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HIPERCKEMIA E INTOLERANCIA AL EJERCICIO Y MIOPATIAS ADQUIRIDAS.
Dr. Jaume Coll i Cantí
Unitat Neuromuscular
Departament de Neurociències.
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol
Universitat Autònoma de Barcelona
La hiperCKemia con o sin intolerancia al ejercicio es uno de los motivos de
consulta relativamente frecuentes en una consulta de patología neuromuscular.
Las causas pueden ser múltiples y diferentes. Puede ser debido a un
hipotiroidismo no diagnosticado o mal controlado, la ingesta de tóxicos o
medicamentos (al final del capítulo hay una referencia específica sobre
miopatías
adquiridas
glucogenosis
y
muscular,
miopatías
algún
tipo
por
hipocolesterolemiantes),
de
distrofia
muscular
o
una
miopatía
mitocondrial. En la mayoría de los libros de neurología existe una larga lista de
causas que se puede consultar.
Aquí abordaremos el tema desde la perspectiva de que el paciente consulta
por una hiperCKemia hallada casualmente y que el examen neurológico es
normal. Si el paciente presenta una debilidad muscular o un rimmpling muscle,
o un fenómeno miotónico etc.. el enfoque terapéutico debe seguir el síntoma
del paciente
y eso debería seguir otro algoritmo de cara al establecer el
diagnóstico.
Utilizaremos el método de aprendizaje basado en casos para ir hilvanando los
distintos procedimientos empleados para llegar al diagnóstico.
CASO 1
Paciente de 37 años, consulta porque desde los 30 años, tras etapas de 200
Km en bicicleta tiene molestias musculares en las piernas, algún calambre y en
una analítica se detectaron CK de 12000 , tras subir al Tourmalet !!!!!.
Exploración normal. CK siempre normales después del episodio (145 U/L).
Electromiograma normal. Contaje de unidades motoras normal (Fig 1)
Contaje de unidades motoras en tibial anterior. Duración media 12 ms.
Dur ms
10
5
0
0
25
Analitica: Carnitina normal Acidos orgánicos en orina. Acil carnitinas en sangre
normales.
Test isquemia del antebrazo: Normal
Test isquemia antebrazo
300
8
7
250
6
200
5
150
4
NH4+ μM
lactato mM
3
100
2
50
1
0
0
0
1
3
5
10
En el test aeróbico (Fig 3) del antebrazo el paciente consumía menos oxígeno
que los controles, indicativo de miopatía mitocondrial.
Estudio RMN musculatura normal.
Test aeróbico del antebrazo. En abscisas el tiempo en minutos que se analiza
la P02 venosa.
En ordenadas el descenso relativo de pO2 en relación al
tiempo 0. En la línea azul la mediana de los valores obtenidos de controles
sanos, con los valores máximo y mínimo (líneas tenues). En la línea roja los
valores obtenidos en el paciente.
0,2
0,1
0
1
-0,1
-0,2
-0,3
-0,4
-0,5
-0,6
-0,7
2
3
4
5
Biopsia muscular: Presencia de abundantes fibras “ragged red” y alguna fibras
Cox negativas
CONCLUSION: Paciente con intolerancia al ejercicio intenso y aumento de CK
en una ocasión con consumo de oxígeno deficiente en el test aeróbico que
orienta al diagnóstico miopatía mitocondrial y la biopsia muscular confirma.
CASO 2
Mujer de 15 años de edad, que es estudiada por hipertransaminemia detectada
por casualidad. No antecedentes familiares de interés.
EXPLORACIÓN: Totalmente normal.
Estudio electromiográfico normal. Analítica general normal excepto CK
persistentemente elevadas (1000 U/l). Carnitina libre y total, acidos orgánicos
en la orina y acil carnitinas normales.
Test de isquemia i aeróbico normales. Electromiograma convencional nomal.
Contaje de unidades motoras en tibial anterior 7,9 ms, con algún polifásico
pequeño.
RMN musculatura normal.
Amp (µV) v Giros/s
2500
1250
0
0
625
1250
Estudio genético del gen DMD en la madre normal.
Biopsia muscular: Patrón miopático en la HE y defectos parciales en la tinción
para la distrofina
Estudio genético: Duplicación exones 54-47 gen de la DMD.
CONCLUSION: Paciente con hiper CK asintomática portadora de Duchenne,
mutación espontánea.
CASO 3
Paciente de 19 años, futbolista de regional, portero. Consulta por intolerancia al
ejercicio con calambres frecuentas al inicio de los entrenamientos. Acude a
urgencias por mioglobinuria y CK de mas de 50.000 U/L.
No antecedentes familiares de interés.
