1. No category

IX JORNADAS ASCARICA
Nuevos Avances en Dislipemia
Dr. Carlos Guijarro Madrid
AVANCES EN DISLIPEMIAS
• Mortalidad CV en España
• AHA 2013: Estatinas para todos….
– Riesgo persistente
• LDL en la diana del tratamiento hipolipemiante
– Estudios de aleatorización mendeliana
• ¿hay vida más allá de las estatinas?
Otros tratamientos hipolipemiantes
– Inhibidores de la absorción
– Regulación receptor: PCSK9: una nueva diana terapéutica
• Conclusiones
AVANCES EN DISLIPEMIAS
• Mortalidad CV en España
• AHA 2013: Estatinas para todos….
– Riesgo persistente
• LDL en la diana del tratamiento hipolipemiante
– Estudios de aleatorización mendeliana
• ¿hay vida más allá de las estatinas?
Otros tratamientos hipolipemiantes
– Inhibidores de la absorción
– Regulación receptor: PCSK9: una nueva diana terapéutica
• Conclusiones
AVANCES EN DISLIPEMIAS
• Mortalidad CV en España
• AHA 2013: Estatinas para todos….
– Riesgo persistente
• LDL en la diana del tratamiento hipolipemiante
– Estudios de aleatorización mendeliana
• ¿hay vida más allá de las estatinas?
Otros tratamientos hipolipemiantes
– Inhibidores de la absorción
– Regulación receptor: PCSK9: una nueva diana terapéutica
• Conclusiones
AVANCES EN DISLIPEMIAS
• Mortalidad CV en España
• AHA 2013: Estatinas para todos….
– Riesgo persistente
• LDL en la diana del tratamiento hipolipemiante
– Estudios de aleatorización mendeliana
• ¿hay vida más allá de las estatinas?
Otros tratamientos hipolipemiantes
– Inhibidores de la absorción
– Regulación receptor: PCSK9: una nueva diana terapéutica
• Conclusiones
MORTALIDAD EN ESPAÑA 2012
Enfermedades isquemicas del corazon
Enfermedades cerebrovasculares
Cáncer de pulmón
Insuficiencia cardiaca
Enf. Respiratorias VI
Demencia
Alzheimmer
Cáncer de colon
HTA
Diabetes
Neumonía
Insuficiencia renal
Cáncer de mama
Cáncer de próstata
Cáncer de páncreas
40.000
http://www.ine.es/prensa/np830.pdf
35.000
http://www.ine.es/jaxi/menu.do?type=pcaxis&path=%2Ft15%2Fp417&file=inebase&L=0
30.000
25.000
20.000
15.000
10.000
5.000
0
n
MORTALIDAD CARDIOVASCULAR EN ESPAÑA
130000
125000
120000
115000
110000
105000
100000
2007
2008
2009
2010
http://www.ine.es/jaxi/menu.do?type=pcaxis&path=%2Ft15%2Fp417&file=inebase&L=0
http://www.ine.es/prensa/np830.pdf
http://www.ine.es
2011
2012
Distribución geográfica de la Mortalidad
Cardiovascular en España (2004)
F. Villar. Informe SEA 2007
Distribución geográfica de la Mortalidad
Coronaria en España (2004)
F. Villar. Informe SEA 2007
Distribución geográfica de la Mortalidad
Coronaria en España (2004)
Mucha nieve en el semblante…
… y fuego en el corazón F. Villar. Informe SEA 2007
Life‐Years Gained Among US Adults From Modern Treatments and Changes in the CVRF 1980 ‐ 2000
Risk factor
control
CHOLESTEROL
Treatment
Am J Epidemiol 2009;170:229–236
AVANCES EN DISLIPEMIAS
• Mortalidad CV en España
• AHA 2013: Estatinas para todos….
– Riesgo persistente
• LDL en la diana del tratamiento hipolipemiante
– Estudios de aleatorización mendeliana
• ¿hay vida más allá de las estatinas?
