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Papel renoprotector de las dosis ultra-altas de
Bloqueantes del Receptor AT1 de Angiotensina II
(Arbs) en nefropatias proteinúricas.
Prof. Pedro Aranda
Unidad de Hipertensión y Riesgo Vascular.
Servicio de Nefrología.
Hospital Regional Universitario Carlos Haya.Málaga.España.
- El objetivo de esta presentación (se acompañan diapositivas con texto
explicativo en inglés) es mostrar tanto la eficacia terapéutica como seguridad
clínica del uso de dosis ultra-altas de Bloqueantes del Receptor AT1 de
Angiotensina II (ARBs) como alternativa terapeutica en Nefropatías
Proteinúricas (diabéticas o no) para endentecer su progresión hacia la
Insuficiencia Renal Terminal (IRCT).
- Los dos objetivos terapéuticos fundamentales en renoprotección son: Reducir
el elevado riesgo de mortalidad cardiovascular, y frenar o endentecer el curso
evolutivo de las nefropatías hacia la IRCT (Diapositiva 2).
La consecución de estos objetivos debe intentarse en base a una aproximación
terapeútica multifactorial, entre cuyas dianas destacan: Un estricto control de la
PA, la reducción de la proteinuria, el control de los factores de riesgo vascular
asociados, la abstención del uso de agentes nefrotóxicos, y asimismo el
bloqueo farmacológico adecuado del Sistema Renina- Angiotensina (SRA).
(Diapositiva 2)
- Las razones para el bloqueo farmacológico del SRA en la Enfermedad Renal
Crónica (ERC) estriban no sólo en el significativo papel que Angiotensina II
(Ang.II) juega en el desarrollo y mantenimiento de la Hipertensión Arterial
(HTA) así como en las alteraciones funcionales y estructurales participantes en
el continuum fisiopatológico de la enfermedad cardiovascular; sino también su
contribución a la progresión de la ERC. (Diapositiva.3).
- Entre las diferentes opciones terapéuticas para bloquear el SRA gana
posibilidades, especialmente considerando las limitaciones de seguridad en su
empleo de la combinación de ARB con Inhibidores de la Enzima de Conversión
(IECAs) o de éstos con espironolactona, el uso clínico de dosis ultra-altas de
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ARBs que permitan el control de un elevado porcentaje de receptores AT!, los
cuales son necesarios para la internalización intracelular de Ang II (Diapositiva
4).
- Para justificar las preferencias por la elección de esta opción terapéutica,
contestamos 3 cuestiones:
1 ¿Por qué el uso preferencial de ARB, en lugar de IECAs?
2 ¿Por qué el uso de dosis ultra-altas de ARBs como elección terapéutica? Y
3 ¿Qué evidencia clínica existe que soporte esta práctica clínica? ( Diapositiva
5).
- Como se indican en la diapositiva 6, las razones para el uso preferencial de
ARBs en renoprotección son variadas.
Sin duda, la primera es que el bloqueo del rAT1, necesario para que el efector
fisiopatológico del SRA, la Ang II actúe intracelularmente, es más selectivo,
intenso y duradero que el ejercido por IECAs. Este bloqueo específico del rAT1
no puede, además, ser ejercido directamente por los IECAs, con lo cual
merced al fenómeno de “escape” de Ang II, sus niveles seguiran siendo
elevados y ésta seguirá anclándose en los rAT1 e internalizándose a nivel
celular para ejercer sus efectos fisiopatológicos.
Un tercer aspecto diferencial entre ARBs e IECAs radica en la sobre- expresión
del receptor AT2 ( rAT2) que acompaña, por mecanismo de bio-feeback, al
bloqueo del rAT1 por ARB s.
Cada día es mayor la evidencia experimental acumulada sobre los beneficios
funcionales y estructurales renales de la activación de los rAT2.
- La diapositiva 7 señala los efectos opuestos de la activación de receptores
AT1 y AT2 de Ang II , y de los cual puede deducirse que el bloqueo
farmacológico del rAT1 no sólo reportará beneficios antagonizando sus efectos
fisiopatológicos, sino también mediados por los efectos contrapuestos de la
sobre-regulación en la expresión de rAT2.
- El elegante estudio de Savoia, Volpe y cols (Diapositiva 8) nos muestra cómo
el bloqueo del rAT1 con Valsartan permite la sobre-expresión de rAT2 a nivel
vascular (izquierda de la diapositiva), y asimismo su inhibición selectiva
reduce la vasorelajación en respuesta a diferentes concentraciones de Ang.II
(derecha de la diapositiva).