Exploración neurológica normal.
Electromiograma convencional normal. Contaje unidades motoras deltoides 8,9
ms.
Amp (µV) v Giros/s
2500
1250
0
0
625
1250
Test de isquemia del antebrazo: Curva de lactato plana, compárese con el
incremento de lactato normal. Curva de NH4 normal.
400
10
9
350
8
300
7
250
6
200
5
NH4+ μM
lactato nM
4
150
3
100
2
50
1
0
0
1
2
3
4
5
No se realizó biopsia. Se estudio directamente gen fosforilasa, resultando una
mutación sin sentido 714Ag R49X
Conclusión: Paciente con intolerancia al ejercicio, calambres musculares y
dos episodios de mioglobinuria, con curva de lactato bajo condiciones de
isquemia plana. El estudio genético confirma la sospecha de enfermedad de
McArdle.
CASO 4
Paciente de Camionero 34 años de edad . Consulta por discomfort muscular
relacionado
y algún calambre ocasional en las piernas relacionado con el
ejercicio. Es referido al encontrar unas CK de 1000 U/L.
El paciente es natural del Senegal y lleva 10 años trabajando en Catalunya.
Hay cierta consanguinidad familiar (abuelos maternos primos hermanos). Tiene
9 hermanos todos sanos (juegan a fútbol). Dos hijas sanas
Exploración neurológica normal, excepto debilidad flexor de los dedos en los
pies.
Electromiograma: presencia de alguna descarga de alta frecuencia (VIDEO) en,
así como algún potencial de fibrilación y alguna onda positiva aislada en tibial
anterior, gemelos y cuadricpes. Contaje de unidades motoras en cuadricpes
11,64 ms. Alguna unidad motora aumentada de voltaje (9 mV)
Amp (µV) v Giros/s
2500
1250
0
0
625
Test de isquemia del antebrazo normal.
1250
RMN de la musculatura: Hiperseñal en la secuencia STIR de ambos gemelos
internos.
BIOPSIA: Patrón miopático, con alteración patrón disferlina. Sin infiltrados
inflamatorios.
Conclusión: Paciente que consulta por discomfort muscular, algún calambre y
CK aumentadas. Al examen se aprecia debilidad de los flexores de los dedos
de los pies y en la RMN se aprecia afectación gemelo interno. Actualmente 4
años después le es imposible ponerse de puntillas, resto examen normal.
Diagnóstico posible disferlinopatia. Pendientes de estudio genético.
CASO 5
Mujer de 60 años que consulta por intolerancia al ejercicio y calambres
desencadenados tanto por el ejericicio como por la noche en la cama. Además
refiere sensación de que algo se mueve debajo de la piel en los gemelos. Se
queja además de insomnio.
No antecedentes familiares ni patológicos de interés.
Exploración
neurológica
normal,
salvo
la
presencia
de
abundantes
fasciculaciones generalizadas, predominantemente en gemelos.
Electromiograma: Pequeña polineuroaptia sensitivo y motora. Amplitud de los
surales de 7 microVolts con VC normal. VCM normales con amplitudes de CPE
y CPI algo bajas (1,5 mV).
En el examen con aguja presencia de fibrilación y ondas positivas en
paraespinales y musculatura de las piernas. Fasciculaciones generalizadas (no
polifásicas)
Abundantes descargas miotónicas y pseudomiotónicas. Presencia de tripletes.
(VIDEO) Tras estimulación repetitiva se observan post-descargas constituidas
por unidades motoras. El bloqueo del nervio mediano con anestesia local, no
modifica la actividad espontánea hallada en el electromiograma.
Analitica general normal, en alguna ocasión las CK están ligeramente
aumentadas (350 U/L), pero en general son normales.
Los anticuerpos anti receptor de acetil colina, anticuerpos antineuronales, anti
canal de K+ negativos. TAC toraco abdominal normal.
Se diagnostica de síndrome de hiperactividad muscular (sind de Isaac’s), se
administra carbamezapina oral con lo cual disminuye la clínica de la paciente y
desaparecen las postdescargas.
CONCLUSIÓN: Paciente que consulta por discomfort muscular durante el
ejercicio y calambres. Al examen fasciculacioens generalizadas. El EMG nos
identifica a la paciente como portadora de un síndrome de hiperactividad
muscular. Ac anti canal e K negativos (sólo el 50% los tienen +). No tiene
timoma. Se inicia tratamiento con bloqueantes canal de sodio y mejora.
Síndrome de Isaac’s, “cramp faciculation”.
