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Profilaxis y tratamiento de la peritonitis
bacteriana espontánea: Implicaciones de
los cambios en el espectro microbiano
Germán Soriano
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
5º Curso para Residentes de la AEEH
Índice
• Tratamiento “clásico”
• Resistencias bacterianas:
- Causas
- Consecuencias
• Cambios en las guías clínicas
• Profilaxis
Índice
• Tratamiento “clásico”
• Resistencias bacterianas:
- Causas
- Consecuencias
• Cambios en las guías clínicas
• Profilaxis
Tratamiento clásico de la PBE
BGN
CGP
1970
1980
1990
2000
Ampicilina+
aminoglicósidos
BGN: bacilos Gramnegativos, CGP: cocos Grampositivos, R: resistentes, S: sensibles
2010
Tratamiento clásico de la PBE
BGN
1970
CGP
BGN
1980
CGP
1990
2000
Ampicilina+
aminoglicósidos
Cefalosporinas
3ª gen.
BGN: bacilos Gramnegativos, CGP: cocos Grampositivos, R: resistentes, S: sensibles
2010
Tratamiento clásico de la PBE
BGN R a quinolonas 40%,
S a cefalosporinas
BGN
1970
CGP
BGN
1980
CGP
BGN
CGP
1990
2000
Ampicilina+
aminoglicósidos
Cefalosporinas
3ª gen.
Profilaxis con quinolonas
Mayor instrumentalización
BGN: bacilos Gramnegativos, CGP: cocos Grampositivos, R: resistentes, S: sensibles
2010
Tratamiento clásico de la PBE
Bacterias multiR 20%,
en inf. nosocomiales 40%,
R a cefalosporinas
BGN
1970
CGP
BGN
CGP
1980
BGN
CGP
1990
BGN
CGP
2000
Ampicilina+
aminoglicósidos
Cefalosporinas
3ª gen.
Profilaxis con quinolonas
Mayor instrumentalización
Uso de antibióticos
en la comunidad
Profilaxis con
cefalosporinas 3ª gen.
BGN: bacilos Gramnegativos, CGP: cocos Grampositivos, R: resistentes, S: sensibles
2010
Índice
• Tratamiento “clásico”
• Resistencias bacterianas:
- Causas
- Consecuencias
• Cambios en las guías clínicas
• Profilaxis
Bacterias multirresistentes
• Bacterias resistentes a 3 o más familias de antibióticos,
incluyendo los β-lactámicos
• Las más frecuentes son:
- Enterobacterias BLEE (β-lactamasa de espectro extendido) o
ESBL (extended-spectrum β-lactamase) (E. coli, Klebsiella,
Enterobacter, Citrobacter)
- Bacilos gramnegativos no fermentadores (Pseudomonas aeruginosa,
Stenotrophomonas maltophila, Acinetobacter baumanii)
- MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus)
- Enterococcus faecium sensibles (VSE) o
resistentes (VRE) a vancomicina
Jalan, Hepatology 2014
Infecciones por bacterias multirresistentes en
pacientes con cirrosis
6-9% BLEE
3-7% VSE
3-4% MRSA
6,5% BLEE
9% VRE
5% MRSA
8% MRSA
10% VSE
20% BLEE
7% MRSA
2% BLEE
15-29% BLEE
BLEE: enterobacterias productoras de β-lactamasa de espectro extendido; MRSA: Staphylococcus
aureus R a meticilina; VSE: enterococos S a vancomicina; VRE: enterococos R a vancomicina
Acevedo, Curr Treat Options Gastroenterol 2014
Clasificación de la PBE
según el lugar de adquisición
1) Adquiridas en la comunidad:
diagnóstico < primeras 48 horas de hospitalización
2) Asociadas al sistema sanitario:
diagnóstico < primeras 48 horas de hospitalización y:
- hospitalización o estancia en UCIAS de al menos 2
días en los 3 meses previos
- hemodiálisis
- ingreso en centro sociosanitario
3) Nosocomiales o intrahospitalarias:
diagnóstico > primeras 48 horas de hospitalización
Fernández, Hepatology 2012
Ariza, J Hepatol 2012
Bacterias multirresistentes en la PBE
Bacterias multirresistentes (%)
50
40
29%
30
2005-2007
22%
2011-2012
20
11%
10
2%
0
n=159
5%
0%
Adquiridas
Asociadas al
Nosocomiales
en la comunidad sistema sanitario
