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Tratamiento de la
hepatitis C en el
paciente
polimedicado
Francisco Jorquera
Servicio de Aparato
Digestivo
Complejo Hospitalario
Universitario de León
Desarrollo de nuevos fármacos contra el
VHC
Agonistas de TLR
Vacuna terapéutica
Otros IFN
PEG-IFN
Inhibidores de
la entrada
Inhibidores de
NS5A
Inhibidores
de la
proteasa
Inhibidores
de la ciclofilina
Inhibidores
de la polimerasa
IN e INN
Popescu C-L & Dubuisson J. Biol Cell 2009;102:63–74; VHC: virus de la hepatitis C; TLR: receptores de
tipo toll; IFN: interferón; PEG-IFN: interferón pegilado; NE: no estructural; IN: inhibidor de la
polimerasa nucleós(t)ido; INN: I no N
NS 3/4A (proteasa)
NS5B (polimerasa)
NS5A
Harvoni
Sofosbuvir
Ledipasvir
Sofosbuvir
Daclatasvir
Simeprevir
Sofosbuvir
Paritaprevir/ritonavir
Dasabuvir
Regimen
3D
Ombitasvir
Seguridad
PEG-INF/RBV
PEG-INF/RBV
BOCEPREVIR
PEG-INF/RBV
TELAPREVIR
Anemia,
neutropenia,
Anemia,
neutropenia,
Anemia,
neutropenia,
apetito, ansiedad,
depresión,
insomnio,
irritabilidad,
mareos,
cefalea,
apetito, ansiedad,
depresión,
insomnio,
irritabilidad,
mareos,
cefalea,
apetito, ansiedad,
depresión,
insomnio,
irritabilidad,
mareos,
cefalea,
diarrea,
náuseas,
vómitos,
diarrea,
náuseas,
vómitos,
diarrea,
náuseas,
vómitos,
sequedad de boca,
disgeusia, alopecia,
sequedad
piel,
prurito,
sequedad de boca,
sequedad de boca,
alopecia, sequedad
piel,
prurito,
exantema,
exantema,
artralgia,
mialgia,astenia,
escalofríos,
cansancio,
fiebre,Síndrome
pseudogripal
disgeusia,
alopecia, sequedad
piel,
prurito,
artralgia,
mialgia,astenia,
escalofríos,
cansancio, fiebre,
S.pseudogripal
exantema,
artralgia,
mialgia,astenia,
escalofríos,
cansancio, fiebre,
S.pseudogripal
hemorroides,pr
urito, exantema
SOF/SIM
Disnea,
náuseas,
exantema,
SOF/LDV
Cefalea y
fatiga
OBV/PTV/rtv
+ DSV
Fatiga,
náuseas,
prurito,
elevaciones
de GPT
SOF/DCV
Fatiga,
cefalea y
náuseas
SUSPENSIÓN
TRATAMIENTO
prurito
2,5%
vs
12%
1%
vs
Fuente: ficha técnica. AEMPS.
Polifarmacia y comorbilidades : fuente
potential de interacciones
Depressión
Abuso de
Sustancias
Deterioro
cognitivo
Psicosis
92% HCV pacientes
Enfermedad
Cardiovascular
Cirrosis
tenían co-morbilidades
Enfermedad
respiratoria
40% tenían 5 o más
Hipertensión
portal
co-morbilidades
Hiperglucemia
Dislipemia
Trasplante
Enfermedad
renal
Vutien P, et al. AASLD 2014; Poster #1481.
Coinfección
VIH
Altas tasas de comorbilidad y polifarmacia en
Pacientes con Hepatitis crónica C en el mundo real:
Consecuencias del envejecimiento
Vutien P et al. AASLD 2014
N=53.461 pacientes VHC
Comorbidities
%
Hipertensión
39%
Hiperlipemia
24%
DM tipo 2
19%
Depresión
14%
Enf. Pulm. crónicas
10%
Familias de fármacos
Analgésicos
antidepresivos
antivirales
Fármacos gastrointestinales
benzodiazepinas
Betabloqueantes
IECAS
Ansiolíticos
Calcioantagonistas
Comorbilidades, fármacos e interacciones
N=4251
SOF-asociados DDI: 4.7%
SMV-asociados DDI: 12.6%
Factor predictivo independendiente para DDI fue
tomar > 6 fármacos
Tasa de efectos graves en función del índice de
comorbilidad de Charlson: 20/147 (14%)
Com 1: 2/79
Com 2-3: 8/51
Com >4: 10/17
Lauffenburger JC et al. EJGH 2014
Ampuero et al. AASLD 2015
Patel et al. Infect Dis Ther 2015 (En prensa)
Comorbilidad en León
%
11
43
46
Combo
AbbVie
Harvoni
Otros
•
•
•
•
•
Edad: 58 años
32% > 65 años
Sexo: 41% mujeres, 59% varones
75% padecen comorbilidades
32% > de 4 comorbilidades
Paciente polimedicado
Concepto
• Cualitativo: tomar más medicamentos de
los clínicamente apropiados
• Cuantitativo: 5 o más fármacos tomados
de forma crónica
Fialova D,Topinkova E, Gambassi G et al. Potentially
inappropriate medication use among elderly home care patients
in Europe. JAMA 2005;293:1348-1358.