CASO 6
Paciente de 38 años que consulta por molestias musculares después de 10
minutos de hacer ejercicio de unos 6 meses de evolución. Nunca calambres ni
mioglobinuria. Refiere que siempre le han encontrado algo altras las
transaminasas. CK 900 tras reposo las CK bajan 400-500-245 (normal 220)
EMG normal, salvo la presencia de alguna unidad motora pequeña y alguna
célula satélite.
Test isquemia normal, test aeróbico del antebrazo normal.
RMN muscular normal.
Biopsia: dos resultados, mínimo patrón miopático con tinción distofina 3
alterado, en otro centro normal.
Estudio genético: Delección gen DMD exones 48-51 que mantiene pauta
lectura
En conclusión: Paciente que consulta por discomfort muscular y aumento de
CK. La única alteración detectada es la presencia de alguna unidad motora de
características miógenas. La biopsia orienta hacia una distrofinopatia y la
genética confirma mutación en el gen de la DMD.
Caso 6
Paciente de 51 años de edad que consulta por intolerancia al ejercicio y en una
determinación de CK estaban a 2000 U/L.
No antecedentes patológicos de interés, salvo hipeorcolesterolemia que es
tratada con estatinas.
Exploración neurológica normal.
Analitica general, incluido estudio tiroidal normal.
Se retiran las estatinas, las CK disminuyen, pero se mantienen entre 400-700
U/L.
Estudio electromiografico normal.
Curva de isquemia del antebrazo y test aeróbicos normales.
Carnitina libre y total, aciduria orgánica, acyl carnitinas en plasma normales.
Lactato y piruvato normales.
RMN de la musculatura normal.
Biopsia de músculo normal.
Conclusión: Paciente con hiperCKemia y discomfort muscular que se inicia
con la toma de estatinas. Al retirarlas mejora la clínica de discomfort, pero
persisten CK algo elevadas. Miotoxicidad por estatinas.
En definitiva ante un paciente que consulta por aumento de CK e intolerancia al
ejercicio debería incluir:
1.- Historia clínica dirigida fundamentalmente a:

Ingesta de fármacos (estatinas-fibratos) y/o hábitos dietéticos
(zumos de pomelo por ejemplo). Al final del capítulo se exponen
las distintas causas etiológicas de las miopatías adquiridas.

Hábitos deportivos exagerados (pesas) + suplementos dietéticos
poco claros

Antecedentes familiares de enfermedades neuromusculares y/o
consanguinidad familiar
2.- Exploración neurológica minuciosa. Ante la presencia de debilidad,
miotonia, “rammpling muscle” (VIDEO) o mioedema seguir el algoritmo
diagnóstico para el signo guía.
3.- Electromiograma para :

Hallar pequeños cambios miopáticos.

Buscar actividad espontánea. Especialmente descargas de alta
frecuencia
que
orientan
hacia
glucogenosis
o
síndromes
de
hiperactividad muscular, pero no són patognomónicos. En la enfermedad
de Pompe pueden hallarse solo en paravertebrales.

Los síndromes de hiperactividad muscular pueden asociarse a una
pequeña polineuropatía y además de las DAF suelen observarse
miokimias (descargas de dobletes, tripletes..). La desaparición de estos
tras el bloqueo del nervio periférico con anestesia local orientan hacia un
cuadro de origen central.
4.- Curva de isquemia del antebrazo para descartar glucogenosis, por defecto
en los enzimas que intervienen en el metabolismo energético. En un paciente
con calambres frecuentes e intensos durante el ejercicio y algún episodio de
mioglobinuría solicitar directamente estudio genético para descartar McArdle. Si
el o la paciente tiene además anemia pensar en la enfermedad de Tarui
(defecto de fosfofructoquinasa).
5.- Test aeróbico del brazo que nos puede orientar hacia patología
mitocondrial, pero que la normalidad no lo excluye.
6.- Niveles de carnitina libre y total. El defecto de ambas orientan hacia una
deficiencia de carnitina. El descenso de la forma libre con aumento de la
esterificada indican disfunción mitocondrial, tanto de la cadena de trasnporte
electrónico como de la beta oxidación.
7.- Aciduria orgánica y acil carnitinas. Nos pueden orientar hacia un defecto en
la beta oxidación en las acil CoA deshidrogenasas. En pacientes con episodios
de mioglobinuria relacionados con el ejercicio, especialmente si esto ocurre en
periodo de ayuno , pensar en deficiencias de palmitoil acil carnitina.