Otros tratamientos hipolipemiantes
– Inhibidores de la absorción
– Regulación receptor: PCSK9: una nueva diana terapéutica
• Conclusiones
Application of New Cholesterol Guidelines
to a Population‐Based Sample
March 19, 2014, NEJM.org.
DOI: 10.1056/NEJMoa1315665
Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment:
prospective meta-analysis of data from 90 056
participants in 14 randomised trials of statins
Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators*
Lancet 2005; 366: 1267–78
Doy you solemnly
swear to prescribe statins,
all statins
and nothing but
statins
2013 cholesterol
guidelines
Court
Yes, I do?
Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment:
prospective meta-analysis of 90 056 pts 14 RCT
Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators*
RIESGO PERSISTENTE
CGH 2011
Lancet 2005; 366: 1267–78
Therapies Based on LDL‐C Lowering Reduce the Risks of CHD
S
OP
C
S
ID
WO
LIP
RE
CA
4S
R
T
PE
S
O
CO
S
R
P
A
S
AP
S
C
AF
HP
R
I TE
P
JU
Relative Risk Reduction
in Major Coronary Events, %
0
20
34
24
31
24
37
27
15
36
44
40
60
80
RIESGO RESIDUAL
RIESGO PERSISTENTE
17
100
Shepherd J et al. Lancet. 2002;360:1623–1630; Downs JR et al. JAMA. 1998;279:1615–1622; Sacks
FM et al. N Engl J Med. 1996;335: 1001–1009; Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301–1307;
Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149–1158; Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet.
2002;360:7–22; Scandinavian Simvastatin Survival Group. Lancet. 1994;344:1383–1389; LIPID Study
Group. N Engl J Med. 1998;339:1349–1357.
FACTORES DE RIESGO VASCULAR
¿HIPERCOLESTEROLEMIA
O
HIPOESTATINEMIA?
IN STATIN WE TRUST
COLESTEROL
IN STATIN WE TRUST
AVANCES EN DISLIPEMIAS
• Mortalidad CV en España
• AHA 2013: Estatinas para todos….
– Riesgo persistente
• LDL en la diana del tratamiento hipolipemiante
– Estudios de aleatorización mendeliana
• ¿hay vida más allá de las estatinas?
Otros tratamientos hipolipemiantes
– Inhibidores de la absorción
– Regulación receptor: PCSK9: una nueva diana terapéutica
• Conclusiones
Colesterol y mortalidad CV
De la epidemiología al tratamiento
Edad
128
80‐89
Edad:
256
64
70‐79
128
70‐89
años
64
60‐69
32
50‐59
16
40‐49
8
4
2
Hazard ratio (& 95% CI)
Hazard ratio& 95% CI
32
16
8
60‐69
4
2
1
40‐59
1
0∙5
0∙5
4∙0 5∙0 6∙0 7∙0 8∙0
Colesterol total (mmol/L)
PSC
1∙0 1∙5
Col HDL (mmol/L)
Prospective Studies Collaboration
Lancet 2007; 370:1829-39
?
FENOFIBRATO
NIACINA
OMEGA 3
DALCETRAPIB
Effect on cardiovascular risk of HDL
targeted drug treatments
Meta‐analysis of RCTs including 117 411 patients
Neither niacin, fibrates, nor CETP inhibitors, three highly effective Agents for increasing HDL, reduced all cause mortality, CHD mortality, or CV events (AMI or stroke) in patients treated with statins.
