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ACTUALIZACIONES
¿Variabilidad en la biodisponibilidad, eficacia y reacciones
adversas? Farmacogenómica
Miguel Durán, Ángel Gutiérrez, Beatriz Martín y Joaquín Jordán
Facultad de Medicina de Ciudad Real. Universidad de Castilla-La Mancha.
E
s una realidad que el avance en otras ciencias como la Ge-
codificadora, región reguladora, no-codificadoras del genoma.
nética ha permitido a la Farmacología, primero, justificar, y
El conjunto de estos factores y procesos tiene como resultado
luego, evitar que, en ocasiones, determinados fármacos no ac-
modificaciones en la eficacia y la toxicidad de un fármaco. Por
túen de forma similar entre diferentes grupos de pacientes. Es
ejemplo, un SNP en la región codificadora de un gen altera la
más, hoy día conocemos que un 80 por ciento de los factores
secuencia de los aminoácidos de su proteína, lo que puede
que influyen en la respuesta a un fármaco son genéticos, y sólo
afectar a su estructura y, por tanto, puede resultar en una dis-
un 20 por ciento están relacionados con el ambiente. Este
minución, pérdida o incremento de su función. En la actualidad
hecho ha derivado en el surgir de dos disciplinas: la Farmaco-
disponemos de bases de datos específicas que contienen infor-
genómica y la Farmacogenética. Las dos analizan biomarcado-
mación de más de cuatro millones de SNP (para más informa-
res genéticos, entendidos como indicadores de un proceso bio-
ción visitar las páginas web de Pharmacogenetics Research
lógico medible en el ADN o ARN. A pesar de que la Farmaco-
Network: http: //www.nigms.nih. gov/Initiatives/PGRN/ o la del
genómica engloba el estudio de la influencia de variaciones
proyecto PharmGKB, the pharmacogenetics and pharmacoge-
tanto en ADN como en ARN sobre los fármacos y la Farmaco-
nomics knowledge base, http://www.pharmgkb.org/).
genética solo de las variaciones en ADN, la mayoría de autores
considera los términos como sinónimos.
A continuación presentamos algunos ejemplos de genes relevantes que influyen en los procesos farmacocinéticos, farmaco-
La Farmacogenómica ha servido de base para el “tratamiento
dinámicos y en la aparición de reacciones adversas.
personalizado”, concepto que queda lejos de la creación de fármacos únicos para cada paciente, y se acerca más a la capaci-
Farmacocinéticos
dad de clasificar a los pacientes en subpoblaciones que difieren
en su susceptibilidad. De esta forma, las intervenciones tera-
Se ha descrito un número superior a 4.000 genes que partici-
péuticas pueden ser aplicadas específicamente en aquellos pa-
pan en sistemas transportadores de fármacos. Estos, influyen
cientes que se verán beneficiados, evitando el gasto y los efec-
en la absorción, distribución y excreción de fármacos, al permi-
tos adversos en aquellos que no, y optimizando las dosis de los
tir, o no, que un fármaco atraviese ciertas barreras (placenta,
fármacos.
barrera hemato-encefálica) y así alcanzar, o no, las concentraciones adecuadas en su lugar de acción.
De alguna manera, podríamos decir que la Farmacogenómica
juega un papel importante en la clasificación de pacientes en
• Gen MDR1 (multidrug resistance) codifica para la glucoproteí-
respondedores y no respondedores a un fármaco. El fundamen-
na P, perteneciente a la familia de transportadores ABC
to genético hay que buscarlo en su polimorfismo genético (va-
(ATP-Binding Cassette). Su función es extraer fármacos
riación en la secuencia del ADN > del 1 por ciento de los indivi-
desde las células. Se expresa en las células endoteliales de
duos). Dicha variación puede ser la simple sustitución de una
los capilares del cerebro y en el epitelio intestinal y regula la
base, donde un solo nucleótido es reemplazado por otro (SNP,
excreción de fármacos. Su nivel de expresión determina la
single nucleuotide polimorphims); y/o en la inserción o delección
biodisponibilidad de ciertos fármacos (p. ej. ciclosporina A,
de una o de un conjunto de bases o de microsatélites en el
digoxina, vinblastina, etc.) así como la velocidad y la exten-
ADN. La consecuencia farmacológica de una variable genética
sión con la que atraviesan la barreras. Mutaciones en el gen
depende de factores como la región donde se localiza (región
MDR1 se relacionan con la alteración de los niveles de ex-
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presión y función de la glucoproteína P intestinal y mayor
vos. Los pacientes metabolizadores rápidos requieren
biodisponibilidad de fármacos como la digoxina y la ciclos-
dosis hasta cuatro veces mayores que los metabolizado-
porina A.
