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Farmacología Clínica Aplicada a la P ráctica Odontológica Clasificación, química, farmacocinética y farmacodinamia de los Opioides Omar F. Carrasco
Opioide • Fármaco con efectos similares a la morfina y que pueden ser antagonizados con naloxona o naltrexona – Naturales • Opio • Morfina • Codeína – Sintético • Heroína • Metadona
• Opio – Mezcla de alcaloides • Secreción del fruto de Papaver somniferum
Opioides
Origen: P apaver somniferum. ­Ciclo biológico anual ­De 0.5 a 1.5 m de altura ­De color blanco a rojo ­Climas templados­cálidos ­De las cápsulas poco maduras se extrae el latex que al contacto con el aire forma una costra oscura “ opio” P roducción: ­1 hectárea de amapola = 8 kg opio ­10 kg de opio = 1 kg morfina ­1 kg de morfina = 1kg heroína Opioides • Endógenos – Encefalinas – Analgesia – Depresión respiratoria – Endorfinas – Analgesia – Regulación hormonal – Dinorfinas • B endorfina • Prodinorfina • Proencefalina – Analgesia
Opioides Morfina – Derivados de Fenantreno • Morfina, Nalorfina, Buprenorfina • Heroína, Nalbufina • Hidromorfona • Oximorfona • Levorfanol • Codeína, Oxicodona Oxicodona
• Hidroxicodona • Tramadol • Naloxona, Naltrexona Opioides Metadona – Derivados de Piperidina y Fenilpiperidina • Meperidina • Metadona • Propoxifeno • Difenoxilato Loperamida • Loperamida • Fentanilo Fentanilo
Clasificación Farmacológica Agonistas Fuertes Agonistas Moderados Agonistas Parciales Agonista Mixto Antagonistas Levorfanol Propoxifeno Buprenorfina Tramadol Naloxona Fentanilo Codeína Butorfanol Naltrexona Hidromorfona Meperidina Nalbufina Nalmefene
Metadona Morfina Hidrocodona Afinidad por receptores Opioide Receptor Mu Receptor Delta Receptor Kappa Codeína +++ + + Fentanilo +++ + Hidrocodona +++ Metadona +++ Morfina +++ + Oxicodona ++ + Buprenorfina Parcial Nalbufina Parcial Tramadol + Naloxona Naltrexona + ++ + ++ +++ + ++ +++ + +++
Opiáceos
Agonistas de receptores opiáceos • Morfina • Buprenorfina • Nalbufina • Tramadol
Morfina • Mecanismo de acción – Agonista del receptor opioide (mu) (OP1­delta, OP2­kappa, OP3­mu) International Union of Pharmacology – Cambios en la percepción del dolor en la médula espinal – Hiperpolariza y reduce la excitabilidad neuronal (Ca y K) – ↓ AMPc (↓ neurotransmisores nociceptivos) • Sustancia P, GABA, Dopamina, Ach, NA
Morfina • Estimulación de receptores OP­3 – Analgesia – Euforia – Depresión respiratoria – Miosis – Disminución de la motilidad gastrointestinal – Dependencia física – Supresión de tos
Morfina • Farmacocinética – Administración • Oral, Parenteral, Intratecal, Epidural y Rectal – Metabolismo • Conjugación con ácido glucurónico (UDP­ gt) • P­glicoproteína (enterocitos y hepatocitos) • P450 3A4 – Excreción • Orina y bilis • V1/2: 1.5 a 2 horas
Morfina • Efectos adversos – Dependencia – Depresión respiratoria – Síndrome de abstinencia • Náusea, diarrea, tos, lagrimeo, rinorrea, sudor, dolor abdominal, calambres, aumento de la temperatura, FC y TA • Antagonistas de opioides – Naloxona, Naltrexona, Nalmefene
En resumen… Morfina • Clase: Alcaloide fenantreno • Farmacología: – Ejerce sus acciones • SNC • Musculatura lisa – En función a la dosis produce • Analgesia • Somnolencia • Euforia • Depresión respiratoria
