa como Ipilimumab. (aprobado
en 2011 por la FDA Americana para su uso en melanoma). Recién en el año 2010 estos hallazgos
pueden ser reproducidos en estudios “in-vivo” en humanos con melanoma avanzado, confirmando
que el tratamiento con anti-CTL-4 prolongaba significativamente la sobrevida de los pacientes.
Un segundo anticuerpo, con menos efectos secundarios y mejores resultados terapéuticos fue
desarrollado contra una molécula (presente en linfocitos “T” en camino a la apoptosis o muerte celular
programada), llamada PD-1 (Programmed death-1) descubierta en Japón en los 90 por Tasuko Honjo y
conocida por su efecto inhibitorio o supresor de la inmunidad celular. Esta molécula tiene su ligando
llamado PD-L1 cuya “up-regulation” en tumores, permiten a éstos evadir la respuesta inmune y
aumentar su agresividad . “Programmed cell death 1 ligand 1” (PD-L1, B7-H1, o CD274) es también
miembro de la familia B7 ( moléculas co-activadoras de los linfocitos T. )
Los primeros ensayos comenzaron en 2006 en pacientes con diversos tipos de cánceres refractarios a la
quimioterapia, muchos pacientes sobrevivieron mas de 2 años y otros mostraron un notable disminución
del tamaño tumoral.
En 2012, Suzanne Topalian (Hopkins) & Mario Sznol (Yale) (3) informaron sobre la administración del anti
PD-1 en casi 300 pacientes, los tumores se redujeron a la mitad de tamaño en 31% de los melanomas y
carcinoma renal y en el 17% de los cánceres de pulmón.
En el año 2013, investigadores de Bristol-Myers & Squibb, reportan sobre 1800 casos de melanoma
avanzado tratados con Ipilimumab (anti CTL-4), donde mas del 22% de los pacientes sobrevivieron los 3
años; más recientemente investigadores combinaron ambos anticuerpos, Ipilimumab + anti PD-L1
obteniendo una rápida y profunda regresión de los tumores en casi un tercio de los casos, también de
melanoma avanzado sin aumento de su toxicidad. (4)
Tanto el anti-CTL-4 como el anti PD-L1 tienen como contrapartida su altísimo costo, y sus graves efectos
secundarios debido a la intensa reacción inflamatoria; como ejemplo de esto, se citan 3 pacientes (1%)
que murieron por neumonitis y el 14% de los pacientes tratados, reportaron serias reacciones
secundarias. (3)
La otra tecnología mencionada en este artículo del Science,(1) está basada en los experimentos de Steve
Rosenberg en el NCI de N.York, con linfocitos que infiltraban los tumores o TILs , su expansión “in vitro” con
citokinas y la re-infusión en el mismo paciente como células “LAKs “ ( Lymphocyte Activated Killer cells),
lo que constituye una forma de inmunoterapia celular (adoptiva) autóloga. Ahora Rosemberg utilizando
transferencia de genes, modifica los receptores antigénicos del linfocitos T (TCR) para que éstos expresen
especificidad anti-tumoral. En este proceso, obtiene linfocitos por leucoferesis, los transduce con un vector
lentivirus con la especificdad anti-tumoral,(CD19 en este caso) para luego reinfundirlos en el mismo
paciente. Esta forma de inmunoterapia autologa denominada “CAR” , por “Chimeric Antigens Receptors”
o específicamente “CTL019”, ha sido aprobada por la FDA de Estados Unidos en 2011, y esta siendo
utilizada con éxito en el tratamiento de la Leucemia Linfoblástica Aguda “B” refractaria o en recaída,
consiguiendo tal como lo describe un reciente informe de Carl June de la Universidad de Pennsylvania, un
86% de remisión completa (CR) en pacientes pediátricos y de un 100% de los adultos. (ASH meeting
2013)(5). Efectivamente CAR puede ser y está siendo aplicada a otras enfermedades neoplásicas, y su
actividad puede ser amplificada por el agregado de genes con dominios coestimuladores (CD137).