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- Pero además de sus efectos hemodinámicos, los rAT2 parecen reportar
beneficios estructurales no solo renales. sino también vasculares, cardíacos y
cerebrales (Diapositiva 9). Aunque son necesarios más estudios para definir
su papel en la protección renal, sin duda, esta sobre-regulación del rAT2 es un
hecho diferencial importante con los IECAs. La diapositiva 10 puntualiza otra
de las posibles razones que pueden diferenciar la intensidad de los efectos
renoprotectores de ARBs e IECAs. Nos referimos a la importancia de la
activación renal de Quimasa en las nefropatías crónicas y su contribución a la
producción renoparenquimatosa de Ang II.
- Las diapositivas 11 y 12 hacen referencia a la infiltración intersticial renal de
mastocitos, productores de Quimasa, tanto en la nefropatía diabética como en
otras nefropatías crónicas no diabéticas. Esta sobre-expresión de Quimasa
ocurre tanto a nivel glomerular, túbulo-intersticial como de pared arteriolar. Y
además, en general, supera a la expresión de Enzima Convertidora (ECA).
- La diapositiva 13 completa las razones para la elección preferencial de Arbs
en renoprotección: La intensidad del fenómeno de “escape” de Ang II y
Aldosterona parece ser menor que con IECASs; y, por supuesto, tanto su
tolerabilidad clínica como bioquímica es mejor. En este sentido la tendencia
hiperKaliémica y el deterioro funcional renal objetivado con IECAs en pacientes
con diferentes grados de disfunción renal, es mínimo con el uso de ARBs,
inclusive en dosis ultra-altas (como más adelante veremos).
- La segunda pregunta a contestar es: ¿Por qué usar altas dosis de ARBs
como terapéutica de elección?. (Diapositiva 14)
- Estudios como IDNT o REENAL han puesto de manifiesto en pacientes con
nefropatia crónica la existencia, tras el tratamiento con dosis “estándar” de
ARBs, de un riesgo residual no sólo cardiovascular sino también renal.
(Diapositiva 15)
- Esta circunstancia, junto con la gran actividad tisular renal del SRA en
diferentes nefropatías y el escaso bloqueo farmacológico de rAT1 conseguido
con dosis “antihipertensivas” de ARBs, ha hecho que diferentes autores
(diapositiva 16) señalen la necesidad de utilizar dosis más elevadas de estos
agentes para conseguir un “adecuado” bloqueo farmacológico del SRA..
- Existe una correlación directa entre el grado de bloqueo del rAT1 y la
concentración plasmática de ARB, como se objetiva en la diapositiva 17 con
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diferentes dosis de Valsartan .Por tanto, al menos hipotéticamente cuanto más
intenso sea el bloqueo de receptores AT1, tanta menor posibilidad para su
“binding” con Ang.II y su ulterior internalización celular.
- ¿Qué grado de bloqueo de Angiotensina podemos conseguir con dosis
elevadas de Arbs? Como se aprecia en el estudio de Forclaz (diapositiva 18),
doblar la dosis de Losartan de 100 a 200 mg diarios permite a su vez más que
doblar la intensidad de su bloqueo farmacológico, al mismo nivel que lo haría la
combinación ARB más IECA, pero con mucha mejor tolerabilidad.
- Por último, ¿qué evidencia científica existe a cerca de los beneficios
renoprotectores de dosis ultra-altas de Arbs? (diapositiva 19)
- Aunque no son muy numerosos, la diapositiva 20 recoge los estudios más
significativos publicados hasta la fecha.
Los estudios clínicos son más numerosos en pacientes con Nefropatía
Diabética.
- El estudio de Rossing y cols (Diapositiva 21) comparando 300 versus 600 y
900 diarios de Irbersartan en pacientes diabéticos tipo 2 con albuminuria nos
muestra un incremento significativo en la respuesta antiproteinúrica con las
dosis más elevadas, sin modificaciones significativas en la Kaliemia o filtrado
glomerular estimado (eGFR) y con muy buena tolerabilidad clínica.
-Resultados similares nos muestra el Estudio DROP (diapositiva 22)
comparando dosis crecientes de Valsartan (160,320 y 640 mg) en diabéticos
con microalbuminuria (escaso número de pacientes con niveles cuantitativos de
proteinuria). La respuesta antiproteinúrica (Fig1) y el porcentaje de pacientes
que se hacen normoalbominúricos (Fig 2) se correlacionan directamente con la
dosis de Valsartan, y éllo puede objetivarse asimismo considerando sólo los
pacientes con PA alcanzada < 130/80 mnHg (Fig 3). Asimismo (Tabla 1)
muestra como la tolerabilidad a las altas dosis es excelente.