res lentos, para alcanzar efectos similares de IBP. Es por
ello que pacientes con úlcera péptica con fenotipo meta-
• Familia de los SLC (Solute Carrier) engloba a los transporta-
bolizadores rápidos presentan un porcentaje relativamen-
dores de: iones orgánicos aniónicos; catiónicos; y de poli-
te alto de fracaso terapéutico. Otro sustrato es el profár-
péptidos para aniones orgánicos. Los SLC determinan la
maco, Clopidogrel, en pacientes metabolizadores rápi-
biodisponbilidad de un gran número de fármacos administra-
dos, la efectividad del tratamiento estará comprometida.
dos vía oral, debido a su presencia en la pared intestinal.
En este caso la expresión está asociada a grupos étni-
Además, en el túbulo proximal participan en la secreción y
cos. Así, los sujetos metabolizadores lentos alcanzan
eliminación, de fármacos con carácter ácido débil (ej., P-ami-
porcentajes entre el 1 por ciento-3 por ciento en los
nohipurato, captoprilo, pravastatina y penicilinas). Se han
mestizos, 5 por ciento en blancos y negros y hasta 20
identificado polimorfismos en los OCT1 que originan una función reducida, lo que permite postular que estos pacientes
por ciento en los orientales.
- CYP2D6, que codifica la enzima principal en el metabo-
pueden presentar una menor captación hepática de sustra-
lismo de más de 100 fármacos (antidepresivos, antipsi-
tos por OCT, y como consecuencia una disminución de su
cóticos, antiarrítmicos, antieméticos, bloqueantes beta-
metabolismo.
adrenérgicos, el tamoxifeno y los opiáceos). Se ha descrito al menos 26 alelos diferentes de este gen. Hay una
Por otro lado existe un alto grado de polimorfismo genético en
considerable variabilidad en la distribución de los alelos
las enzimas encargadas del metabolismo de los fármacos. En
del gen CYP2D6 entre los diferentes grupos étnicos:
este caso, las variantes polimórficas pueden dar lugar a una
metabolizadores lentos (6-8 por ciento raza blanca, 1
falta completa de la actividad catalítica de la enzima, una dismi-
por ciento japoneses, 15 por ciento nigerianos), norma-
nución en esa actividad o a una actividad enzimática más inten-
les, rápidos o ultrarrápidos (1,5 por ciento Escandinavia,
sa sobre el sustrato farmacológico. Hecho que permite clasificar
7-8 por ciento España, 20 por ciento Etiopía).
a los pacientes en metabolizadores lentos, metabolizadores in-
- CYP 2E1 presenta un alelo mutado C2, responsable de
termedios, metabolizadores rápidos y metabolizadores ultrarrá-
una mayor actividad enzimática. Esta enzima, al participar
pidos.
en la activación de numerosos procarcinógenos y protoxinas, además de metabolizar xenobióticos (etanol, benzeno,
• Citocromo P450 (CYP450), en realidad es un conjunto de al
menos 20 familias de enzimas, tres de ellas (CYP1, 2 y 3) es-
tolueno, nitrosaminas), así como fármacos (paracetamol y
clorzoxazona), es clave en las reacciones de toxicidad.
pecialmente importantes en el metabolismo de los fármacos.