A lo mencionado “ut supra”, habría que agregar las investigaciones del Dr. Gabriel Rabinovich, investigador
argentino, sobre una molécula también inmunosupresora expresada en distintos tipos de tumores
llamada “Galectin-1”.Estas investigaciones han permitido la identificación de la relación entre galectinas y
glicanos, tanto en la regulación de la respuesta inmune como en angiogénesis tumoral, posibilitando el
diseño de nuevas estrategias terapéuticas en cáncer.
Otras modalidades terapéuticas ya publicadas consisten por ejemplo, en el bloqueo de la interleukina 22,
o IL-22, citokina producida por las células CD4 intratumorales que segun Kryczek et al (6), retarda el
crecimiento del cáncer colorectal en ratones, al suprimir el estímulo que mantiene activas a las células
madre cancerosas o “cáncer stem cells”.
Bulliard et al,(7) describen la habilidad de anticuerpos anti CD134 en ratones, un receptor clave del “
tumor necrosis factor” en células T activadas, para suprimir a los linfocitos T reguladores o Tregs,
(CD4,CD25,Foxp3+) en una reacción dependiente del receptor FCgRI.
Obviamente la Inmunoterapia del Cáncer, dentro de la disciplina de la Oncoinmunología, no se agota
con la producción de anticuerpos anti moléculas inhibitorias o antitumorales especificas, como fue la
idea original en la producción de anticuerpos monoclonales por su creador el Dr. Cesar Milstein (Nobel
de Medicina en 1984) y la idea de desarrollar la “bala mágica o magic bullet” contra tumores.
En realidad la inmunidad contra tumores fue siempre considerada como una típica reacción inmune
celular, Timo-dependiente, fenómeno bien demostrado por Medawar en los 50’a través de los
transplantes de tumores en ratones, investigaciones que además de los avances en oncoinmunologia,
sirvieron para descubrir los numerosos genes que gobiernan la aceptación y/o el rechazo de allo-injertos.
(George Snell y sistema H2, Jean Dausset y sistema HL-A ,premios nobeles en 1980, por ejemplo).
La investigación de la inmunidad anti-tumoral impulsó el desarrollo de la transplantología moderna.(
Arthur Axelrod, “ peaceful spinoffs from the war on cáncer) (8) En este sentido, el transplante de médula
ósea, (TxMO) o de células progenitoras hematopoyéticas (CPH) y/o de sangre de cordón umbilical, ofrece
cada día mejores posibilidades de erradicar completamente las células cancerosas aun las denominadas
“cáncer stem cells”, responsables de la mayoría de las recaídas clínicas. Originalmente el TxMO se utilizó
para reconstituir la función medular en individuos con aplasia o raras enfermedades genéticas, pero
luego se aplicó en pacientes con leucemias o linfomas después de terapias mieloablativas.
En pacientes (o animales de experimentación) con neoplasias, la remisión de la enfermedad depende de
una reacción conocida como “injerto contra huésped” o “injerto contra tumor” (Graft vs. Host, GVH o
Graft vs. Tumor, GVT), reacciones diferentes pero difíciles de separar. Ambas son mediadas por linfocitos
del donante vs. tejidos del receptor incluyendo al tumor.; sin embargo, GVH pude causar la muerte del
enfermo mientras que GVT puede salvar su vida, dos caras de un mismo fenómeno, “el lado siniestro del
Tx MO (trasplante de médula ósea): Dr. Jekill & Mr. Hyde,” según el reconocido oncólogo del Hospital John
Hopkins, Drew Pardoll en un articulo del Nature Medicine publicado en 1967.
C Giraudo. FPM.
(1)Couzin-Frenkel, Science 2013, vol 342.pag 1432
(2) Leach, Krumel & AllisonJP, Science 1996, vol 271, pag 1734
(3) Topalian S et al. NEJM 2012,366,pag 2443
(4)Wolchok et al.and Hamid et al. NEJM, 2013,369,pag 122 ,& pag 134.)
(5)Carl June .N Engl J Med 2013; 368:1509 ).
(6) Kirczek et al. Immunity 40, 772 (2014).
(7) Buillard et al. Immunol Cell Biol 2014 92: 475-480
(8) Axekrod A,2002, www.chrcrm.org/cancer