8.- Estudio gota seca para descartar enfermedad de Pompe
9.- RMN de la musculatura con el fin de identificar algún músculo alterado que
clínicamente haya pasado desapercibido, como el caso de la lengua o los
paravertebrales en la enfermedad de Pompe. Además nos puede orientar de
cara la biopsia de músculo
10.- Biopsia muscular que nos permitirá identificar miopatias mitocondriales,
alteraciones de la distrofina, disferlina o caveolina 3. Si la sospecha es de
disferlinopatia, ahorrarse la biopsia analizando la expresión de disferlina en
monocitos.
En la figura 4 se expone un algoritmo resumido de cómo en nuestro centro
enfocamos la cadencia de estudios en un paciente con hiperCKemia y/o
intolerancia al ejercicio, con exploración normal. En el algoritmo faltaría el caso
de una mujer que consulta por hiperCKemia asintomática con o sin mínimos
cambios miopático en el EMG. En ese caso directamente, haya o no haya
antecedentes familiares, solicitamos estudio genético de DMD para detectar
portadora asintomática.
En el caso de detectar alteraciones en la exploración neurológica el paciente
debería entrar en otro algoritmo diagnóstico que siguiera el signo guía. Por
ejemplo si tuviera miotonía o rampling muscle, hacer el diagnóstico diferencial
de síndromes miotónicos o mirar el gen de la caveolina3 (para el rammplig). Si
tiene debilidad muscular seguir el algoritmo diagnóstico según el patrón de la
debilidad.
Figura 4
HiperCK ± intol. ejercicio
Anamnesis
Fármacos, tóxicos...
Exploración
Anormal
Normal
Seguir síntoma guía
Tiroides normal
Electromiograma
Normal
Anormal
Miopático
Curvas O2/lac
Normal
Anormal
RMN
Con DAF
Anormal
Glucogenosis
Hiperactividad
Normal
Glucogenosis,
mitocondriales
Anormal
Def carnitina,
beta oxidacion
Pompe
Actuar según patrón
de afectación
Acidos orgánico
Acyl carnitinas
Gota seca
Normal
Biopsia muscular:
Mitocondriales
Distrofina
DYSF, CAV3
MIOPATIAS ADQUIRIDAS
La causa más frecuente en el mundo occidental de una miopatía adquirida es
la utilización de fármacos que por sí mismos o en combinación con otros
pueden causar toxicidad muscular.
Una aproximación clínica a un paciente con una miopatía adquirida podría ser
la siguiente:
1.- Miopatías dolorosas (calambres, mialgias)
1.a Con polineuropatía asociada (L-triptofano, aceite tóxico)
2.b Sin polineuropatía asociada:

2.b.1 Con infiltrado inflamatorio en la biopsia
muscular (D-penicilamina, Zidovudina, estatinas,
terapia génica intramuscular)

2.b.2 Sin infiltrado (necrosis) (estatinas, fibratos)
2.- Miopatías no dolorosas
2.a.
Con
polineuropatía
asociada
(cloroquina,
colchicina,
hidroxicloroquina)
2.b. Sin polineuropatía asociada (corticoides, regaliz)
2.c. Síndrome miasteniforme (D-penicilamina)
3.- Rabdiomiolísis (estatinas, fibratos, propofol, drogas recreacionales,
síndrome serotoninérgico, síndrome neuroléptico maligno, algún veneno de
serpiente)
4.- Aumento asintomático de CK (estatinas)
Según los datos del Ministerio de Sanidad y Consumo el gasto farmacéutico en
inhibidores de la HMG Coa (estatinas) fue de unos 820 millones de euros
(2010), el más elevado, con más de 47 millones de envases vendidos. Ya que
las estatinas pueden provocar una miopatía en diferentes formas, es necesario
hacer mención especial a ellas como una de las causas de miopatía adquirida.
De cada 1000 pacientes tratados con estatinas 37 evitan eventos cardiovasculares y 5 presentan reacciones adversas (miopatía)(Silva, Swanson et al.
2006). La rabdiomiolísis es poco frecuente y es necesario tratar 7428 pacientes
para que aparezca esta iatrogenia.
Sin embargo la asociación con otros
fármacos utilicen el CYT P-450, aumenta de forma considerable el riesgo de
miopatía y de rabdiomiolísis (fibratos, ciclosporina, macrólidos, warfarina, zumo
de pomelo entre otros).
Por otra parte la miotoxicidad es dosis dependiente. Sobre un metanálisis que
incluyó 90000 pacientes(Egan and Colman 2011) la simvastatina a dosis de 80
mg dia provocó miopatía en el 0.9 % de pacientes y rabdiomiolísis en el 0,4%.
A dosis de 20 mg dia no se produjo ningún caso de rabdiomiolísis y solo el
0,02% presentaron miotoxicidad.