Fernández, Hepatology 2012
Resistencias a cefalosporinas de
tercera generación en la PBE
Resistencia a cefalosporinas (%)
50
41%
40
30
21%
20
7%
10
0
Adquiridas
en la comunidad
51/146 (35%)
Asociadas al
sistema sanitario
56/146 (38%)
2001-2009, n=146
Nosocomiales
39/146 (27%)
Ariza, J Hepatology 2012
Factores independientes asociados a
las bacterias multirresistentes
Multirresistencias en infecciones bacterianas
Infección nosocomial
Profilaxis a largo plazo con norfloxacino
Infección reciente por bacterias
multirresistentes
Uso reciente de β–lactámicos
HR 4,43
HR 2,69
HR 2,45
HR 2,39
Fernández, Hepatology 2012
Resistencia a cefalosporinas en PBE
Hemorragia digestiva
Uso reciente de cefalosporinas
PBE nosocomial
Diabetes mellitus
HR 8,15
HR 2,98
HR 2,54
HR 2,52
Ariza, J Hepatol 2012
Índice
• Tratamiento “clásico”
• Resistencias bacterianas:
- Causas
- Consecuencias
• Cambios en las guías clínicas
• Profilaxis
Peritonitis bacteriana espontánea
Mortalidad según cambio de antibiótico
100
Mortalidad (%)
p=0,002
80
67%
60
40
30%
20
0
No cambio antibiótico
Cambio antibiótico
Umgelter, Infection 2009
Resolución de la PBE
Eficacia del tratamiento empírico “clásico”
Resolución de la PBE (%)
100
78%
80
71%
60
p<0,001
40
26%
20
0
Adquiridas
Asociadas al
en la comunidad sistema sanitario
(n=51)
(n=38)
2005-2007, n=108
Nosocomiales
(n=19)
Fernández, Hepatology 2012
Infecciones por bacterias
multirresistentes en la cirrosis
50
%
p<0,001
p=0,001
40
30
26%
25%
20
10%
12%
10
0
No multiMultiresistentes resistentes
No multiMultiresistentes resistentes
Shock séptico
Mortalidad
Fernández, Hepatology 2012
Peritonitis bacteriana espontánea por
Enterobacterias: BLEE vs no BLEE
50
Mortalidad a los 30 días (%)
p=0,01
40
34,6%
30
18,4%
20
10
0
Enterobacterias BLEE
Enterobacterias no BLEE
n=231 PBE por Enterobacterias,
52 BLEE y 179 no BLEE
Kim, Hepatol Int 2014
El problema de las infecciones por
bacterias multirresistentes en la cirrosis
• Aumento de infecciones por bacterias multirresistentes
• Empeora el pronóstico de los pacientes
• Aunque sólo se ha detectado recientemente, este fenómeno
se ha producido desde hace al menos 10 años
• Reconocimiento de la necesidad de cambios en las guías clínicas
• Retraso en los cambios en las guías por la falta de datos, las
variaciones geográficas y entre hospitales, la necesidad del uso de
antibióticos de amplio espectro, elevado coste y con efectos
secundarios, y la dificultad en diseñar unas nuevas guías simples
• El tratamiento antibiótico empírico debe adecuarse al tipo de
infección, su severidad y el lugar de adquisión
• Necesidad de la monitorización continua de los
perfiles de resistencias bacterianas
en cada servicio
Índice
• Tratamiento “clásico”
• Resistencias bacterianas:
- Causas
- Consecuencias
• Cambios en las guías clínicas
• Profilaxis
Runyon, Hepatology 2004
Runyon, Hepatology 2009
EASL, J Hepatol 2010
Jalan, J Hepatol 2014
Jalan, J Hepatol 2014
Peritonitis bacteriana espontánea nosocomial
100
Resolución (%)
86,7%
p<0,001
80
60
40
25%
20
0
meropenem + daptomicina
ceftazidima
n=31
Piano, Hepatology 2015
Tratamiento de la PBE
Piperacillin/
tazobactam or
*
MDR: multidrug resistant
Risk factors: infection by MDR in the last 3-6 months, use of β-lactams
in the last 3 months, long term norfloxacin prophylaxis
** Linezolid or daptomycin in areas of a high prevalence of
vancomicin-resistant enterococci
Adaptado de Acevedo, Curr Treat Options Gastroenterol 2014
