1. Ingeniería

Situación actual y perspectiva de la
investigación clínica en el PERU
Dr. Eduardo Gotuzzo
 Universidad Peruana Cayetano Heredia
 Hospital Nacional Cayetano Heredia
Promedio de vida en Perú
En 1950
Hombres: 50-55 años
Mujeres : 52-58 años
En 2007
Hombres: 73 años
Mujeres : 79 años
Impacto del SIDA sobre la expectativa de
vida en 5 países africanos
Expectativa
de vida al
nacer (años)
70
65
Botswana
60
55
SudAfrica
50
45
Swazili
40
Zambia
35
30
Zimbabwe
25
20
1970–1975
1980–1985
1990–1995
2000–2005
1975–1980
1985–1990
1995–2000
2005–2010
Source: United Nations Population Division (2004). World Population Prospects: The 2004 Revision, database.
4.1
Algunos desarrollos claves en la
investigación clínica del siglo XX
Estudio
Impacto
Publicación principal
Estudio de
suplemento de flúor
en agua
Prevención primaria
de caries
Ast. 1965
Cohorte de
Framingham
Comprensión de
factores de riesgo
CV
Dawber et al, 1957
McKee et al, 1971
Kannel and Abbot, 1984
Sytkowski et al, 1990
Estudio de la vacuna Erradicación de
Salk contra la polio
parálisis
poliomielítica
Francis et al, 1957
Tabaco y salud
Surgeon General. USA
Department of Health,
Education and Welfare, 1964
Comprensión de los
efectos de tabaco
Modificado de Rothman et al. Modern Epidemiology. 2nd Ed, 1998
Hitos en la investigación clínica del
siglo XX
* Concitaron gran interés de los medios
– Eficacia de la medicación antidiabética oral
– Patrón de agrupación de la Enfermedad de Hodgkin y su
relación con EBV
– Asociación entre la exposición a bajas dosis de radiación
ionizante y leucemia
– Sacarina y cáncer de vejiga
– Tampones y síndrome de shock tóxico
– Terapia de reemplazo hormonal y cáncer de endometrio
– Efecto de fumador pasivo
– SIDA(6 familias de medicinas en 20 años)
Evaluando la calidad de la evidencia
• Calidad de la evidencia
I
Evidencia de al menos un EC controlado aleatorizado
adecuadamente diseñado
II-1 Evidencia de ECs controlados no aleatorizados
II-2 Evidencia de estudios analíticos (cohortes y casos-controles) bien
diseñados, preferentemente multicéntricos
II-3 Evidencia de múltiples series a lo largo del tiempo, con o sin
intervención. Resultados importantes de experimentos no
controlados (por ejemplo, el descubrimiento de Penicilina) pueden
incluirse en esta categoría
III Opiniones de autoridades reconocidas, en base a experiencia
clínica, estudios descriptivos o reporte de comités de expertos
US Preventive Task Force
 Hasta hace 20 años, la ejecución de los
ensayos clínicos se concentraba en
países desarrollados.NINGUN ESTUDIO
DE FASE I SE HACIA FUERA DE PAISES
DESARROLADOS
 En los últimos años, hay una dinámica
interesante favorable para el crecimiento y
desarrrollo de la investigación clínica en
América Latina.
 En 1993, 2.1% de los ensayos clínicos a
nivel mundial incluían centros en América
Latina; en 1997, 5.1% y en el 2000, 7.5%.
(IMS Health) para el 2010 se estimaba el
12% se hacian en Aqmerica latina
 Consecuentemente, hay más centros de
investigación, investigadores capacitados,
IRBs, CROS y personal relacionado con
operaciones locales de investigación con
la industria farmacéutica.
La Investigación Clínica en América Latina
En la última década se ha reconocido la importancia de
los grupos de América Latina:
• Tienen gran experiencia clínica
• Han sido bien entrenados (residencia y fellow)
• Tienen pacientes
• Muy buena relación médico-paciente
• Están en centros académicos o centros de referencia
• Interés de paciente en particular (percepción de que
“son más cuidados durante la investigación”)
La Investigación Clínica en América Latina
Areas importantes de desarrollo:
1) Oncología, centros nacionales de cáncer
2) Oftalmología
3) Dermatología
4) Endocrinología
5) Cardiología: Hipertensión/ICC
6) Psiquiatría/Neurología
7) Infectología
La Investigación Clínica en América Latina
• Los Ministerios de Salud están generando
normas claras y simples.