En general se acepta que las estatinas con menor incidencia de miotoxicidad
son las atorvastatina y la rosuvastatina y las con mayores efectos secundarios
son la cerivastatina (retirada del mercado), la simvastatina y la lovastatina.
Hoy en día sabemos que existen condicionantes genéticos que predisponen a
la miotoxicidad o su prevención. Un polimorfismo que afecta el gen del
polipétido OATP1B1, que es un transportador de membrana del hepatocito del
que se ya se han identificado varios alelos predispone a la miotoxicidad,
mientras de polimorfirmos en el gen de la GTAM (Glicina amidotransferasa
mitocondrial) parece proteger para la miotoxicidad.
(Link, Parish et al. 2008, Mangravite, Engelhardt et al. 2013, Canestaro, Austin
et al. 2014).
Tipos de miopatía relacionados con las estatinas.
HiperCKemia en pacientes asintomáticos.
Las CK suelen ser inferiores a 10 veces el límite superior de la
normalidad. El electromiograma y las biopsias son normales, salvo
alguna fibra necrótica aislada en la biopsia si la hay.
Mialgias con o sin hiperCKemia.
La exploración y el EMG son normales. Suelen mejorar tras la retirada o
cambio de la medicación. Descartar hipotiroidismo asociado.
Debilidad muscular con o sin aumento de CK.
Es infrecuente, suele desaparecer al retirar la medicación, sin embargo
en otros casos persiste y progresa a pesar de la retirada de las
estatinas. Es estos casos la biopsia muscular demuestra expresión del
MHC-I
en las fibras no necróticas y ocasional infiltrado inflamatorio
endomisial solo algunos pacientes. También se han descrito presencia
de fibras COX negativas (ver figura más adelante).
En la mayoría de dichos pacientes se ha detectado la presencia de
anticuerpos
anti-HMGCR
(3-Hydroxi-3-Metilglutaril-Coenzima
A
reductasa. Suelen responder a tratamiento inmunosupresor con
methotrexate. La atorvastatina parece ser la estatina que con más
frecuencia, aunque no exclusivamente, se asocia a este tipo de
miopatía.(Mohassel and Mammen 2013)
Biopsia muscular (hematoxilina-eosina) de un paciente tratado con
atrovastatina, que presente dolor muscular, debilidad de cinturas y
aumento de CK (x3). La biopsia se realizó un año después de la retirada
de las estatinas.
Mismo pac paciente. Tinción combinada COX y SDH. Se observan fibras
COX negativas con presencia de algun refuerzo subsarcolemal para la
tinción SDH.
Rabdomiolisis.
Suele presentarse cuando se asocian al tratamiento otros fármacos que
actúen a través del el CYT P-450, como los antiretrovirales inhibidores
de la proteasa, antidepresivos triciclicos, amiodarona, ciclosporina,
tacolimus, venlafaxina, fibratos etc.. Hay que tener en cuenta que
existen ciertos alimentos, como el pomelo y medicamentos “naturales”
como levadura e arroz rojo que por sus contenidos (monacolina) son
potencialmente peligrosos cuando se asocian.
Para la revisión de miopatías inducidas por fármacos y otros tóxicos,
recomendamos las siguientes revisiones (Dalakas 2009, Kuncl 2009), y para
las relacionadas con picaduras de diferentes animales consultar (Harris and
Goonetilleke 2004).
Por último resaltar que para la correcta identificación etiológica de una miopatía
adquirida es necesario realizar una buena historia clínica, en la que a menudo
es necesario realizar más de una entrevista con el paciente y los familiares
para obtener toda la información sobre los fármacos y hábitos del paciente.
Además hay patrones clínicos (polineuropatía + miopatía) que restringen las
posibilidades etiológicas. En algunos casos el patrón electromiográfico
es
bastante típico: Patrón neurógeno en músculos distales (tibial anterior) con
presencia de descargas de alta frecuencia y patrón miógeno en músculos
proximales (Psoas) también con presencia de descargas de alta frecuencia.
Este patrón hemos hallado que es bastante característicos de las miopatías
inducidas por cloroquina y colchicina (Becerra-Cunat, Coll-Canti et al. 2003)
BIBLIOGRAFIA
Becerra-Cunat, J. L., et al. (2003). "[Chloroquine-induced myopathy and
neuropathy: progressive tetraparesis with areflexia that simulates a
polyradiculoneuropathy. Two case reports]." Rev Neurol 36(6): 523-526.