Buprenorfina • Opioide semisintético, altamente lipofílico derivado de la Tebaína • 25 a 50 veces más potente que la morfina • Agonista parcial del receptor mu • La depresión respiratoria y otros efectos adversos se pueden prevenir mediante la administración previa de naloxona
Fentanil • Clase: Fenilpiperidinas • Farmacología: – Primordialmente agonista μ – 75­125 veces más potente que la morfina – Liposoluble – Se une en un 84% a las proteínas plasmáticas – La depresión respiratoria es dosis dependiente y dura más que el efecto analgésico
Fentanil • Farmacocinética – Latencia • IV, en 30 seg • IM, < 8 min • Epidural/espinal, 4­10 min – Efecto máximo • IV, 5­15 min • IM, < 15 min • Epidural/espinal, <30 min – Duración • IV, 30­60 min • IM, 1­2 hrs • Epidural/espinal, 1­2 hrs • Metabolismo – Hepático • Hidroxilación • Eliminación – Renal
Nalbufina • Agonista k y Antagonista mu opioide – Síndrome de abstinencia en pacientes con morfina • Analgesia equivalente a la morfina • Depresión respiratoria equivalente a la morfina – Efecto de techo a más de 30 mg • Útil en Angina e Infarto – No aumenta la presión pulmonar, el gasto cardiaco o la presión arterial • Sedación, sudoración y dolor de cabeza • Metabolismo hepático
Nalbufina • Dosis – Sedación/analgesia • IV/IM/SC, 5­10 mg (0.1­0.3 mg/kg) – Inducción • IV, 0.3­3 mg/kg – Analgesia intravenosa controlada por el paciente • Bolo de 1 a 5 mg (0.02­0.1 mg/kg) • Infusión, 1­8 mg/hr (0.02­0.15 mg/kg/hr) • Eliminación – 7% Renal.
Tramadol • Agonista débil del receptor mu­opioide • Inhibe la captura de NA y 5HT • Menos efectivo en el tratamiento del dolor severo o crónico • Efectivo en el tratamiento del dolor de parto y causa menos depresión respiratoria al neonato • Metabolismo hepático • Eliminación renal
Naloxona • Clase: Sintético (n­alil derivado de oximorfona) • Farmacología – Antagonista puro de receptores μ, δ y k
– 10 a 20 veces más activo que la nalorfina – Revierte • Efecto depresor de los morfínicos • Espasmo de vías biliares por opioides – Tratamiento para la sobredosificación de clonidina, codeína, dextrometorfán, difenoxilato y propoxifeno
Naloxona • Dosis – Como tratamiento y profilaxis de los efectos secundarios de los opiáceos • IV/IM/SC, 0.1­0.8 mg • Infusión, 50­250 mcg/hr (1­5 mcg/kg/hr) – La rapidez de infusión debe ser menor de 125 ml/hr
Naloxona • Eliminación – Metabolismo hepático (95%) • Por conjugación con ácido glucurónico; se producen otros metabolitos en cantidades muy pequeñas
Naloxona • Farmacocinética – Latencia: IV, 1­2 min; IM/SC, 2­5 min – Efecto máximo: IV/IM/SC, 5­15 min – Duración: IV/IM/SC, 1­4 hrs • I nteracción y Toxicidad – Reversión de la analgesia producida por opiáceos – ↑ la actividad del SNC • Taquicardia, hipertensión arterial, edema pulmonar y arritmias cardiacas – Produce náusea y vómito relacionados con la rapidez de administración y la dosis
Farmacodinamia Receptor Opioide Ligando Natural Agonista Selectivo Propiedades Antagonista Mu Encefalinas Beta‐Endorfinas Morfina Analgesia Euforia Depresión Respiratoria Emesis Naloxona Naltrexona Kappa Dinorfina Beta‐Endorfinas Trifludom Analgesia Sedación Miosis Diuresis Disforia Naloxona Delta Encefalinas Beta‐Endorfinas D‐Alanina Anlagesia Depresión Respiratoria Naltrindole