- CYP2B6. Su variante alélica más común, CYP2B6*6 re-
• La uridinadifosfato glucuroniltransferasa (UGT), que engloba a
duce en un 75 por ciento la expresión de la enzima. Pa-
dos familias, la UGT1 y la UGT2, que cataliza la glucuroniza-
cientes homocigotos mutados 2B6*6 se consideran me-
ción de una gran variedad de fármacos. Normalmente esta
tabolizadores lentos, y se ha asociado a la neurotoxici-
reacción es detoxificante, generando metabolitos más inacti-
dad inducida por efavirenz y a la cardiotoxicidad de la
vos (con excepción de la morfina). De los diferentes polimor-
metadona.
fismos descritos, (UGT1A1, UGT1A7 y UGT2B7), sólo
- CYP2C9, que presenta una variante alélica no funcional,
UGT1A1 muestra relevancia clínica, al intervenir en el metabo-
puede ser responsable de toxicidad (síntomas de confu-
lismo de fármacos. Hay variantes alélicas de la UGT1A1, es-
sión mental y pérdida de memoria) inducida por fenitoí-
pecialmente UGT1A1*28, con una actividad metabolizadora
na. Si bien, esta asociación no se repite en otros fárma-
reducida que explican la variabilidad interindividual observada
cos como el diclofenaco.
en la farmacocinética y toxicidad del irinotecán. Ello es debi-
- CYP 2C19, presenta entre sus sustratos fármacos como
do a que el metabolito activo del irinotecán (SN-38, 7-etil-10-
los inhibidores de la bomba de protones (IBP), el antia-
hidroxicamptotecina ) es glucuronizado a través de la
gregante plaquetario clopidogrel y algunos antidepresi-
UGT1A1 a un metabolito inactivo. Se ha descrito polimorfis-
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mos que aumentan el riesgo de toxicidad. Por otro lado, de-
farmacológicas explican que a la misma concentración de un
bido a que UGT1A1 participa en la vía de la eliminación de la
fármaco de lugar a diferentes respuestas farmacológicas entre
bilirrubina en la bilis, habiéndose asociado la mutación
individuos. Este hecho no es novedoso, ya que lo venimos utili-
UGT1A1*28 con el síndrome de Gilbert. En estos pacientes,
zando durante décadas en la correcta aplicación de la antibio-
puede agravarse la patología con la administración de idinavir.
terapia. El antibiograma nos permite seleccionar el fármaco de-
• Las metiltransferasas es una familia de enzimas que cataliza
pendiendo de si la bacteria es o no resistente. Si bien, en ese
reacciones de conjugación de un fármaco con un grupo me-
caso la diana farmacológica no es de una célula propia. Como
tilo, de entre sus miembros destaca:
ejemplo, citaremos:
O-Metiltransferasas, como la lacatecol-O-metiltransferasa
(COMT) que cataliza la metilación de catecolaminas neuro-
• Los receptores β-adrenérgicos que condicionan diferencias
transmisoras (dopamina, adrenalina y noradrenalina) y de fár-
en la respuesta a los fármacos antiasmáticos, como el albu-
macos catecoles como la L-dopa. La COMT es polimórfica,
terol. Hay 9 SNP en la región codificante, y más de 10 en la
los homocigotos para la variante deficiente se denominan
región 5’. Por ejemplo los pacientes homocigotos Arg16Arg
metabolizadores lentos de los correspondientes sustratos. La
tienen más exacerbaciones y más desarrollo de tolerancia
importancia clínica de este polimorfismo es pequeña, no
aparecen efectos secundarios con mayor frecuencia en los
que los homocigotos Gly16Gly.
• Canales de K+ dependientes de voltaje, como KVLQT1,
metabolizadores lentos.
HERG, KCNE1 y KCNE2. Los pacientes con dichas mutacio-
S-Metiltransferasas como la tiopurina S-metiltransferasa
nes tienen mayor riesgo de que los fármacos que alargan el
(TPMT) cataliza la metilación de los fármacos del grupo de
QT provoquen arritmias o torsades de pointes. Por ejemplo,
las tiopurinas (azatioprina, mercaptopurina y tioguanina).
el riesgo de torsades de pointes tras la administración de
Estos compuestos son profármacos que cuando son activa-
claritromicina y sulfametoxazol-trimetoprima se asocia con
dos dan lugar a un compuesto tioguanina nucleótido. La
mutaciones en KCNE2.
TPMT desvía el metabolismo hacia la síntesis de metabolito
inactivo. Al menos ocho variantes alélicas están asociadas
Por otro lado se han aprobado más de 50 terapias (anticuer-
con una actividad baja de la enzima TMPT. Pacientes trata-
pos, vacunas y terapia génica), basadas en el perfil de expre-
dos con tiopurinas con actividad baja o ausente de TPMT
sión génica para el tratamiento de subconjuntos específicos de
están en riesgo de sufrir toxicidad hematopoyética grave
cáncer.