BMJ 2014;349:g4379 doi: 10.1136/bmj.g4379 (Published 18 July 2014)
EXPERIMENTO NATURAL – ALEATORIZACIÓN = MEIOSIS ESTUDIOS DE ALEATORIZACIÓN MENDELIANA ESTUDIOS DE ALEATORIZACIÓN MENDELIANA HIPOTESIS
EXPERIMENTO
=
=
=
Mendelian randomization
LDL vs HDL & CV risk
HDL BENEFICIO  LDL
LDL Lifelong Reduction of LDL‐Cholesterol Related to a Common Variant in the LDL‐Receptor Gene Decreases the Risk of Coronary Artery Disease—A Mendelian Randomisation Study
PLoS ONE. 2008; 3(8): e2986
Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction: a mendelian randomisation study
Lancet May 17, 2012; DOI:10.1016/S0140‐6736(12)60312‐2
Genetic determinants of lipids: concordance and discordance with CV risk
Current Opinion in Lipidology 2011, 22:113–122
LDL LEVELS & CV EVENTS
POSCH
SECONDARY PREVENTION
PRIMARY PREVENTION
CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE 2014; 81; 11‐19 doi:10.3949/ccjm.81a.13161
LDL LEVELS & CV EVENTS
POSCH
SECONDARY PREVENTION
SHARP
PRIMARY PREVENTION
CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE 2014; 81; 11‐19 doi:10.3949/ccjm.81a.13161
AVANCES EN DISLIPEMIAS
• Mortalidad CV en España
• AHA 2013: Estatinas para todos….
– Riesgo persistente
• LDL en la diana del tratamiento hipolipemiante
– Estudios de aleatorización mendeliana
• ¿hay vida más allá de las estatinas?
Otros tratamientos hipolipemiantes
– Inhibidores de la absorción
– Regulación receptor: PCSK9: una nueva diana terapéutica
• Conclusiones
1878
La constance du milieu intérieur
1929 "Organization for physiological homeostasis"
Atorvastatin increases expression of NPC1L1 & PCSK9 in hyperlipidemic men
% change mRNA
186
200
150
100
52
50
19
0
‐50
‐50
‐100
LDL
LDL‐R
NPC1L1
Journal of Lipid ResearchMarch 2011 vol. 52 no. 3 558-565
PCSK9
Absorción intestinal del
Colesterol
Colesterol
Biliar
1100mg
Intestino
Colesterol Dieta
300-700mg
Ezetemiba inhibe el
transportador de
colesterol en el intestino
Vaso
sanguineo
Enterocito
Colesterol
NPC1L1
Transportador de
Colesterol /Fitosterol
Formación ester
colesterol →
Quilomicrones
ACAT 2
MTP
(TGs)
Trans. ABCG5
Quilomicrones
Trans. ABCG8
Ros E. Inhibición de la absorción intestinal del colesterol: nueva diana terapéutica en la reducción de la colesterolemia.
Clin Invest Arterioscl 2003; 15(6); 261-75.
Inactivating Mutations in NPC1L1
and Protection from Coronary Heart Disease
NPC1L1 protein
• NPC1L1 exon sequencing • 7364 patients with coronary heart disease
• 14,728 controls
• 15 mutations
• 1/650 November 12, 2014, at NEJM.org.DOI: 10.1056/NEJMoa1405386
Inactivating Mutations in NPC1L1
and Protection from Coronary Heart Disease
T‐Chol LDL‐Chol OR CHD 0
NPC1L1
Mutation Rate
CHD
4/10.000
Controls
9/10.000
change with NPC1L1 inactivating mutation
‐13,0
‐12,0
‐20
‐40
‐60
‐80
‐100
November 12, 2014, at NEJM.org.DOI: 10.1056/NEJMoa1405386
‐53
Effect of Naturally Random Allocation to Lower LDL‐C Mediated by Polymorphisms in NPC1L1, HMGCR or Both on the Risk of Coronary Heart Disease: a 2x2 Factorial Mendelian Randomization Study
14 studies; N=108376; 10464 CHD events
HMGCoAR
NPC1L1 Both
0
‐3,1
‐3,5
‐5
‐6,5
‐7
‐6,6
‐13,7
‐10
‐15
LDL (mg)
RRR (%)
‐20
Circulation.2014; 130: A19754 AHA 2014. Chicago IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial
A Multicenter, Double‐Blind, Randomized Study to Establish the Clinical Benefit and Safety of Vytorin (Ezetimibe/Simvastatin Tablet) vs Simvastatin Monotherapy in High‐Risk Subjects Presenting With Acute Coronary Syndrome
Ezetimibe: Background
– Ezetimibe inhibits Niemann‐Pick C1‐like 1 (NPC1L1) protein
• located primarily on the epithelial brush border of the GI tract • resulting in reduced cholesterol absorption
– When added to statin, produces ~20% further reduction in LDL‐C
– Two recent human genetic analyses have correlated polymorphisms in NPC1L1 with lower levels of LDL‐C and lower risk of CV events*
*MI Genetics Consortium Investigators NEJM 2014; online Nov 12;
Ference BA et al AHA 2014
Goals
• IMPROVE‐IT: First large trial evaluating clinical efficacy of combination EZ/Simva vs. simvastatin (i.e., the addition of ezetimibe to statin therapy): – Does lowering LDL‐C with the non‐statin agent ezetimibe reduce cardiac events?
