1. No category

Co
ng
re
so
Na
cio
n
Cribado Prenatal y
Preeclampsia: La
al importancia de los
de biomarcadores
l
La
bo
Fisiopatología
de la preeclampsia
ra
tor
io
Cl
ín
ico
Belén Prieto García
20
Grupo de trabajo Diagnóstico Prenatal
SEQC
15
Co
ng
re
sohereditarias
Anomalías
Na
cio
na
Cromosomopatía fetal
ld
Rh fetal
Diabetes gestacional
Diagnóstico
prenatal
e
Desarrollo y crecimiento del feto
lL
ab
or
ato
rio
Toxoplasmosis
Hepatitis…
Trastornos hipertensivos del embarazo
Cardiopatías fetales
Cl
ín
DTN
ico
20
15
Fisiopatología de la preeclampsia. B. Prieto. Madrid 2015
CoClasificación de los estados hipertensivos en
el embarazo
ng
re
so
Na
cio
HTG
HT crónica na
ld
el
Preeclampsia: HTA+proteinuriaLdespués de 20SG
ab
or por
Eclampsia: complicación de la PE caracterizada
a
convulsiones tónico-clónicas no achacables taootra causa
rio
Cl
íni
co
• TA elevada
• previo a gestación, o
• < 20SG, o
• permanece > 1trim postparto
• HTA
• > 20 SG y
• Desaparece postparto
Hipertensión
• HTA previa +
• Proteinuria >20SG
HT crónica +PE
sobreañadida
crónica
HTA
Inicio
<20SG
Grado Leve o grave
Proteinuria
Hemoconcentración
Trombopenia
Disf. Hepatica
HTG
PE
3er trim
leve
>20SG
leve o grave
NO
NO
SI
NO
NO
NO
NO
NO
NO
Enf grave
Enf grave
Enf grave
20
15
Fisiopatología de la preeclampsia. B. Prieto. Madrid 2015
Co
ng
re
s
oN
embarazo y puerperio.
ac
io
Preeclampsia
Síndrome multisistémico de origen multifactorial producido durante el
genéticos
otros
na
ambientales
ld
el
The hypertensive disorders of pregnancy
Charles C. Thomas, 1953
La
Cuadro clínico
Con frecuencia asintomática
- edema de manos, cara y ojos
- aumento de peso (>1Kg/sem)
bo
Síntomas rde
gravedad
a
tor sordos o pulsátiles que no
- Dolores de cabeza
desaparecen
i
oC
- Dolor abdominal ppalmente en el lado derecho,
debajo de las costillas.
lín
- Agitación
i
- Disminución del gasto urinarioco
- Náuseas y vómitos
2
01borrosa…
- Fotopsias, auras, fotosensibilidad, visión
5
Fisiopatología de la preeclampsia. B. Prieto. Madrid 2015
Co
ng
Preeclampsia: criterios diagnósticos
re
so
Na
cio
n
Definición: Aparición de HTA y proteinuria tras la 20SG
1.
TAS > 140 o TAD > 90mmHg, en 2 o más ocasiones
distanciadas más de 4h, sin HTA previa
2.
Proteinuria > 300 mg / 24h o  2+
3.