(mielosupresión) inducida por estos fármacos.
N-Acetiltransferasas (NAT1 y NAT2) catalizan la conjugación
• La vía de señalización de mTOR (mammalian Target of Ra-
de fármacos con un radical acetato, donado por el acetil-
pamycin). Numerosas mutaciones de mTOR provocan una
CoA. El gen NAT2 que puede presentar distintas variantes
activación desmesurada de la vía de señalización. Algunos
alélicas dando lugar a la síntesis de enzimas inestables con
ejemplos son la esclerosis tuberosa, la enfermedad de Cow-
acción catalítica más o menos reducida pero no nula. Mu-
den asociada con mutaciones de los genes PTEN, el síndro-
chos fármacos son sustratos para NAT2, la mayoría de ellos
me de Peutz-Jegher y desórdenes asociados con la vía
poco utilizados en la actualidad precisamente porque su me-
RAS/MAPK (neurofibromatosis tipo 1, cardiomiopatía hiper-
tabolismo polimórfico reduce su seguridad debido a los ex-
trófica…). La hiperactivación de la vía de señalización de
cesivos efectos adversos. Así, acetiladores lentos tratados
mTOR puede ser inhibida por rapamicina y ha sido utilizada
con hidralacina, procainamida o dapsona pueden desenca-
con éxito para tratar tumores.
denar lupus eritematoso; si lo son con isoniacida, hepatitis y
neuropatía periférica y si se les administra salazopirina se ha
descrito casos de hemólisis.
• Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Mutaciones activantes del gen EGFR se ha descrito en subpoblaciones de pacientes con cáncer de colon. Cetuximab y pani-
Farmacodinámicos
tumumab, son anticuerpos monoclonales dirigidos contra
EGFR, indicados para pacientes con cáncer colorrectal que
Los polimorfismos asociados a genes codificantes de dianas
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tienen copias no mutadas del gen k-RAS. El 40 por ciento
bloqueando el crecimiento y activando la apoptosis. Trastu-
Tabla 1 Ejemplo de enzimas encargadas de las reacciones de
metabolismo de fármacos (fase I y II) sobre las que se ha descrito polimorfismos genéticos y ejemplo de fármacos que ven
modificada su actividad.
una alta afinidad y especificidad al subdominio IV del dominio
Enzima
Fármacos
extracelular de HER2. El trastuzumab inhibe la vía de señali-
CYP2B6
Efavirenz, metadona
zación de HER2 independiente del ligando y previene la divi-
zumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 que se une con
CYP2C9
Warfarina, acenocumarol, fenitoína, tolbutamida
sión proteolítica de su dominio extracelular, un mecanismo
CYP2C19
Clopidogrel, amitriptilina, clomipramina,doxepina,
imipramina, trimipramina, Mefenitoína, Omeprazol.
de activación de HER2. Como resultado, inhibe la prolifera-
CYP2D6
Encainida
ción de células humanas tumorales que sobreexpresan
HER2. En la actualidad se utiliza como adyuvante de la qui-
Debrisoquina, esparteína, Propafenona
mioterapia, al administrarse unido a emtansina un fármaco
Codeína, tramadol
citotóxico. Este hecho permite la vehiculización de emtansina
Tamoxifeno
a las células cancerígenas de forma específica requiriendo ni-
Dolasetrón, ondansetrón, tropisetrón
UGT1A1
Irinotecán
veles muy bajos de emtansina en sangre. Estos dos anti-
COMT
Levodopa
cuerpos deben ser empleados únicamente en pacientes
TPMT
Azatioprima, mercaptopurina, tioguanina
cuyos tumores sobreexpresen la proteína HER2 o presenten
• Cromosoma Filadelfia consiste en un fenómeno conocido
Tabla 2
Metabolizador
Reacciones
adversas
Concentración
plasmática
Efecto
Lento
↑
↑
↑
Normal
↔
↔
↔
Rápido
↓
↓
↓
como translocación de partes de dos cromosomas, el 9 y el
22(translocación 9-22), intercambian sus posiciones. El resultado de la fusión de los genes BCR-ABL es una enzima tirosincinasa. Hoy día disponemos de fármacos inhibidores
como el imatinib y el dasatinib que solo deben utilizados en
pacientes con cromosoma Filadelfia positivo. Asi el imatinib
se usa en pacientes con leucemia mieloide crónica, leucemia
linfoblástica aguda, síndromes mielodisplásicos/mieloprolife-
de los pacientes con éste tipo de cáncer. Estos fármacos
rativos y en tumores del estroma gastrointestinal. El dasatinib
actúan de forma tan específica que resulta crítica la presen-
está indicado únicamente en el subgrupo de pacientes con
cia de estos factores para que el fármaco sea eficaz.
leucemia linfoblástica aguda.