– “Is (Even) Lower (Even) Better?”
(estimated mean LDL‐C ~50 vs. 65mg/dL)
– Safety of ezetimibe
Cannon CP AHJ 2008;156:826‐32; Califf RM NEJM 2009;361:712‐7; Blazing MA AHJ 2014;168:205‐12 Patient Population
• Inclusion Criteria:
– Hospitalization for STEMI, NSTEMI/UA < 10 days
– Age ≥ 50 years, and ≥ 1 high‐risk feature:
• New ST chg, + troponin, DM, prior MI, PAD, cerebrovasc, prior CABG > 3 years, multivessel CAD
– LDL‐C 50‐125 mg/dL (50–100 mg/dL if prior lipid‐lowering Rx) • Major Exclusion Criteria:
– CABG for treatment of qualifying ACS
– Current statin Rx more potent than simva 40mg
– Creat Cl < 30mL/min, active liver disease
Diseño del estudio
Pacientes estabilizados post SCA≤ 10 días:
C-LDL 50–125*mg/dL (o 50–100**mg/dL si hipolipemiante previo)
N=18,144
*3.2mM
**2.6mM
Tratamiento estandard médico & Intervencionista
Simvastatina
40 mg
Titulada a
Simva 80 mg
si C-LDL > 79
(adaptado por
label FDA 2011)
Ezetimibe / Simvastatina
10 / 40 mg
Visita seguimiento Día 30, cada 4 meses
Poder 90% para detectar
diferencia ~9%
Duración: seguimiento mínimo 2 ½ años (al menos 5250 eventos)
Objetivo principal: muerte CV, IAM, ingreso por AI,
revascularización coronaria (≥ 30 días tras aleatorización), o AVC
Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12
Study Design
Patients stabilized post ACS ≤ 10 days:
LDL-C 50–125*mg/dL (or 50–100**mg/dL if prior lipid-lowering Rx)
N=18,144
*3.2mM
**2.6mM
Standard Medical & Interventional Therapy Simvastatin 40 mg
Uptitrated to
Simva 80 mg
if LDL-C > 79
(adapted per
FDA label 2011)
Ezetimibe / Simvastatin 10 / 40 mg
Follow-up Visit Day 30, every 4 months
90% power to detect ~9% difference
Duration: Minimum 2 ½-year follow-up (at least 5250 events)
Primary Endpoint: CV death, MI, hospital admission for UA,
coronary revascularization (≥ 30 days after randomization), or stroke
Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM
2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12
Datos del estudio
Simva
(N=9077)
EZ/Simva
(N=9067)
Titulación simva a 80mg, %
27
6
Interrupción prematura fármaco, %
42
42
Seguimiento mediano, a
6.0
5.9
Retirada consentimiento sin estado vital, %/a
0.6
0.6
Pérdida de seguimiento, %/a
0.10
0.09
Seguimiento para el objetivo principal, %
91
91
Seguimiento para supervivencia, %
97
97