Situaciones especiales
Tratamiento
• Infecciones por bacterias productoras de carbapenemasas
(enterobacterias, Pseudomonas)
- aminoglicósidos (amikacina, tobramicina) (toxicidad renal)
- colistina (toxicidad)
- tigeciclina (eficacia dudosa)
• Enterococos y S. aureus resistentes a vancomicina
- linezolid
- daptomicina
Acevedo, Curr Treat Options Gastroenterol 2014
Nuevos antibióticos
• Plazomicina (aminoglicósido)
• Avibactam (β-lactámico)
• MK-7655 (β-lactámico)
• Omadaciclina (tetraciclina)
• Ceftolozona/tazobactam (β-lactámico/
inhibidor de β–lactamasas)
• Ceftarolina (β-lactámico)
•
Eckmann, Expert Opin Pharmacother 2015
Delgado-Valverde, Ther Adv Infect Dis 2013
Índice
• Tratamiento “clásico”
• Resistencias bacterianas:
- Causas
- Consecuencias
• Cambios en las guías clínicas
• Profilaxis
¿Cómo prevenir la PBE?
Fisiopatología de la PBE
Insuficiencia hepática
Daño celular hepático
Hipertensión portal
Alteraciones hemodinámicas
Disminución
tránsito intestinal
Alteraciones
microbiota
Alteraciones barrera intestinal
- secretora (AMP, IgA, bilis)
- mecánica: tight junctions
- daño oxidativo
- estado proinflamatorio: TNF-α
Traslocación bacteriana
patológica
Factores genéticos
(NOD2,TLR2)
Alteraciones inmunológicas
sistémicas y en líquido ascítico
- déficits: fagocitosis, complemento
- respuesta inflamatoria inadecuada:
TNF-α, IL-6, ON
Instrumentalización
Jalan, J Hepatol 2014
Guarner, Semin Liver Dis 1997
Fisiopatología de la PBE
Insuficiencia hepática
Daño celular hepático
Hipertensión portal
Alteraciones hemodinámicas
Disminución
tránsito intestinal
Alteraciones
microbiota
Antibióticos
Factores genéticos
(NOD2,TLR2)
Alteraciones barrera intestinal
- secretora (AMP, IgA, bilis)
- mecánica: tight junctions
- daño oxidativo
- estado proinflamatorio: TNF-α
Traslocación bacteriana
patológica
Alteraciones inmunológicas
sistémicas y en líquido ascítico
- déficits: fagocitosis, complemento
- respuesta inflamatoria inadecuada:
TNF-α, IL-6, ON
Instrumentalización
Jalan, J Hepatol 2014
Guarner, Semin Liver Dis 1997
Profilaxis de la PBE
¿A quién?
Grupos de alto riesgo de PBE
100
%
68%
recurrrencia
PBE al año
80
60
37-66%
infecciones
61%
primera
PBE al año
40
20
0
HDA
PBE previa
Ascitis PT<15g/l y:
Child-Pugh>9 + bil >3 mg/dl o
creat>1,2 mg/dl, BUN>25 mg/dl
o sodio<130 mEq/l
Ginès, Hepatology 1990; Soriano, Gastroenterology 1992;
Fernández, Gastroenterology 2007; Jalan, J Hepatol 2014
Profilaxis antibiótica en la cirrosis
Norfloxacino
100
%
68%
recurrrencia
PBE al año
80
60
p<0,05
61%
primera
PBE al año
37-66%
infecciones
40
10-20%
20%
20
7%
0
HDA
PBE previa
Ascitis PT<15g/l y:
Child-Pugh>9 + bil >3 mg/dl o
creat.>1,2 mg/dl, BUN>25 mg/dl
o sodio<130 mEq/l
Ginès, Hepatology 1990; Soriano, Gastroenterology 1992;
Fernández, Gastroenterology 2007; Jalan, J Hepatol 2014
Profilaxis de infecciones en la cirrosis
Jalan, J Hepatol 2014
Situaciones especiales
Profilaxis
• Hemorragia digestiva:
- dudas sobre si es necesaria la profilaxis en Child-Pugh A
Tandon, Clin Gastroenterol Hepatol 2014
- en pacientes con infecciones recientes por bacterias resistentes a
quinolonas, no utilizar norfloxacino
- en pacientes con infecciones recientes por BLEE, considerar
nitrofurantoína en pacientes con función hepática preservada y
ertapenem en pacientes con cirrosis avanzada
Acevedo, Curr Treat Options Gastroenterol 2014
• Profilaxis primaria de PBE:
- proteínas bajas en líquido ascítico predisponen a PBE?