- La diapositiva 23 muestra los resultados de un estudio a largo plazo (3
años) en un grupo de 40 pacientes con Nefropatía Diabética Establecida (
Proteinuria inicial: 2,4 ± 1,99g/24 h) tratados con una estrategia multifactorial
basada en 600 mg diarios de Irbersartan. Como puede apreciarse el descenso
de la proteinuria (2,4 ± 1,99 a 0.98 ± 1.18 g/24h) es muy significativo (p<0,001),
llegando el 25% de los pacientes a estar normoalbuminúricos al final del
estudio.
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- La diapositiva 24 muestra los cambios en función renal. Aunque se operaron
cambios estadísticamente significativos en creatinina sérica y eGFR (p<0.05);
sin embargo, estas modificaciones tuvieron escasa relevancia clínica, ya que
ningún paciente dobló el valor de creatinina y sólo en 3 (7,5%) el filtrado cayó
por debajo de 60 ml/ min /1.73m² durante el periodo de seguimiento. Es de
remarcar que mientras la caida esperada en eGFR es de aproximadamente 12
ml/min/ año, en nuestro estudio fue sólo de 3 ml/min/año.
- Sin duda la presencia de factores de progresión de la nefropatía que no son
corregidos con el tratamiento, como los indicados en la diapositiva 25
disminuyen porcentualmente la respuesta antiproteinúrica al bloqueo
farmacológico del SRA con altas dosis..
- Asimismo es a destacar, como muestran los datos de la diapositiva 26, los
beneficios en cuanto a regresión de daño retiniano obtenidos con el uso de
altas dosis (64 mg/ día) de Candesartan. En un grupo de 74 pacientes (76%
con Diabetes tipo 2) con nefropatía diabética establecida seguidos durante 30
meses, aparte de una buena respuesta antiproteinúrica (2,44 ± 1,3 g / 24h)
inicial y 0,64 ± 0,92 g/24h final (p<0.001) y tendencia a estabilización de la
función renal, pudimos observar (derecha de la diapositiva) significativos
cambios en la regresión de la Retinopatía Diabética, de muchíma mayor
relevancia que los obtenidos en el estudio DIRECT utilizando 32 mg/día de
Candesartan.
- Los estudios en pacientes con nefropatías no diabéticas no son muy
numerosos, pero en los pocos obtenidos con diferentes ARBs tanto en el efecto
antiproteinúrico como en el enlentecimiento en la progresión de la ERC
(Diapositivas 27,28, 29 y 30) .
- De forma resumida, la diapositiva 31 muestra los resultados de un estudio
retrospectivo a 5 años en 80 pacientes con nefropatías proteinúricas (72,5%
con Nefropatía Diabética) sometidos a un tratamiento multifactorial basado en
dosis altas con diferentes ARBs (ver cuadro izquierdo de la diapositiva).
En el cuadro derecho de la misma diapositiva pueden observarse los cambios
más significativos observados en la proteinuria, función renal y tolerabilidad.
Aunque fueron estadísticamente significativos, los cambios en función renal
muestran una tendencia a estabilizarse con una caída media anual del eGFR
de 2,2 ml/min/ 1,73m².
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Sólo 7,5% de los pacientes doblaron los valores iniciales de creatinina y 10%
comenzó diálisis crónica. Respecto a la proteinuria, los resultados muestran
una caída de 2,92 ±1,9 a 1.09±1,2 gr/24 h. (Descenso porcentual promedio de
62,6%).. 22,5% de los pacientes pasaron de proteinuria a microalbuminuria
(12,5% Microalbuminúricos y 10% Normoalbuminúricos (< 30 mg/24h)). La
tolerabilidad clínica fue excelente (sólo 1 paciente abandonó el estudio9 y no
se observaron cambios significativos en la kaliemia(4,77±0,30 a 4,87±0,42
mmol/L).
-
Finalmente señalar que, aunque no disponemos de estudios biópsicos
comparativos en humanos, estudios experimentales en animales con
modelos diferentes de nefropatía crónica inducida (diapositivas 32 y
33) nos muestran cómo los cambios clínicos observados en pacientes
parecen tener un refrendo histopatológico desde el momento en que
dosis ultra altas de ARBs inducen beneficiosos cambios estructurales
renales (disminución del índice de glomerulosclerosis, de la infiltración
intersticial de macrófagos o del área de fibrosis intersticial).
-
La ultima diapositiva (34) nos permite concluir que, aunque son
necesarios más estudios para refrendar estos resultados, existen
razones fisiopatológicas y farmacológicas; asi como evidencias clínicas
que soportan el uso de ARBs en dosis ultra altas como una de las
mejores y más seguras estrategias para reducir la proteinuria y retardar
el curso evolutivos de las nefropatias proteinúricas hacia la IRCT.
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