Eventos totales objetivo principal = 5314
Seguimiento clínico total paciente-años = 97,822
Seguimiento total paciente-años para supervivencia = 104,135
LDL-C and Lipid Changes
1 Yr Mean
LDL-C
TC
TG
HDL
hsCRP
Simva
69.9
145.1
137.1
48.1
3.8
EZ/Simva
53.2
125.8
120.4
48.7
3.3
Δ in mg/dL
-16.7
-19.3
-16.7
+0.6
-0.5
Median Time avg
69.5 vs. 53.7 mg/dL
Objetivo principal— ITT
Muerte CV, IAM, AI documentada que requiere reingreso,
revascularización coronaria (≥30 días), o AVC
HR 0.936 CI (0.887, 0.988)
p=0.016
Simva — 34.7%
2742 eventos
NNT= 50
EZ/Simva — 32.7%
2572 eventos
Tasa de eventos a 7-años
Objetivo principal y tres 2os
pre-especificados — ITT
Simva* EZ/Simva* p-value
0.936
Principal
CVD/IAM/AI/rev. cor /AVC
0.948
Secundario #1
All D/IAM/AI/rev cor/AVC
0.912
Secundario #2
CHD/IAM/rev cor urgente
0.945
Secundario #3
CVD/IAM/AI/all revasc/AVC
0.8
1.0
Ezetimibe/Simva
Mejor
1.1
Simva
Mejor
34.7
32.7
0.016
40.3
38.7
0.034
18.9
17.5
0.016
36.2
34.5
0.035
*tasas eventos a 7-años
(%)
AI, angina inestable documentada que requiere ingreso; Rev cor, revascularización coronaria
(≥30 días tras aleatorización); All D, muerte de cualquier causa; CHD, muerte por cardiopatía isquémica;
All Revasc,revascularización coronaria y no-coronaria (≥30 días)
Objetivos individuales CV y
muerte CV/IAM/AVC
All cause death
HR
0.99
CVD
1.00
6.8
6.9
0.997
CHD
0.96
5.8
5.7
0.499
IAM
0.87
14.8
13.1
0.002
AVC
0.86
4.8
4.2
0.052
AVC isquémico
0.79
4.1
3.4
0.008
Cor revasc ≥ 30d
0.95
23.4
21.8
0.107
AI
1.06
1.9
2.1
0.618
CVD/IAM/AVC
0.90
22.2
20.4
0.003
0.6
Ezetimibe/Simva
mejor
1.0
1.4
Simva
mejor
Simva* EZ/Simva*
p
15.3
15.4
0.782
*tasas de eventos a 7 años (%)
Muerte CV, IAM no fatal, AVC
no fatal
HR 0.90 CI (0.84, 0.97)
p=0.003
NNT= 56
Simva — 22.2%
1704 eventos
EZ/Simva — 20.4%
1544 eventos
Tasas de eventos a 7 años
Principales subgrupos preespecificados
Simva† EZ/Simva†
Hombre
Mujer
34.9
34.0
33.3
31.0
Edad < 65 años
Edad ≥ 65 años
30.8
39.9
29.9
36.4
No diabetes
Diabetes
30.8
45.5
30.2
40.0
Hipol previo
No hipol previo
43.4
30.0
40.7
28.6
LDL-C > 95 mg/dl
LDL-C ≤ 95 mg/dl
31.2
38.4
29.6
36.0
*
0.7
Ezetimibe/Simva
mejor
1.0
Simva
mejor
1.3
†tasas
de eventos
a 7 años
*p-interacción = 0.023, sino > 0.05
IMPROVE-IT vs. CTT:
Beneficio ezetimibe vs. estatina
IMPROVE-IT
CTT Collaboration.