Terg, J Hepatol 2014
• Profilaxis secundaria de PBE:
- considerar retirar norfloxacino si mejoría importante del paciente
Factores independientes asociados a
las bacterias multirresistentes
Multirresistencias en infecciones bacterianas
Infección nosocomial
Profilaxis a largo plazo con norfloxacino
Infección reciente por bacterias
multirresistentes
Uso reciente de β–lactámicos
Fernández, Hepatology 2012
HR 4,43
HR 2,69
HR 2,45
HR 2,39
Profilaxis de la PBE
¿Alternativas a norfloxacino?
Rifaximina
PYE: person-years of exposure
Mullen, Clin Gastroenterol Hepatol 2014
Rifaximina
PYE: person-years of exposure
No se ha comparado rifaximina con norfloxacino en la
prevención de infecciones en pacientes con cirrosis
Mullen, Clin Gastroenterol Hepatol 2014
Profilaxis de la PBE
¿Alternativas a los antibióticos?
Fisiopatología de la PBE
Insuficiencia hepática
Daño celular hepático
Hipertensión portal
Alteraciones hemodinámicas
Disminución
tránsito intestinal
Alteraciones
microbiota
Alteraciones barrera intestinal
- secretora (AMP, IgA, bilis)
- mecánica: tight junctions
- daño oxidativo
- estado proinflamatorio: TNF-α
Traslocación bacteriana
patológica
Factores genéticos
(NOD2,TLR2)
Alteraciones inmunológicas
sistémicas y en líquido ascítico
- déficits: fagocitosis, complemento
- respuesta inflamatoria inadecuada:
TNF-α, IL-6, ON
Instrumentalización
Jalan, J Hepatol 2014
Guarner, Semin Liver Dis 1997
Fisiopatología de la PBE
Insuficiencia hepática
Daño celular hepático
Hipertensión portal
Alteraciones hemodinámicas
β-bloqueantes
Procinéticos
Disminución
tránsito intestinal
Evitar IBP
Alteraciones
microbiota
Probióticos
Alteraciones barrera intestinal
- secretora (AMP, IgA, bilis)
Antioxidantes
- mecánica: tight junctions
Ác. biliares
- daño oxidativo
- estado proinflamatorio: TNF-α
Inmunomoduladores
Traslocación bacteriana
patológica
Probióticos
Factores genéticos
(NOD2,TLR2)
Probióticos
Evitar IBP
Inmunomoduladores
Alteraciones inmunológicas
sistémicas y en líquido ascítico
- déficits: fagocitosis, complemento
- respuesta inflamatoria inadecuada:
TNF-α, IL-6, ON
IBP: inhibidores bomba de protones
Estatinas
Instrumentalización
Evitar
instrumentalización
Prevención de las infecciones
en los pacientes con cirrosis
• Uso de β-bloqueantes cuando están indicados
• Evitar IBP cuando no sean necesarios
• Evitar instrumentalización no imprescindible
(catéteres venosos, sondas vesicales, exploraciones)
• Prevención y tratamiento precoz de otras complicaciones
de la cirrosis (HDA, encefalopatía, ascitis, edemas)
• Restricción de la profilaxis antibiótica a los grupos de alto riesgo
• Desescalar o retirar lo antes posible el tratamiento antibiótico
según los resultados microbiológicos
• Aislamiento de los pacientes infectados
por bacterias multirresistentes
• Lavado o desinfección de manos
Pittet, Lancet 2000
Peritonitis bacteriana
espontánea (PBE)
• Infección del líquido ascítico sin foco séptico intraabdominal
• La infección más frecuente en los pacientes con cirrosis
junto a las infecciones urinarias