INTRODUCTION: Chloroquine is a drug that is widely used in rheumatology
and occasionally prescribed in dermatology. From a neurotoxicological
point of view, chloroquine can have effects on the peripheral nerves,
muscles, neuromuscular junctions and the central nervous system. In this
study we analyse the clinical, neurophysiological and anatomopathological
findings in two patients with chloroquine induced neuromyopathy, which
took the form of a polyradiculoneuropathy. CASE REPORTS: Case 1: a 75
year old female with rheumatoid arthritis treated with daily doses of 250
mg of chloroquine for four years. The patient visited because of several
months history of predominantly proximal progressive tetraparesis with
areflexia. Analytical tests and lumbar puncture were normal.
Electromyogram (EMG): proximal myopathic and distal neuropathic
patterns. Muscular biopsy: vacuolar myopathy with accumulations of
phagolysosomes, lipids, lipofuscin, myelinic curvilinear bodies. Case 2: a 74
year old female with arthropathy treated with daily doses of 250 mg of
chloroquine for nine months. The patient presented a progressive proximal
paraparesis with generalised areflexia. Analytical tests and lumbar
puncture were normal. EMG: mixed sensory motor polyneuropathy,
myogenic pattern with high frequency discharges in the iliac psoas and a
neurogenic pattern in the distal muscles. Muscular biopsy: vacuolar
myopathy suggesting a myopathy due to chloroquine. After stopping
treatment with this drug the patients progressed favourably. CONCLUSION:
Chloroquine can induce a clinical pattern that suggests a
polyradiculoneuropathy. It is important to establish a history of having
taken this drug. If this is indeed the case, then an electromyographic study
of the most proximal muscles should be performed in order to detect a
myogenic pattern and the same exploration should be applied to the distal
muscles to reveal a neurogenic pattern. The final diagnosis will be
established by muscular biopsy.
Canestaro, W. J., et al. (2014). "Genetic factors affecting statin concentrations and
subsequent myopathy: a HuGENet systematic review." Genet Med.
Statins, 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A reductase inhibitors,
have proven efficacy in both lowering low-density-lipoprotein levels and
preventing major coronary events, making them one of the most commonly
prescribed drugs in the United States. Statins exhibit a class-wide side effect
of muscle toxicity and weakness, which has led regulators to impose both
dosage limitations and a recall. This review focuses on the bestcharacterized genetic factors associated with increased statin muscle
concentrations, including the genes encoding cytochrome P450 enzymes
(CYP2D6, CYP3A4, and CYP3A5), a mitochondrial enzyme (GATM), an influx
transporter (SLCO1B1), and efflux transporters (ABCB1 and ABCG2). A
systematic literature review was conducted to identify relevant research
evaluating the significance of genetic variants predictive of altered statin
concentrations and subsequent statin-related myopathy. Studies eligible for
inclusion must have incorporated genotype information and must have
associated it with some measure of myopathy, either creatine kinase levels
or self-reported muscle aches and pains. After an initial review, focus was
placed on seven genes that were adequately characterized to provide a
substantive review: CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, GATM, SLCO1B1, ABCB1,
and ABCG2. All statins were included in this review. Among the genetic
factors evaluated, statin-related myopathy appears to be most strongly
associated with variants in SLCO1B1.Genet Med advance online publication
8 May 2014Genetics in Medicine (2014); doi:10.1038/gim.2014.41.
Dalakas, M. C. (2009). "Toxic and drug-induced myopathies." J Neurol Neurosurg
Psychiatry 80(8): 832-838.
Drugs used for therapeutic interventions either alone or in combination
may sometimes cause unexpected toxicity to the muscles, resulting in a
varying degree of symptomatology, from mild discomfort and
inconvenience to permanent damage and disability. The clinician should
suspect a toxic myopathy when a patient without a pre-existing muscle
disease develops myalgia, fatigue, weakness or myoglobinuria, temporally
connected to the administration of a drug or exposure to a myotoxic
substance. This review provides an update on the drugs with welldocumented myocytoxicity and cautions the clinicians to be alert for the
potential toxicity of newly marketed drugs; highlights the clinical features
and pathomechanisms of the induced muscle disease; and offers guidance
on how best to treat and distinguish toxic myopathies from other acquired
or hereditary muscle disorders. Practical issues regarding the diagnosis and
management of statin-induced myopathies are emphasized. Myotoxicity
resulting from direct insertion of transgenes to the muscle, an exciting new
tool currently tested for treatment of muscular dystrophies, is also
discussed.
Egan, A. and E. Colman (2011). "Weighing the benefits of high-dose simvastatin
against the risk of myopathy." N Engl J Med 365(4): 285-287.
Harris, J. B. and A. Goonetilleke (2004). "Animal poisons and the nervous system:
what the neurologist needs to know." J Neurol Neurosurg Psychiatry 75 Suppl 3:
iii40-46.