Lancet 2005; 366:1267-78;
Lancet 2010;376:1670-81.
Conclusions
IMPROVE-IT: First trial demonstrating incremental
clinical benefit when adding a non-statin agent
(ezetimibe) to statin therapy:
YES:
Non-statin lowering LDL-C with ezetimibe
reduces cardiovascular events
YES:
Even Lower is Even Better
(achieved mean LDL-C 53 vs. 70 mg/dL at 1 year)
YES:
Confirms ezetimibe safety profile
Reaffirms the LDL hypothesis, that reducing
LDL-C prevents cardiovascular events
Results could be considered for future guidelines
AVANCES EN DISLIPEMIAS
• Mortalidad CV en España
• AHA 2013: Estatinas para todos….
– Riesgo persistente
• LDL en la diana del tratamiento hipolipemiante
– Estudios de aleatorización mendeliana
• ¿hay vida más allá de las estatinas?
Otros tratamientos hipolipemiantes
– Inhibidores de la absorción
– Regulación receptor: PCSK9: una nueva diana terapéutica
• Conclusiones
Loss-of-Function PCSK9 Mutations in AA Are Associated
with Low LDL-C and Low Prevalence of CHD Events
30
No Nonsense Mutation
(N = 3278)
50th Percentile
Mean 138 mg/dL
12
Frequency (%)
10
0
0
50
100
150
200
250
300
PCSK9142x or PCSK9679X
(N=85)
30
Mean 100 mg/dL
(-28%)
20
10
Coronary Heart Disease (%)
20
8
88% reduction in the risk of
CHD events during 15-year
follow-up
9.7%
4
1.2%
0
No
0
0
50
100
150
200
250
Plasma LDL Cholesterol in Black Subjects (mg/dL)
300
88
%
Yes
PCSK9142x or PCSK9679X
Adapted from Cohen JC. N Engl J Med 2006;354:1264-72
ARIC=Atherosclerosis Risk in the Community
LDL Receptor Function
and Life Cycle
The Role of PCSK-9 in the Regulation
of LDL Receptor Expression
Impact of Alirocumab
on LDL Receptor Expression
63
Mean percent change in LDL-C
(baseline to Week 12)
Visit
BASELINE
Mean (SE) % Change in LDL-C from Baseline
20
WEEK 2
WEEK 4
WEEK 6
WEEK 8
WEEK 10
WEEK 12
WEEK 16
WEEK 20
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
-80
Placebo
150 mg Q4W
200 mg Q4W
300 mg Q4W
150 mg Q2W
Mean percentage change in calculated LDL-C from baseline to weeks 2, 4, 6, 8, 10, 12 , 16 and 20 in the modified intent-to-treat (mITT) population,
by treatment group.
LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol. ApoB=apolipoprotein B.