Paciente polimedicado
Concepto
•
n adecuada, cuando el paciente toma muchos
rmacos, pero todos ellos tienen
n nica. El
objetivo en este caso no es reducir la
n, sino
mejorar la
n
utica.
•
n inadecuada, cuando se toman s
medicamentos de los nicamente necesarios. El objetivo
en este caso es, reducir al
ximo posible el mero de
rmacos inapropiados.
•
n, que
a el caso del paciente en
cuyo historial
n registrados
s rmacos de los que
realmente toma. El objetivo es entonces, actualizar los
registros y coordinar adecuadamente la
n nica
entre los distintos profesionales y niveles asistenciales
involucrados.
Rollason V, Vot N.. Drugs Aging 2003;20:817-832.
Paciente polimedicado fragil
Concepto
• Es el que cumpliendo los criterios
cualitativos de
n, le faltan
recursos sicos,
quicos, sociales o del
propio sistema sanitario para evitar los
riesgos moderados y graves
consecuencia de la
n.
Rollason V, Vot N. Reduction of polypharmacy in the
elderly. A systematic review of the role of the pharmacist.
Drugs Aging 2003;20:817-832.
Interacciones farmacológicas.
Importancia
•
Las interacciones farmacológicas parecen ser la
causa de aproximadamente el 20-30% de las
reacciones adversas1.
•
El riesgo de interacciones farmacológicas se
incrementa marcadamente del 5,6% al 84% cuando el
número de fármacos concomitantes aumenta de 2 a
6 1.
•
Existe gran variabilidad interindividual por lo que
es difícil detectar una interacción2
1.- Yap Ky et al. Cancer informatics for the clinician: an interaction database for chemotherapy regimens
and antiepileptic drugs. Seizure. 2010 Jan; 19(1):59-67.
2.- Baxter K. Stockley’s Drug Interactions. A source book of interactions, their mechanisms, clinical
importance and management. © 2008 Pharmaceutical Press
Estudio APEAS
• 96047 pacientes
• 452 Médicos de Atención Primaria
• 2059 alertas procedentes de 1932
consultas
El 48,2% de los EA tienen que
ver con la medicación
-El 25,7% con los cuidados
-El 24,6% con la Comunicación
-El 13,1% con el diagnóstico
INTERACCIONES
Tipos de
interacciones
Interacciones farmacodinámicas: Se relacionan con
los efectos de los medicamentos (terapéuticos y
adversos)
Interacciones farmacocinéticas:
 Absorción: cambios en el pH gastrointestinal
 Distribución: importancia en estrecho margen
 Metabolismo: importante foco de interacciones
 Excreción: fármacos con eliminación renal
• El citocromo P450
Gp-P
(Glucoproteína-P)
• Es el principal
catalizador de las
reacciones de
biotransformación de
medicamentos.
• Se caracteriza por su
adaptabilidad y por la
capacidad de ser
inhibidas e inducidas.
MRP2
(proteina de resistencia a multiples
drogas)
BCRP
(proteína de resistencia del cáncer de
mama)
OATP
(polipéptido transportador de aniones
orgánicos)
OCT
(transportador de cationes orgánicos)
Importancia del metabolismo y transporte
drug
Hepatocytes
100%
UGTs
 Enzyme/Transporter
induction or inhibition
CYP3A4
Enterocytes
2
OATP1A2
OATP2B1
OATP1B1
OATP1B3
OCT1
CYP 2A6 CYP 2B6
CYP 2C8
CYP 1A2
CYP 2C9
CYP 2C19
CYP 2D6
CYP 3A
CYP 2E1
Adapted from: Bailey DG, et al. CMAJ 2013;185:1066
1
CYP3A4
P-gp
BCRP
MRP2
Interacciones farmacológicas
Perpetrator
Comed
DAA
Victima
Interacciones farmacológicas
Factores: Genéticos, fármacos co-administrados, co-morbilidades
FármacoHepC FármacoCom
VICTIMA
PERPETRATOR
Genes
Inductor
Inhibidor
Substrato
CYP-Enzima
(CYP1A2-CYP2D6-CYP3A4)
Proteinas transportadoras
(gp-P;OATP1B1;OATP1B3;OCT1)
EFECTOS Incremento
ADVERSOS en la
expocición
Disminución
en la
exposición
Efecto 360º
Pérdida de efecto
FARMACOLÓGICO
Interacciones farmacológicas.
Sofosbuvir
SOF se activa en el hepatocito
Hidrolasas (CES1, Cat A; HNT1)
Fosforilación  GS-4612003
Metabolito circulante GS-331007
SOF no es metabolizado ni inhibe CYP
SOF interacciona con P-gp (y BCRP) Víctima
Posible interacción  DÉBIL
Mathias A 14th Int Workshop on Clin Pharm of HIV Ther; April 2013;
Sofosbuvir USPI.