Opioides • Bases farmacocinéticas de interacciones – Metabolismo común • Sistema enzimático CYP450
Farmacocinética • Metabolismo – Fase I (Modulación de la estructura) • CYP450 (CYP3A y CYP2D6) – Codeína, hidroxicodona, oxicodona, metadona, tramadol y fentanil – Fase II (Conjugación) • UDPglucuronosiltranferasa­2B7 (UGT2B7) – Morfina­6­glucuronido
Metabolismo Opioides Metabolismo (Fase I) Metabolismo (Fase II) Codeína CYP2D6 CYP3A UGT2B7 Hidrocodona CYP2D6 CYP3A UGT1A3 UGT2B7 Dihidromorfina cetona reductasa Oxicodona CYP3A CYP2D6 Metadona CYP3A UGT2B7 CYP2B6 CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 Tramadol CYP3A CYP2D6 Fentanil CYP3A Morfina CYP3A UGT2B7 Hidromorfona UGT1A3 UGT2B7 Dihidromorfina cetona reductasa Oximorfona UGT2B7
CYP450 Inhibidores CYP450 Inductores CYP2D6 CYP3A CYP2B6 CYP3A4 CYP2B6 Amiodarona b Amiodarona b Clopidrogil Carbamazepina Artemisinina Bupropión Cloranfenicol Tiotepa Dexametasona Carbamazepina Celecoxib Cimetidina Ticlopidina Efavirenz Efavirenz Clorpromazina Ciprofloxacino Voriconazol Modafinilo Nevirapina Cimetidina Claritromicina b Nevirapina Fenobarbital Cinacalcet Delaviridina Oxcarbazepina Fenitoina Citalopram Diltiazem b Fenobarbital Rifampicina Clemastina Dronedarona Fenitoina b Difenhidramina Eritromicina b Rifabutina Doxepina c Fluconazol b Rifampin b Doxorubicina c Fluoxetina St. John´s wort Dronedarona Fluvoxamina Troglitazona Duloxetina c Gestodona Ecitalopram c Indinavir Fluoxetina b Itraconazol b Haloperidol Ketoconazol b Hidroxizina Mibefradil Levomepromazina Mifepristona Metadona Nefazodona Metoclopramida Nelfinavir Mibefradil b Norfloxacino c Paroxetina b Ritonavir Perfenazina Saquinavir
CYP450 Inhibidores CYP2D6 CYP3A Quinidina b Telitromicina Ranolazina Verapamilo b Ritonavir Voriconazol b Sertralina Terbinafina b Tiodirazona b Tripelenamina
CYP450 Inductores CYP2B6 CYP3A4 CYP2B6 Farmacocinética • Oxicodona – Metabolismo CYP3A (80%) • Inhibidores – Telitromicina – Itraconazol – Ketoconazol – Miconazol – Voriconazol – Ritonavir – Jugo de Toronja • Aumentan sus efectos
Farmacocinética • Oxicodona – Metabolismo CYP3A (80%) • Inductores – Rifampicina – Hierba de San Juan • Disminuyen sus efectos
Farmacocinética • Fentanil – Metabolismo CYP3A (80%) • Inhibidores – Telitromicina – Itraconazol – Ketoconazol – Miconazol – Voriconazol – Ritonavir – Jugo de Toronja • Aumentan sus efectos
I nteracciones Inhibición CYP3A Opioide Inducción CYP3A Inhibición CYP2D6 Codeína ↑ Efectos ↓ Efectos ↓ Efectos Morfina ? Monitorear ? Monitorear NA Oxicodona ↑ Efectos ↓ Efectos ↓ Efectos Oximorfona NA NA NA Hidrocodona ↑ Efectos ↓ Efectos ↓ Efectos Hidromorfona NA NA NA Fentanil ↑ Efectos ↓ Efectos NA Metadona ↑ Efectos ↓ Efectos ↑ Efectos Tramadol ↑ Efectos ↓ Efectos ↓ Efectos
Conclusiones • Farmacocinética – Metabolismo de los opioides • CYP3A – Ajustar la dosis – Prevenir efectos adversos – Prevenir administración de medicamentos » Inhibidores de CYP3A » Inductores de CYP3A
Farmacología Clínica Aplicada a la P ráctica Odontológica Clasificación, química, farmacocinética y farmacodinamia de los Opioides Muchas Gracias….