Stein EA et al. Lancet. 2012;380:29–36
LOCF=last observation carried forward
Overview of ODYSSEY Phase 3 clinical trial program
12 global phase 3 trials
Including more than 23,500 patients across more than 2,000 study centers
HeFH population
HC in high CV risk population
Add-on to max tolerated statin
(± other LMT)
Add-on to max tolerated statin
(± other LMT)
ODYSSEY FH I (EFC12492) N=471
LDL-C ≥ 70 mg/dL OR LDL-C ≥ 100mg/dL
18 months
ODYSSEY COMBO I (EFC11568) N=306
LDL-C ≥ 70 mg/dL OR LDL-C ≥ 100 mg/dL
12 months
ODYSSEY FH II (CL1112) N=250
LDL-C ≥ 70 mg/dL OR LDL-C ≥ 100mg/dL
18 months
*ODYSSEY COMBO II (EFC11569) N=660
LDL-C ≥ 70 mg/dL OR LDL-C ≥ 100 mg/dL
24 months
ODYSSEY HIGH FH (EFC12732) N=105
LDL-C ≥ 160 mg/dL
18 months
Additional populations
ODYSSEY MONO (EFC11716) N=100
Patients on no background LMTs
LDL-C ≥ 100 mg/dL
6 months
ODYSSEY ALTERNATIVE (CL1119) N=250
Patients with defined statin intolerance
LDL-C ≥ 70 mg/dL OR LDL-C ≥ 100 mg/dL
6 months
ODYSSEY CHOICE (CL1308) N=700
LDL-C ≥ 70 mg/dL OR LDL-C ≥ 100 mg/dL
12 months
ODYSSEY LONG TERM (LTS11717) N=2,100
LDL-C ≥ 70 mg/dL
18 months
ODYSSEY OUTCOMES (EFC11570)
N=18,000
LDL-C ≥ 70 mg/dL
HC = hypercholesterolemia; LMT = lipid-modifying therapy
*For ODYSSEY COMBO II other LMT not allowed at entry
ODYSSEY OPTIONS I (CL1110) N=350
Patients not at goal on moderate dose atorvastatin
LDL-C ≥ 70 mg/dL OR LDL-C ≥ 100 mg/dL
6 months
ODYSSEY OPTIONS II (CL1118) N=300
Patients not at goal on moderate dose rosuvastatin
LDL-C ≥ 70 mg/dL OR LDL-C ≥ 100 mg/dL
6 months
Post-hoc Adjudicated Cardiovascular TEAEs†
Pooled from Phase 3 Placebo-controlled Trials
Kaplan-Meier Estimates for Time to First Adjudicated Major CV Event
Cumulative probability of event
Pooled Safety Analysis from five Phase 3 placebo-controlled trials (N=3459)
(at least 52 weeks for all patients continuing treatment)
0.06
Placebo + max-tolerated statin ± other LLT
Alirocumab + max-tolerated statin ± other LLT
0.05
Cox model analysis:
HR=0.65 (95% CI: 0.40 to 1.08)
Nominal p-value = 0.0985
0.04
0.03
Mean baseline LDL-C (mg/dL):
Alirocumab:126.0 to 129.1; placebo, 125.4 to 129.9
Mean percent change in LDL-C from baseline to W24:
Alirocumab, 48.6 to 60.4%; placebo, 4.3 to 0.5%
Mean on-treatment LDL-C difference: 70.5 to 72.6 mg/dL
0.02
0.01
0.00
No. at Risk
Placebo
0
12
24
36
48
60
72
84 Weeks
1174
1160
1098
1057
1026
862
349
127
Alirocumab
2318
2294
2171
2087
2030
1713
698
252
†Primary
72
endpoint for the ODYSSEY OUTCOMES trial: CHD death, Non-fatal MI, Fatal and non-fatal ischemic
stroke, Unstable angina requiring hospitalization. LLT, lipid-lowering therapy
IMPROVE-IT / ODYSSEY vs. CTT:
Ezetimibe / Alirocumab / Statin
ODYSSEY‐LTO
IMPROVE-IT
CTT Collaboration.
Lancet 2005; 366:1267-78;
Lancet 2010;376:1670-81.
IMPROVE-IT / ODYSSEY vs. CTT:
Ezetimibe / Alirocumab / Statin
ODYSSEY‐LTO
IMPROVE-IT
CTT Collaboration.
Lancet 2005; 366:1267-78;
Lancet 2010;376:1670-81.
LDL LEVELS & CV EVENTS
IMPROVE‐IT
SECONDARY PREVENTION
SHARP
PRIMARY PREVENTION
ODYSSEY OUTCOMES
CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE 2014; 81; 11‐19 doi:10.3949/ccjm.81a.13161
CONCLUSIONES
• LDL: diana del tratamiento hipolipemiante
en prevención cardiovascular
– Estatinas: eje del tratamiento hipolipemiante
– Riesgo persistente
• Fármacos complementarios a estatinas
– Inhibidores de la absorción: ezetimibe
– Regulación del receptor LDL: PCSK9
GRACIAS POR SU ATENCION
GRACIAS POR SU ATENCION
Cree a aquellos que buscan la verdad;
duda de los que la han encontrado.