Interacciones farmacológicas.
Sofosbuvir
• Inductores potentes de P-gp en el intestino
(rifampicina, hierba de San Juan, carbamazepina,
fenitoina) pueder reducir significativamente la
concentración plasmática de sofosbuvir y, por lo
tanto, disminuir el efecto terapéutico.
• Sofosbuvir no debe administrarse con inductores de
P-gp
Ficha técnica de Sovaldi, junio 2014
Interacciones farmacológicas.
Simeprevir
• Metabolizado por CYP3A4  Víctima
• Inhibidor moderado de CYP3A4 en el intestino delgado
• Inhibe OATP1B1 P-gp  Causante
Small Intestine
Liver
CYP3A
CYP3A
UGT
Posible interacción - MODERADA
FDA Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting Briefing Document: Simeprevir,
October 2013; Simeprevir USPI; Sekar V et al; EASL 2010; Abstract 1076;
Daclatasvir
• DCV tiene pocas interacciones relevantes con antiretrovirales,
DAAS VHC, inmunosupresores, analgésicos narcóticos y
fármacos comunes concomitantes
• DCV ofrece un perfil de interacciones predecible flexibilizando
y ajustando la dosis:
Coadministrado con inhibidores potentes del CYP3A4: DCV
30 mg QD.
Coadministrado con inductores moderados del CYP3A4:
DCV 90 mg QDCoadministrado con potentes inductores del CYP34A y P-gp
(fenitoina, carbamazepina, oxicarbamacepina, fenobarbital,
rifampicina, rifabutina, rifapentina, dexametasona, hypericum)
DCV está contraindicado.
Frontiers in Drug Development for Antiretroviral Therapy, Florida December 2014
Viekirax®(ombitasvir/paritaprevir/ritonavir)+Exviera®(Dasabuvir)
241 interacciones farmacológicas relevantes
• Ritonavir Inhibidor de CYP450 3A4 y 2D6 >> incrementa
paritaprevir
el efecto del
• Ombitasvir and Paritaprevir Substrato de CYP3A4, P-gp, OATP1B1, OAT1B3,
BCRP.
Inhibe UGT1A1, OATP1B1 and OATP1B3.
• Dasabuvir -> Substrato of CYP2C8>3A4, P-gp, BCRP. Inhibe UGT1A1, BCRP.
CYP3A y CYP2C8
inductor
CYP3A substrato
CYP3A4 y CYP2C8
inhibidor
◦
Fármacos muy dependientes del CYP3A para el
aclaramiento en los que la elevación de sus niveles
plasmáticos puede provocar efectos adversos muy serios.
◦ Fármacos inductores moderados o fuertes del CYP3A
y potentes inductores del CYP2C8 pueden reducir la
eficacia de VIEKIRAX
◦ Fármacos inhibidores potentes de CYP2C8 pueden
incrementar las concentraciones plasmáticas de dasabuvir
con el riesgo de prolongar el espacio QT.
La probabilidad de interacciones
varía entre los diferentes DAAs
• Son posibles numerosas y complejas interacciones con los DAAs
• Guías de ayuda: www.hep-druginteractions.org
European Association for the Study of the Liver (EASL). J Hepatol 2015;63:199–236;
University of Liverpool drug interaction charts. Available at:
www.hep-druginteractions.org/Interactions.aspx (accessed August 2015).
La probabilidad de interacciones
varía entre los diferentes DAAs
La mayoría de las interacciones son manejables
(cambiando, discontinuando…)
• Son posibles numerosas y complejas interacciones con los DAAs
• Guías de ayuda: www.hep-druginteractions.org
European Association for the Study of the Liver (EASL). J Hepatol 2015;63:199–236;
University of Liverpool drug interaction charts. Available at:
www.hep-druginteractions.org/Interactions.aspx (accessed August 2015).
¿Dónde buscar?
Manejo de las potenciales interacciones
Verde
Rojo
Ambar
No
¿Es necesario
el fármaco?
Comenzar
tratamiento
Retirarla
Contraindicado
Si
¿Hay alternativa?
Si
Cambiarla
No
¿Podemos
manejar las
interacciones?
Cambiar
dosis
No
Si
Plan estrecho de
monitorización
Aceptar el riesgo
Discutirlo con el paciente
D Back –comunicación personal
Manejo de las potenciales
interacciones
• Explicar muy bien al paciente el tratamiento
que va a seguir
• Revisar y registrar todo lo que toma el
paciente, especial cuidado con la
automedicación y los productos de herbolario
• Utilizar las herramientas on line:
http://www.hep-drugsinteractions.org/
¡¡Aprendamos a desprescribir!!
• Podemos entender
n como
el proceso cuidadoso y estandarizado
encaminado a suspender algunos de los
medicamentos que se han ido acumulando
en el tratamiento del paciente.