Proteina/Crea ≥ 0.3 (ambas en mg/dL)
al
de
lL
ab
or
En ausencia de proteinuria,
HTA de novo + alguno de los siguientes hallazgos:
• Edema pulmonar
• Trombocitopenia < 100000/uL
• Crea > 1.1 mg/dL o X2
• Aminotransferasas > doble del lim normal
• Síntomas visuales o neurológicos
Obstet Gynecol. 2013;122:1122-31
El diagnóstico de PE requiere
demostración de:
Hipertensión
y
Proteinuria
o
Trombopenia
Insuficiencia Renal
Fallo hepático
Edema pulmonar
Síntomas cerebrales o visuales
ato
rio
Cl
ín
ico
20
15
Fisiopatología de la preeclampsia. B. Prieto. Madrid 2015
Co
ng
Complicaciones de la preeclampsia
re
so
Na
Eclampsia
cio
n
PE+crisis convulsivas
Anemia hemolítica
microangiopática
Síndrome de HELLP
al
LDH>600 U/L
AST, ALT >70 U/L
de
PLT < 100000/mm3
lL
El desarrollo de complicaciones varía
según
– Edad de presentación clínica
– Gravedad
– Manejo clínico rápido y correcto
– Patología de base
ab
or
PE precoz
PE tardía
ato <34 SG
≥34SG
riobaja hasta 88% de PE
Cl
extensas
mínimas
í
n
maternas ic eclampsia y
Complicaciones
o2
y fetales muerte materna
01
5
Presentación
Frecuencia
Lesiones
placentarias
Nat Rev Nephrol 2010;10:466-80
Fisiopatología de la preeclampsia. B. Prieto. Madrid 2015
Complicaciones de la preeclampsia
Co
ng
re
• Conllevansimportante
o N mortalidad y morbilidad materna y fetal/neonatal
• En España se calcula
una incidencia aprox 1.5%, aunque la falta de
a
cio dificulta la estimación del problema real.
estandarización al diagnóstico
na
Tratamiento
l d definitivo: parto
el
La
bo
ra
tor
io
Cl
íni
La magnitud del riesgo depende de c
o2
- EG al diagnóstico y al parto
01
- gravedad del propio proceso
- presencia o no de patologías concomitantes 5
• En 5-10% de los embarazos se presentan trastornos hipertensivos
Maternas
A corto plazo
Eclampsia (<1%)
Coagulopatía diseminada / HELLP (10-20%)
Desprendimiento prematuro de placenta (1-4%)
Edema pulmonar (2-5%)
IRA (1-5%)
Fallo hepático o hemorragia (<1%)
ACV (raro)
Muerte (raro)
Neonatales
A corto plazo
Parto pretérmino (15-67%)
CIR (10-25%)
Hipoxia-daño neurológico (<1%)
Muerte perinatal (1-2%)
A largo plazo
Morbilidad - cardiovascular
- derivada de BPEG
A largo plazo
Morbilidad cardiovascular
Lancet 2005;365:785–99
Fisiopatología de la preeclampsia. B. Prieto. Madrid 2015
Co
ng
Factores de riesgo para preeclampsia
re
Factores específicos
Factores
so
maternos
específicos
Na
paternos
FIV de donante ci Riesgo Alto:
o
na Historia previa HTG o PE
Primera
Embarazo múltiple
l dHipertensión crónica
paternidad
Anomalías cromosómicas
el
Paternidad previa
Mola hidatiforme
Enfermedad
renal
crónica
La
afecta de PE con
Hidropesía fetal
bo (ej LES) otra mujer
Enfermedad autoinmune
Diabetes tipo I o II r
pregestacional
ato
Riesgo moderado:
rio
Primigesta
Cl
íni
Edad materna <20 o  40 años
co
> 10 años desde último embarazo
20
Historia familiar PE
1
5
Obesidad y RI
Factores relacionados
con el embarazo
SEGO/NICE
Fisiopatología de la preeclampsia. B. Prieto. Madrid 2015
Co
ng
Factores de riesgo para preeclampsia
re
so
Na
cio
n
al
de
lL
ab
or
ato
rio
Cl
ín
ico
J Hum Hypert 2010;24:104-10.