" Croyez ceux qui cherchent la vérité, doutez de ceux qui la trouvent. "
André Gide.
Itaca •
•
•
Cuando emprendas tu viaje a Itaca
pide que el camino sea largo,
lleno de aventuras, lleno de experiencias.
•
No temas a los lestrigones ni a los cíclopes
ni al colérico Poseidón,
seres tales jamás hallarás en tu camino,
si tu pensar es elevado, si selecta
es la emoción que toca tu espíritu y tu cuerpo.
Ni a los lestrigones ni a los cíclopes
ni al salvaje Poseidón encontrarás,
•
si no los llevas dentro de tu alma,
si no los yergue tu alma ante ti.
Pide que el camino sea largo.
•
Que muchas sean las mañanas de verano
en que llegues ‐¡con qué placer y alegría!‐
a puertos nunca vistos antes.
Detente en los emporios de Fenicia
y hazte con hermosas mercancías,
•
nácar y coral, ámbar y ébano
y toda suerte de perfumes sensuales,
cuantos más abundantes perfumes sensuales puedas.•
Ve a muchas ciudades egipcias
a aprender, a aprender de sus sabios.
Ten siempre a Itaca en tu mente.
Llegar allí es tu destino.
Mas no apresures nunca el viaje.
Mejor que dure muchos años
y atracar, viejo ya, en la isla,
enriquecido de cuanto ganaste en el camino
sin aguantar a que Itaca te enriquezca.
Itaca te brindó tan hermoso viaje.
Sin ella no habrías emprendido el camino.
Pero no tiene ya nada que darte.
Aunque la halles pobre, Itaca no te ha engañado.
Así, sabio como te has vuelto, con tanta experiencia,
entenderás ya qué significan las Itacas.
C. P. Cavafis. Antología poética.
Alianza Editorial, Madrid 1999.
Edición y traducción, Pedro Bádenas de la Peña
Dealing With Statin
Intolerance
Efecto Hipolipemiante
% Efecto
Reducción efecto LDL
Reducción
Riesgo
Miopatía
Miopatía
Exposición media: concentración ng/ ml
Canadian Journal of Cardiology 29 (2013) 895-898
Post-hoc Adjudicated Cardiovascular TEAEs†
Pooled from Phase 3 Placebo-controlled Trials
Kaplan-Meier Estimates for Time to First Adjudicated Major CV Event
Cumulative probability of event
Pooled Safety Analysis from five Phase 3 placebo-controlled trials (N=3459)
(at least 52 weeks for all patients continuing treatment)
0.06
Placebo + max-tolerated statin ± other LLT
Alirocumab + max-tolerated statin ± other LLT
0.05
Cox model analysis:
HR=0.65 (95% CI: 0.40 to 1.08)
Nominal p-value = 0.0985
0.04
0.03
Mean baseline LDL-C (mg/dL):
Alirocumab:126.0 to 129.1; placebo, 125.4 to 129.9
Mean percent change in LDL-C from baseline to W24:
Alirocumab, 48.6 to 60.4%; placebo, 4.3 to 0.5%
Mean on-treatment LDL-C difference: 70.5 to 72.6 mg/dL
0.02
0.01
0.00
No. at Risk
Placebo
0
12
24
36
48
60
72
84 Weeks
1174
1160
1098
1057
1026
862
349
127
Alirocumab
2318
2294
2171
2087
2030
1713
698
252
†Primary
93
endpoint for the ODYSSEY OUTCOMES trial: CHD death, Non-fatal MI, Fatal and non-fatal ischemic
stroke, Unstable angina requiring hospitalization. LLT, lipid-lowering therapy
GRACIAS POR SU ATENCION
ESC / EAS
2012
MOLTES GRACIES 115
100
70