Kuncl, R. W. (2009). "Agents and mechanisms of toxic myopathy." Curr Opin
Neurol 22(5): 506-515.
PURPOSE OF REVIEW: Mechanistic-based research has made possible a
more pathophysiologic approach to certain drug-induced muscle disorders,
especially those caused by the lipid-lowering statin family of drugs, but also
myopathies caused by antimicrotubule drugs, mitochondrial toxins, foods,
and purported nutriceutical remedies. This is a critical review of those
syndromes that are most well founded on evidence of challenge/dechallenge/re-challenge, case-controls, or experimental controls. RECENT
FINDINGS: Statins are well tolerated drugs with very high safety windows
in skeletal muscle, and third-generation statins now under development
offer the hope of even less risk of toxic myopathy. Toxicity is dose-related
and time-related, and is due to intramyofiber cascades downstream from 3-
hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG Co-A) reductase inhibition. A
robust pathophysiologic animal model shows that statins decrease strength
and increase cytosolic Ca2+ by increasing both mitochondrial Ca2+
permeability and Ca2+ release from sarcoplasmic reticulum. As a result, the
earliest pathologic change in statin myotoxicity is compatible with simple
necrosis and intracellular membrane accumulation. Genome-wide
searching has yielded a single nucleotide polymorphism in the SLCO1B1
gene for the organic anion-transporting polypeptide that regulates statin
uptake. Drug-drug interactions dominate recent reports of all toxic
myopathies. The peculiar mitochondrial pathology of zidovudine-induced
mitochondrial DNA depletion, cytochrome oxidase depletion, and
mitochondrial proliferation has been confirmed in a rigorous animal model.
Finally, recent interest has been piqued by putative lipid-lowering
neutraceuticals like red yeast rice (Monascus purpureus) and edible
mushrooms that can clearly cause toxic myopathy. SUMMARY: A principled
approach to the diagnosis of toxic myopathies, based on the consideration
of currently known pathophysiologic mechanisms, biopsy pathology, the
characteristic clearance properties of creatine kinase, the time course of
muscle fiber regeneration, drug challenge/de-challenge/re-challenge, and
differential diagnoses, rather than on mere temporal association, will
reduce the healthcare costs of common diagnostic error.
Link, E., et al. (2008). "SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy--a
genomewide study." N Engl J Med 359(8): 789-799.
BACKGROUND: Lowering low-density lipoprotein cholesterol with statin
therapy results in substantial reductions in cardiovascular events, and
larger reductions in cholesterol may produce larger benefits. In rare cases,
myopathy occurs in association with statin therapy, especially when the
statins are administered at higher doses and with certain other
medications. METHODS: We carried out a genomewide association study
using approximately 300,000 markers (and additional fine-mapping) in 85
subjects with definite or incipient myopathy and 90 controls, all of whom
were taking 80 mg of simvastatin daily as part of a trial involving 12,000
participants. Replication was tested in a trial of 40 mg of simvastatin daily
involving 20,000 participants. RESULTS: The genomewide scan yielded a
single strong association of myopathy with the rs4363657 single-nucleotide
polymorphism (SNP) located within SLCO1B1 on chromosome 12
(P=4x10(-9)). SLCO1B1 encodes the organic anion-transporting
polypeptide OATP1B1, which has been shown to regulate the hepatic
uptake of statins. The noncoding rs4363657 SNP was in nearly complete
linkage disequilibrium with the nonsynonymous rs4149056 SNP
(r(2)=0.97), which has been linked to statin metabolism. The prevalence of
the rs4149056 C allele in the population was 15%. The odds ratio for
myopathy was 4.5 (95% confidence interval [CI], 2.6 to 7.7) per copy of the
C allele, and 16.9 (95% CI, 4.7 to 61.1) in CC as compared with TT
homozygotes. More than 60% of these myopathy cases could be attributed
to the C variant. The association of rs4149056 with myopathy was
replicated in the trial of 40 mg of simvastatin daily, which also showed an
association between rs4149056 and the cholesterol-lowering effects of
simvastatin. No SNPs in any other region were clearly associated with
myopathy. CONCLUSIONS: We have identified common variants in
SLCO1B1 that are strongly associated with an increased risk of statininduced myopathy. Genotyping these variants may help to achieve the
benefits of statin therapy more safely and effectively. (Current Controlled
Trials number, ISRCTN74348595.)
Mangravite, L. M., et al. (2013). "A statin-dependent QTL for GATM expression is
associated with statin-induced myopathy." Nature 502(7471): 377-380.