20
15
Fisiopatología de la preeclampsia. B. Prieto. Madrid 2015
Co
ng
Patogénesis de la PE
re
so
Na
cio
n
Lesión inicial:
- localizada en la placenta
- final del 1er trim – inicio del 2º
al
Physiology 2009;24:147-58
de
lL
Desarrollo del síndrome:
- final del 2º –3er trim
ab
oComplicaciones:
ra
- PE to
- CIR rio
- Parto pretérmino
C
lín de placenta
- Desprendimiento
- MIU
ico
20
15
Fisiopatología de la preeclampsia. B. Prieto. Madrid 2015
CoFactores inmunológicos
ng
Embarazo
re normal: Tolerancia inmunológica entre el feto el útero materno
so de linfocitos Th2 está favorecida para inducir una
• La proliferación
Narelativa, junto con los T reguladores, evitando que la
inmunosupresión
gestante reaccione c
frente a los tejidos fetales.
ion
En la PE se ha observado:a
l dTh2
-  nº y actividad de linfocitos
el
- Th1 y Th17 (
)
L
Esta situación:
 Seafavorece el desarrollo de la enfermedad
bo
- limita la autotolerancia
- induce un estado proinflamatorio
ra
tor
io
Mayor riesgo de PE
Cl los antígenos
- 1 embarazo: el sistema inmune materno debe tolerar
í
nic
fetales de origen paterno
o2
- FIV con donación de ovocitos frente a gestaciones con ovocitos propios
01
5
implicados en la producción de citoquinas como IL-2, IFN-γ y TGF-
er
En gestaciones posteriores, las células T de memoria logran más rápido dicha inmunotolerancia
Fisiopatología de la preeclampsia. B. Prieto. Madrid 2015
CoFactores inmunológicos
ng
re
so
• Células NK y macrófagos
Na regulan la placentación induciendo:
- citoquinas y factorescde crecimiento (IFN-γ, VEGF, PlGF, angiopoietina-1…)
→ estimulan laio
angiogénesis durante la formación de la decidua
- citotrofoblastos invasivosna
- remodelación de las arterias lespirales
de
lL
En PE se observó
ab
Predominio de células NK aberrantes y excesiva
or producción de citoquinas
ato
→ placentación deficiente
rio
Autoanticuerpos activadores del receptor de angiotensina II tipo 1:
Cl
→ Hipertensión
íni
→  producción de
citoquinas proinflamatorias
co
especies reactivas del oxígeno
factores anti-angiogénicos (sFlt-1, sEng) 20
15
Fisiopatología de la preeclampsia. B. Prieto. Madrid 2015
Co
Factores inflamatorios y estrés oxidativo
ng
re
PE presentasanalogía
con el SRIS
o
La isquemia útero-placentaria
activa la producción de mediadores de la
Na
inflamación:
cio
-  citoquinas proinflamatorias
(IL6 o TNFα)
na de complemento y coagulación
- activación de los sistemas
l d (PCR o la amiloide A sérica, AAS)
-  marcadores de fase aguda
el
La
b
or por el estrés oxidativo al que se
La respuesta inflamatoria en PE se incrementa
ato
ve sometida la placenta.
Analogía con la aterosclerosis de la arteriopatía coronaria:
r
io
En PE también se combinan
inflamación
C
estrés oxidativol
íni
estado de hiperlipidemia,
que
c
contribuyen al desarrollo de aterosis en las arterias espirales no transformadas
o2
01
5
Fisiopatología de la preeclampsia. B. Prieto. Madrid 2015
Co
Factores genéticos
ng
re>50% de susceptibilidad individual para desarrollar PE depende de
so genéticos (estudios de segregación familiar)
factores
Na familiares de 1 -2º grado que hayan sufrido una PE
→ Tener
incrementacel riesgo de PE en 5 y 2 veces, respectivamente
ion
al
• Genes fetales
de durante la placentación
Factores de crecimiento que intervienen
l L(IGF), de fibroblastos (VEGF o FGF)
tumoral beta (TGFβ), insulinoide
ab
• Genes maternos
or inflamatoria, mediadores de la
Relacionados con regulación de la respuesta
ato
respuesta inmune, etc
STOX1, MTHFR
r
io
• Genes materno-fetales
Cl VEGF, PlGF)
Reguladores de la angiogénesis durante la placentación (sFlt-1,
íni
Mediadores de inflamación (TNF, IL4, IL6 e IL8)
co en invasión
Reguladores de la apoptosis (receptor Fas y su ligando, mediadores
20
trofoblástica)
15
er
Obstet Gynecol 2014; 123:1155-61
Fisiopatología de la preeclampsia. B. Prieto. Madrid 2015
Angiogénesis
Co
ng
re
so Fundamental en
embrionario
Na  desarrollo
tisular
cio  reparación
resolución de la inflamación
nainicio de una neoplasia
ld
el
La
En condiciones normales se regula
bo
por mecanismos
r
ato
mediados por factores de
r
io
crecimiento (estimuladores) y
Proceso natural que consiste en el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos.