• Receptor 2 de la familia del factor de crecimiento epidérmico
• Reacciones adversas a medicamentos.
(Her2/neu). El Pertuzumab y el trastuzumab son dos anticuerpos frente al receptor HER2/ErbB2, receptor huérfano
Si bien ya han sido citadas a lo largo de este articulo reaccio-
de la familia del EGFR con actividad tirosina cinasa. Cuando
nes adversas a medicamentos atribuibles a modificaciones ge-
HER2 se sobreexpresa, se encuentra constitutivamente di-
néticas, en este apartado lo haremos de forma más específica.
merizado y activo, conduciendo a un aumento de la proliferación, angiogénesis y la inhibición de la apoptosis. Aproxi-
• La enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), cuyo
madamente un 25 por ciento de los cánceres de mama tiene
gen está ligado al cromosoma X, participa en el metabolismo
sobreexpresión de HER2, lo que implica mayor agresividad
glucídico y protege a las células de la lesión oxidativa, ya
del tumor, más capacidad de metástasis y los pacientes tie-
que participa en la síntesis de NADPH, que regenera el glu-
nen una supervivencia libre de enfermedad más corta con
tatión. Se ha descrito más de 400 variantes genéticas de
respecto a otros tipos. El pertuzumab es un anticuerpo mo-
esta enzima, casi todas ellas causadas por mutaciones pun-
noclonal humanizado recombinante anti-HER2 dirigido espe-
tuales. Los pacientes con deficiencias de G6PD, presentan
cíficamente contra el subdominio II de dimerización extrace-
mayor susceptibilidad a la hemólisis, hecho que se agrava si
lular del receptor HER2. Su unión bloquea la heterodimeriza-
a esos pacientes se les administra fármacos con capacidad
ción y consecuentemente inhibe la señalización intracelular
oxidante (ej. antimalárico primaquina, antibióticos del grupo
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de las sulfamidas). Su alteración se asocia al favismo, icteri-
fatales durante el uso de estos fármacos en la práctica anesté-
cia neonatal y anemia hemolítica congénita no esferocítica.
sica. La hipertermia maligna afecta a 1 de cada 50.000 adultos
Se ha descrito que alrededor de un 10 por ciento de los su-
tratados con anestesia y la frecuencia es 10 veces superior en
jetos afroamericanos de sexo masculino son portadores de
niños. La mutación en RYR1, explica el 50 por ciento de los
una deficiencia en la G6PD.
casos.
• Los genes RYR1 y CACNL1A3 codifican proteínas de canales
de calcio (Ca2+). Alteraciones en estos genes aumentan la sen-
Todo lo expuesto hasta aquí nos permite resumir y quizás con-
sibilidad muscular a determinados fármacos anestésicos inhala-
cluir cómo la Farmacogenómica asienta las bases de una evolu-
dos (ej. Hialonato) y a miorrelajantes despolarizantes (ej. succi-
ción hacia la “Medicina de las 4 P”: predictiva, preventiva, perso-
nilcolina). Se ha descrito que pacientes con modificaciones en
nalizada, y participativa. No podemos dejar a un lado la impor-
estos genes presentan concentraciones elevadas de Ca2+ en el
tancia de que los nuevos estudios que están poniendo de mani-
sarcoplasma, hecho que deriva en reacciones adversas severas
fiesto diferencias entre razas, dando paso a una nueva rama de
que provocan un cuadro de hipertermia maligna, que cursa con
la Farmacología, la Farmacoantropología. O la relevancia que
fiebre, contracción muscular sostenida e hipercatabolismo. Esta
puede adquirir la Farmacogenómica en situaciones especiales
reacción adversa es causa importante y frecuente de resultados
como el paciente anciano, la mujer embarazada, entre otras.
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