Statins are prescribed widely to lower plasma low-density lipoprotein
(LDL) concentrations and cardiovascular disease risk and have been shown
to have beneficial effects in a broad range of patients. However, statins are
associated with an increased risk, albeit small, of clinical myopathy and
type 2 diabetes. Despite evidence for substantial genetic influence on LDL
concentrations, pharmacogenomic trials have failed to identify genetic
variations with large effects on either statin efficacy or toxicity, and have
produced little information regarding mechanisms that modulate statin
response. Here we identify a downstream target of statin treatment by
screening for the effects of in vitro statin exposure on genetic associations
with gene expression levels in lymphoblastoid cell lines derived from 480
participants of a clinical trial of simvastatin treatment. This analysis
identified six expression quantitative trait loci (eQTLs) that interacted with
simvastatin exposure, including rs9806699, a cis-eQTL for the gene glycine
amidinotransferase (GATM) that encodes the rate-limiting enzyme in
creatine synthesis. We found this locus to be associated with incidence of
statin-induced myotoxicity in two separate populations (meta-analysis
odds ratio = 0.60). Furthermore, we found that GATM knockdown in
hepatocyte-derived cell lines attenuated transcriptional response to sterol
depletion, demonstrating that GATM may act as a functional link between
statin-mediated lowering of cholesterol and susceptibility to statin-induced
myopathy.
Mohassel, P. and A. L. Mammen (2013). "Statin-associated autoimmune myopathy
and anti-HMGCR autoantibodies." Muscle Nerve 48(4): 477-483.
Statins are among the most commonly prescribed medications that
significantly reduce cardiovascular risk in selected individuals. However,
these drugs can also be associated with muscle symptoms ranging from
mild myalgias to severe rhabdomyolysis. Although statin myotoxicity is
usually self-limited, in some instances statin-exposed subjects can develop
an autoimmune myopathy typically characterized by progressive weakness,
muscle enzyme elevations, a necrotizing myopathy on muscle biopsy, and
autoantibodies that recognize 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A
reductase (HMGCR), the pharmacologic target of statins. These antibodies
are also found in some autoimmune myopathy patients without statin
exposure. Importantly, anti-HMGCR antibodies are not found in the vast
majority of statin-exposed subjects without autoimmune myopathy,
including those with self-limited statin intolerance. Thus, testing for these
antibodies may help differentiate those with self-limited statin myopathy
who recover after statin discontinuation from those with a progressive
statin-associated autoimmune myopathy who typically require
immunosuppressive therapy.
Silva, M. A., et al. (2006). "Statin-related adverse events: a meta-analysis." Clin Ther
28(1): 26-35.
BACKGROUND: The absolute frequencies of adverse events (AEs) between
statins and placebo are very low in clinical trials, making clinical
interpretation and application difficult. OBJECTIVES: This meta-analysis
was intended to synthesize the collective AE data observed in prospective
randomized clinical trials to facilitate clinical interpretation. METHODS:
Using the search terms atorvastatin, simvastatin,pravastatin, rosuvastatin,
fluvastatin, lovastatin, prospective trial, and randomized trial, the
MEDLINE/EMBASE and the Cochrane Collaboration databases were
reviewed for prospective randomized primary and secondary prevention
trials of statin monotherapy. Nonrandomized uncontrolled studies and
those missing AE data were excluded. The Mantel-Haenszel test for fixed
and random effects was used to calculate odds ratios (ORs) and log ORs.
RESULTS: Eighteen trials including 71,108 persons, and 301,374 personyears of follow-up were represented in this analysis. There were 36,062
persons receiving a statin and 35,046 receiving a placebo. Statin therapy
increased the risk of any AE by 39% (OR = 1.4; 95% CI, 1.09-1.80; P = 0.008;
NNH [number needed to harm] = 197) compared with placebo. Statins were
associated with a 26% reduction in the risk of a clinical cardiovascular
event (OR = 0.74; 95% CI, 0.69-0.80; P < 0.001; number needed to treat =
27). Treating 1000 patients with a statin would prevent 37 cardiovascular
events, and 5 AEs would be observed. Serious events (creatine
phosphokinase >10 times the upper limit of normal or rhabdomyolysis) are
infrequent (NNH = 3400) and rhabdomyolysis, although serious, is rare
(NNH = 7428). Atorvastatin was associated with the greatest risk of AEs
and fluvastatin with the least risk. Simvastatin, pravastatin, and lovastatin
had similar odds of AEs. Nonurgent AEs such as myalgia and liver function
elevations were responsible for approximately two thirds of AEs reported
in trials. CONCLUSIONS: Statin therapy was associated with greater odds of
AEs compared with placebo but with substantial clinical benefit. Similar
rates of serious AEs were observed between statin and placebo.