factores inhibidores.
Cl
ín
ico
Pharmacol Rev 2000;52:237
20
15
Fisiopatología de la preeclampsia. B. Prieto. Madrid 2015
Angiogénesis
Co
ng
re
so retinopatía diabética, AR) como en defecto (ej: PE)
exceso (ej: cáncer,
Na
cio
na
En PE se evidencian signos de predominio
ld
antiangiogénico, situación que, si noese
l Lcontrola,
ab
conduce gradualmente a patología más grave
or
ato
rio
Cl
íni
co
20
El desequilibrio de este proceso provoca problemas serios, tanto si se produce en
Normal
CIR
PE/HELLP
PE/HELLP+CIR
Obstet Gynecol 2014;124:265-73
15
Fisiopatología de la preeclampsia. B. Prieto. Madrid 2015
Co
ng
Patogénesis de la PE
re
so
Na
cio
n
Fallo en la transformación de las arterias espirales
 Defecto en la invasión trofoblástica en placenta
al
Normalmente < 14SG
Completada  16-18 SG
de
lL
ab
or
ato
rio
Cl
ín
ico
20
15
Fisiopatología de la preeclampsia. B. Prieto. Madrid 2015
Co
ng
Fisiopatología de la PE:
remodelado de las arterias uterinas
Desarrollo placentario normal  el tejido citotrofoblástico fetal se transforma a
re
so
Na
cio
 capacidad de los vasos para
na
l da la
aportar una perfusión adecuada
e
lL
placenta
un fenotipo endotelial e invade las arterias espirales maternas
ab
or
Interfase entre la placenta fetal y el útero
materno (decidua y miometrio)
ato
PE  el citotrofoblasto
no logra cambiar su
r
i
oC
fenotipo
lín poco profunda
Invasión de arterias espirales
ico
Perfusión placentaria incompleta
20
1
Isquemia útero-placentaria 5
Physiology 2009;24:147-58
Fisiopatología de la preeclampsia. B. Prieto. Madrid 2015
Co
ng
Preeclampsia: marcadores
re
s
o N de la vasculatura uterina en primer trimestre
Anómalo remodelado
Perfil anómalo de a
las moléculas de adhesión VCAM-1
PECAM-1
c
ion
 Activación del plasminógeno
MMP-9
PAI-1
al uterina sFlt-1 S-endog PlGF VEGF
Modificación de la angiogénesis
de
Disfunción placentaria PAPP-A l AFP InhA PP-13
La
bo
Liberación de mediadores placentarios
Factores de crecimiento IGF-2
VEGFraTGF
tor PlGF sFlt-1 S-endog
io
Citoquinas TNF IL1, 6, 10 PG
C
Enzimas
PAI-1 PAI-2 MMP-9 MMP-2
lín
ico
Otros
endotelinas
Lípidos peroxilados
20
DNA fetal extracelular
1
5
Disfunción endotelial materna sistémica
Hasta ahora, no existe una prueba específica para su diagnóstico
Fisiopatología de la preeclampsia. B. Prieto. Madrid 2015
Co
ng
Preeclampsia: marcadores
re
so
PP13
Na
cio Proteina placentaria homodimérica de aprox 32 kD
n• Pertenece
al
a la familia de la galectina (galectina 13)
d
el lisofosfolipasa asociada a la movilización
• Débil actividad
L liberación de AG Libres y  PG
de Ca ante la a
bo
• Posible papel en regular
ra el equilibrio de vasodilatación y
tor
vasoconstricción en el remodelado
arterial materno
i
o C materno-fetal
• Funciones inmunes en la interfaz
l
• Potencial marcador precoz de PEín
ico
20
15
Fisiopatología de la preeclampsia. B. Prieto. Madrid 2015
Co
ng
Preeclampsia: marcadores
re
so
Na
cio
n
Endoglina
al
Glicoproteina transmembrana homodimérica de
180kD expresada en células endoteliales,
placenta y mesenquimales.
