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Curar la Hepatitis C.
¿Misión cumplida?
M Crespo
Enfermedades Infecciosas
H Universitario Vall d’Hebron. Barcelona
16-Octubre-2015
Guión
• Los antivirales de acción directa (AAD)
• Indicaciones y acceso a los AAD
• Son necesarios nuevos AAD?
Hepatitis C: la era de los antivirales
orales (AAD)
…previr
Boceprevir
Telaprevir
Simeprevir
Paritaprevir/r
Grazoprevir
…asvir
Daclatasvir
Ledipasvir
Ombitasvir
Elbasvir; Velpatasvir
…buvir
Sofosbuvir
Dasabuvir
Pautas orales con AAD
SOF + 1 AAD
+/- RBV
SOF/LDV (Harvoni®)
(Gt 1, 2 ,3, 4,5,6)
Viekirax®/Exviera®
+/- RBV
Viekirax®/Exviera®:
PTV/r-OBV+DSV
(Gt 1)
SOF (Sovaldi®) + SMV (Olysio®)
Viekirax®: PTV/r-OBV
(Gt 1,4)
(Gt 4)
SOF (Sovaldi®) + DCV (Daclinza®)
(Gt 1, 2 ,3, 4)
SOF: sofosbuvir; LDV: ledipasvir; SMV: simeprevir; DCV: daclatasvir;
PTV/r: paritaprevir/ritonavir; DSV: dasabuvir; OBV: ombitasvir
Pautas de 12 semanas en Gt-1,
No pretratados
n=
217
214
215
SOF/LDV
ION-1
ION-3
150
HIV
ION-4
473
SAPPHIRE
210
209
3D
PEARL-III
100
205
PEARL-IV
31
HIV
83
SOF/DCV
TURQUOISE-1*
ALLY-2
HIV
115
SOF/SMV
OPTIMIST-1
0%
10%
20%
30%
40%
50%
Con RBV
60%
70%
80%
90%
100%
n=
Pautas de 12 semanas en Gt-1, Pretratados
111
109
Con RBV
ION-2
SOFLDV
HIV
185
ION-4
SAPPHIRE II 1a
173
SAPPHIRE II 1b
123
3D
88
PEARL II 1b
91
HIV
31
44
SOFDCV
40
SOFSMV
estudios en
coinfección
TURQUOISE-1 *
HIV
ALLY-2
OPTIMIST-1
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Pautas de 12 semanas en Gt-1, cirróticos
n=
33
ION-1 N
34
HIV
ION-4 *
67
52
SOFLDV
SOLAR 1 *
22
ION-2 E
22
77
208
SIRIUS E
3D
15
TURQUOISE II *
HIV
9
11
SOFDCV
ALLY-2 N-E
ALLY-1 1b *
ALLY-1 1a *
34
53
50
SOFSMV
OPTIMIST-2 N-E
0%
estudios en coinfección
* Naïves y pretratados
10%
20%
30%
40%
50%
60%
Con RBV
70%
80%
90%
100%
SOF/LDV + RBV 12s Vs. SOF/LDV 24s
100
RVS12, %
80
96
97
3 recaídas
2 recaídas
74/77
75/77
SOF/LDV+RBV
12 Semanas
SOF/LDV
24 Semanas
60
40
20
0
• RVS12 92% en 25 pacientes (16%) con variantes resistentes a NS5A
Bourlière M, et al. Lancet Infect Dis. 2015;15:397-404.
SOF/LDV + RBV 12s vs. 24s en
pacientes con Gt-1 y cirrosis descompensada
LDV/SOF + RBV 12 wks
100
87
89
86
90
LDV/SOF + RBV 24 wks
87
96
85
72
SVR12 (%)
80
60
40
20
n/N =
0
26/
30
24/
27
Child B
19/
22
18/
20
Child C
SOLAR-1
26/
30
22/
23
Child B
17/
20
Child C
SOLAR-2
Flamm SL, et al. AASLD 2014. Abstract 239. Manns M, et al. EASL 2015. Abstract P0774
13/
18
Tienen menor probabilidad de respuesta los
pacientes que han fracasado a una pauta
previa?
• Depende de la pauta previa
• El problema de la virus resistentes tras el
fracaso terapéutico
SOF/LDV (Harvoni ®)en pacientes con fracaso previo a
peg-IFN/RBV con o sin Inhibidor de proteasa (BOC/TVR)
100
90
80
93%
94%
96%
97%
100%
98%
98% 100%
RVS12 (%)
70
60
50
40
30
20
10
0
LDV/SOF 12 sem.
LDV/SOF + RBV 12 sem.
Fracaso pegIFN-α+RBV
Afdhal N, et al. N Engl. J Med. 2014;370:1483-1493.
LDV/SOF 24 sem.
LDV/SOF + RBV 24 sem.