• Hasta el 25% de los pacientes con cirrosis y ascitis
presentan PBE
• Característica de los pacientes con cirrosis y ascitis
• Otras situaciones: sd. nefrótico, ascitis cardíaca, neoplásica
Jalan, J Hepatol 2014
EASL, J Hepatol 2010
Martín-Llahi, Gastroenterology 2011
Moreau, Gastroenterology 2013
Peritonitis bacteriana
espontánea (PBE)
• Diagnóstico mediante paracentesis:
- > 250 polimorfonucleares /mm3
- cultivo positivo < 50%
• Mortalidad 20%
• Una de las causas más frecuentes de insuficiencia renal
y ACLF (acute-on-chronic liver failure)
• Causada por bacilos gramnegativos de origen intestinal
pero incidencia creciente de cocos grampositivos
Jalan, J Hepatol 2014
EASL, J Hepatol 2010
Martín-Llahi, Gastroenterology 2011
Moreau, Gastroenterology 2013
β-bloqueantes e infecciones en la cirrosis
Tipo infección
n
Tipo estudio
Probabilidad/
HR/OR (IC95%)
PBE
extrahospitalaria
230
2 randomizados:
β-bloqueantes vs
ligadura o
esclerosis
Prob. PBE
comunitaria
a 5 años:
18% vs 32%
(p=0,02)
PBE
644
metaanálisis
0,41 (0,27-0,64)
Bajaj,
APT 2013
infecciones
6596
retrospectivo
base de datos
0,90 (0,59-1,36)
Merli,
Liver Int 2014
infecciones
400
prospectivo
0,46 (0,3-0,7)
GonzálezSuárez,
EJGH 2006
Senzolo,
Liver Int 2009
Inhibidores de bomba de protones en la cirrosis
Tipo
infección
n
Tipo estudio
HR/OR (IC95%)
o incidencia
Bajaj,
APT 2009
PBE
140
retrospectivo
4,31 (1,34-11,7)
Bajaj,
APT 2012
infecciones
graves
2536
retrospectivo
base de datos
1,66 (1,31-2,12)
Trikudanathan,
Int J Clin Pract 2011
PBE
772
metaanálisis
2,77 (1,82-4,23)
De Vos,
Liver Int 2013
PBE
102
retrospectivo
IBP: PBE 49%, no PBE 25%,
p=0,01
Deshpande,
J Gastroenterol Hepatol 2013
PBE
3815
metaanálisis
3,15 (2,09-4,74)
anti-H2 1,71 (0,97-3,01)
Min,
APT 2014
PBE
1554
retrospectivo
1,39 (1,05-1,84)
O´Leary, Clin Gastroenterol
Hepatol 2014
infecciones
188
prospectivo
2,94 (1,39-6,20)
Merli,
Liver Int 2014
infecciones
400
prospectivo
2 (1,2-3,2)
Mandorfer,
PLoS One 2014
infecciones
607
retrospectivo
1,71 (0,85-3,44)
Terg,
J Hepatol 2014
infecciones
PBE
519
prospectivo multicéntrico
IBP: inf. 45%, no inf. 42%
PBE 34%, no PBE 36%
PBE
14
estudios
metaanálisis
2,32 (1,57-3,42)
Khan,
EJGH 2015
Cumulative incidence of SBP (%)
Cisapride como adyuvante de norfloxacino en la
profilaxis de la peritonitis bacteriana espontánea
n=94 pacientes con cirrosis y:
• ascitis y proteínas en líquido
ascítico < 10 g/l
(profilaxis primaria), o
• peritonitis bacteriana
espontánea previa
(profilaxis secundaria)
Sandhu, J Gastroenterol Hepatol 2005
Probióticos como adyuvantes de norfloxacino en
la profilaxis de la peritonitis bacteriana espontánea
p NS
n=110 pacientes con cirrosis y:
• ascitis y proteínas en líquido
ascítico < 10 g/l, o
• bilirrubina sérica >2,5 mg/dl
(profilaxis primaria), o
• peritonitis bacteriana
espontánea previa
(profilaxis secundaria)
Probióticos:
• E. faecalis JPC
• C. butyricum
• B. mesentericus JPC
• Bacillus coagulans
Todos los pacientes
recibieron norfloxacino
Duración del tratamiento: 6 meses
Pande, Eur J Gastroenterol Hepatol 2012