Es un co-receptor cuyos ligandos pertenecen a
la familia del TGF- (en concreto TGF-1 y
TGF-3).
de
lL
ab
or
Antiangiogénica
ato
rio
La sEng es la forma truncada de la
endoglina
Se genera tras procesamiento proteolítico
del receptor y se cree que contribuye a la
inestabilidad vascular en PE por unirse al
TGF- circulante
Cl
ín
ico
20
15
Fisiopatología de la preeclampsia. B. Prieto. Madrid 2015
Co Preeclampsia: marcadores
ng
PlGF: Placental Growth Factor
re
Miembro de la familia de factores de crecimiento
so •endotelial
vascular (VEGF). 42% homología aa con VEGF-A
Na
c• Estimula
ion angiogénesis
• a
Directamente:
unión al factor receptor de
l
de endotelial vascular 1 de céls.
crecimiento
Endoteliales
l L (VEGFR-1 o Flt-1)
ab induciendo secreción de VEGF-A por
• Indirectamente:
or
monocitos
ato
rio
VEGF-A actúa sobre las células endoteliales
estimulando la angiogénesis, induciendo el crecimiento C
lín
celular, reduciendo la apoptosis, incrementando la
ico
permeabilidad vascular y favoreciendo la vasodilatación
mediada por óxido nítrico.
20
15
Bajos niveles de factores angiogénicos libres pueden contribuir a la
disfunción endotelial vascular observada en PE
Flt-1
PlGF
Angiogénesis
Fisiopatología de la preeclampsia. B. Prieto. Madrid 2015
Co Preeclampsia: marcadores
ng
sFlt-1: soluble fms-like tyrosine kinase 1
re
so
• Miembro de la familia de VEGF.
Na • Forma truncada del receptor Flt-1, generado por
alternativo, que sólo conserva la región
csplicing
ion
extracelular
pero mantiene la capacidad de unir
ligandos
al (VEGF-A y PlGF)
deen numerosos tejidos incluyendo células
• Se expresa
lL
endoteliales, monocitos-macrófagos
y citotrofoblastos.
ab
• Bloquea angiogénesis
o
El exceso de sFlt-1 producido en la PE une relaVEGF y PlGF
tor de las células
circulantes evitando que interaccionen con los receptores
io
endoteliales.
C
lín
Alteraciones del endotelio (renal, hepático y plexo coroideo):
ico
- Hipertensión
- Endoteliosis glomerular
20
- Proteinuria
15
PlGF
sFlt-1
No señal
Kidney Int 2005;67:2101-13
J Clin Invest 2003;111:649-58
Fisiopatología de la preeclampsia. B. Prieto. Madrid 2015
Co
ng
Preeclampsia: marcadores
Ratio sFlt-1/PlGF
re
so
Na en PE
Desequilibrio angiogénico
cio
na
ld
el
La
bo
ra
tor
io
Sem Nephrol 2004;241:548-56
Cl
ín
ico
N Engl J Med 2004;350:672–83
20
15
Fisiopatología de la preeclampsia. B. Prieto. Madrid 2015
CoPreeclampsia: manejo propuesto 2005
ng
re
so
Na
cio
na
ld
el
La
bo
ra
tor
io
Cl
ín
ico
20
15
Fisiopatología de la preeclampsia. B. Prieto. Madrid 2015