Fracaso PI + pegIFN-α+RBV
SVR12 (%)
Baja eficacia de SOF/LDV x24s en
pacientes con virus resistentes a LDV
11/1
1
11/16
7/14
Número de Mutaciones en NS5A
Lawitz E et al. ASSLD 2015
5/5
4/5
Tipo de mutación
2/6
La probabilidad de respuesta es igual para todos
los genotipos?
SOF + DCV x 12s en Gt- 3.
Estudio ALLY 3
97
100
94
90
86
80
SVR12 (%)
69
58
60
40
20
n/N =
91/
101
11/
19
0
Todos cirroticos
73/
75
44/
51
9/
13
32/
34
No
cirroticos
Todos
cirroticos
No
cirroticos
Naive
Sulkowski et al., NEJM 2014
Pretratados
Características generales de los AAD.
Resumen
• Eficacia: Probabilidad de curación > 90%, en la
mayoría de pacientes
• Seguridad: Excepcionales abandonos por
efectos secundarios
• Comodidad de las pautas: 1 a pocos
comprimidos/vía oral durante 12 semanas (824 semanas)
Guión
• Los antivirales de acción directa (AAD)
• Indicaciones y acceso a los AAD
• Son necesarios nuevos AAD?
PLAN ESTRATÉGICO (PEN) PARA EL
ABORDAJE DE LA HEPATITIS C
EN EL SISTEMA NACIONAL DE SALUD.
2015-2017
• Objetivo: Disminuir la morbimortalidad
causada por el virus de la hepatitis C (VHC)
en la población española, abordando la
prevención, el diagnóstico, el tratamiento y
el seguimiento de los pacientes
Prevalencia estimada del VHC en
España
Gower E. et al. Hepatology 2014 vol. 61 j S45–S57; Bruggmann P. et al. J Viral Hepatitis, 2014, 21, (Suppl. 1), 5–33
INDICACIONES DE TRATAMIENTO PRIORITARIO
• Fibrosis hepática significativa (F2-F4).
• En cualquier caso y con independencia del grado de fibrosis:
• Lista de espera de trasplante hepático.
• Trasplantados hepáticos con recidiva de la infección
• Fracaso a triple terapia con inhibidores de la proteasa de
primera generación (Boceprevir/Telaprevir)
• Trasplantados no hepáticos con una hepatitis C
• Manifestaciones extrahepáticas clínicamente relevantes del
VHC, (crioglobulinemia, porfiria, etc)
• Pacientes con riesgo elevado de trasmisión de la infección.
• Mujeres en edad fértil con deseo de embarazo.
Historia Natural de la hepatitis C
http://www.who.int/hiv/topics/hepatitis/en/
Guión
• Los antivirales de acción directa (AAD)
• Indicaciones y acceso a los AAD
• Son necesarios nuevos AAD?
Necesitamos nuevos AAD?
• Pacientes con respuesta insuficiente a los AAD
disponibles
– Cirróticos con Gt- 3
• Situaciones especiales
– Virus resistentes (Fracasos previos a AADs)
– Cirróticos con Insuficiencia renal
• Simplificación de las pautas: < 8 semanas
Grazoprevir/Elbasvir x 12s en
pacientes VHC/VIH
95.0
94.4
95.5
96.4
207/
218
136/
144
42/
44
27/
28
Todos
GT1a
GT1b
GT4
100
SVR12 (%)
80
60
40
20
n/N =
0
Rockstroh JK, et al. EASL 2015. Abstract P0887.
C-SURFER: GZR/EBV x 12s en
pacientes en diálisis
94
100
100
98.2
98.9
97.6
115/
122
6/
6
61/
54/
55
86/
87
40/
41
GT1b
HCV
HD
100
SVR12 (%)
80
60
40
20
n/N =
0
61
Todos Cirrosis GT1a
Roth D, et al. EASL 2015. Abstract LP02.
Diabeticos
GZR/EBV + SOF
Genotipo 1
87
SVR12 (%)
100
80
94
93
Genotipo 3
100
91
Noncirrhotic
Cirrhotic
80
60
33
40
20
n/N =
0
10/
30*
26/
30
16/
20
17/
18
14/
15
14/
14
10/
11*
4s
6s
6s
8s
8s
12s
12 s
Poordad F, et al. EASL 2015. Abstract O006. Reproduced with permission.
Sofosbuvir/Velpatasvir x 12s en pacientes con
Gt 1,2,4,5,6
• Pacientes con Gt-1: 53%; Cirrosis 19%
• Curación (RVS12): 99% (618/624)
Feld J et al. AASLD 2015. LB-2
Misión cumplida?
• Disponemos de fármacos capaces de curar a
casi todos los pacientes con hepatitis C, pero:
– Son fármacos muy caros : uso racional
– Infección desconocida en muchos casos
– Prevención de nuevas infecciones/re-infecciones
– Respuesta insuficiente en algunos subgrupos
(cirróticos Gt-3; virus resistentes)
Martinez-Rebollar. EIMC 20152