• Estas normas nos permiten competir en
las “condiciones internacionales” donde la
variable de tiempo oportuno es básico
La Investigación Clínica en América Latina
Las variables más importantes son:
1) Tiempo apropiado de aprobaciones
2) Enrolamiento de pacientes
3) Calidad de información
4) Presentación y publicación de la
información generada
La Investigación Clínica en América Latina
El tiempo que dura el proceso de aprobación con el
protocolo definitivo y el consentimiento es en:
- Chile: 8-10 semanas
- Perú: 10-12 semanas
Incluye:
. Aprobación en el Centro de Investigación
. Aprobación ética ERB
. Aprobación por la autoridad del Ministerio de Salud
y aprobación de ingreso de medicación y
reactivos/equipos
La Investigación Clínica en América Latina
Enrolamiento rápido y eficiente
1) En MSD, el 80% de pacientes en Estudio Fase III
se enrolan en 9 países (USA) y de ellos, 5 son en
América Latina (Argentina, Brasil, México, Perú y
Chile)
2) En otras compañías como Novartis, Schering
Plough, BMS, Pharmacia, etc. el enrolamiento en
ciertos estudios representan 20-40% de pacientes
Clinical trials in Latin America (2006)
Industry
NIH
University
Other
Brazil
133
12
26
4
Mexico
140
3
10
0
Argentina
135
3
17
0
Chile
57
2
8
0
Peru
47
11
15
1
Includes only information of recruiting centers
Source: www.clinicaltrials.gov (US National Institutes of Health)
Clinical trials in Latin America (2006)
Inf.Dis
Oncolog
CV
Resp
Brazil
37
34
20
20
Mexico
26
21
17
17
Argentina
32
34
21
20
Chile
16
12
9
11
Peru
19
19
2
11
Includes only information of recruiting centers
Source: www.clinicaltrials.gov (US National Institutes of Health)
% increase from 1572s filed per year
from 1995 per country region (excluding
US, Western Europe and Canada)
%Growth
Latin America
Eastern Europe
Asia
Middle East
Year
Africa
Ciertos Mitos ¿Realidades? en la
investigación clínica
•
•
•
•
•
•
•
•
•
“Hay mucho dinero”.Pagos confidenciales
Se “compran resultados” positivos
Se estudian drogas sin interés para nuestro país
Se “especula” con datos nacionales
“A los investigadores no les preocupa mas que
el dinero”
No tiene ningún beneficio para el país
Los resultados finales de los experimentos no se
difunden
“La constitucion de los comites de etica se ha
reducido a 5 miembros”
“Los tiempos de aprobacion se han acortado a
30 dias”
Peruvian authors & international
collaboration
Huamaní et al. Rev Peru Med Exp Salud Publica 2010
Position of Cayetano Heredia University in
Peru
Huamaní et al. Rev Peru Med Exp Salud Publica 2010
La Investigación Clínica en América Latina
• La calidad de los estudios se ha medido por
auditoria realizadas por las propias compañías
y/o por el FDA donde siempre han sido
aprobadas.
• Muchas publicaciones internacionales incluyen
como autores principales a líderes de América
Latina
Desarrollo Exitoso de una Nueva Droga
(Costo Total Aprox. US $ 802 millones)
Source: PhRMA
15
Introducción
Farmacovigilancia
Fase IV
Registro
1
Fase III
2
A
Ñ
O
S
Desarrollo
2-5
Estudios Clínicos
(Humanos)
5
250
Sustancias
Investigación
Básica
0
5,000 - 10,000
Sustancias
Fase II
Fase I
Estudios Preclínicos
(animales)
Exámenes de
Síntesis y
Tamizaje
MITO:los ensayos clinicos no
son de importancia para el
Peru
• Toda medicacion aprobada para uso en el
Peru debe ser aprobadapreviamente por
farmacopea norteamericana ,japonesa o
europea.
• Estudio de fase III sirve para este objetivo
y no para solucionar un problema
especifico de un pais.Sirve para ser
aprobada internacionalmente
La Investigación Clínica en América Latina
Ejemplos reconocidos en el área de infectología.
1) Estudio de indicación de Indinavir en SIDA
2) Estudio de caspofungin (MSD)
a) El estudio “killer” se hizo en 5 centros en América
Latina
b) La 1a. indicación aprobada en candidiasis se obtuvo
con 50% en América Latina
3) Estudio de Linezolid (Pharmacia)
a) Estudio Fase II: sólo USA y Perú
b) Estudio Fase III: el 30% de pacientes en la aprobación
del FDA vienen de 5 países de América Latina
c) El estudio pediátrico, el 40% vienen de América Latina.
Los estudios de Fase I, se hicieron en Chile y Argentina
Ensayos clinicos en América
Latina
• Experiencias notorias con :
– Vacuna contra Rotavirus
– Vacuna contra Papillomavirus
– Vacuna contra el VIH
Vacuna Rotavirus MSD
(Rotateq)
• Pacientes WW
• Americanos
• Internacionales
71.036
33.998
37.038
Latinoamericanos 3847 (10.4%)
Rotavirus vaccine
Rotavirus vaccine
HPV/MSD
(Gardasil Project)
• Pacientes WW
32,448
• Internacionales
26,545
Latinoamericanos
11,038 (42%)
La Industria Farmacéutica y la Investigación Clinica
• Estimula Buenas Prácticas Clínicas (un nuevo estilo
de hacer mejor el cuidado del paciente)
• Estimula conocimientos éticos del ejercicio médico
• Estimula creación, desarrollo y perfeccionamiento de
los Comités de Etica (reconocido a nivel internacional
> 5: un abogado, un religioso, un ama de casa) para
defender los derechos de los pacientes
• Fortalece los líderes y grupos con soporte financiero,
bibliografía, tecnología de avanzada, etc.
MITO :No estudian problemas
del Peru
• EL UNICO RESERVORIO DE FIEBRE
TIFOIDEA ES EL PORTADOR CRONICO
• 1.-Demostramos el valor de quinolonas
como la droga de eleccion a nivel
internacional para esta indicacion(3
publicaciones)
• LA VACUNA DE HEPATITS B amplia la
cobertura en areas endemicas de esta
enfermedad en trapecio andino
(abancay.Ayacucho etc).-premio H U
MITO:NO ESTUDIAN
PROBLEMAS DEL PERU
• COLERA.-Tratamiento con FQ reducen la
diara ,volumne de diarrea y la excrecion
de v cholera.
• Profilaxis domicilaria conFQ (3
pubicaciones)
• FASCIOLASIS HEPÀTICA:dosis unica
con triclabendazole en niños y adultos con
cura >95%.peru RECIBIO MEDICACION
GRATUITA POR 5 AÑOS DE LA OMS
Mito :no estudian problemas
del Peru
• HTLV I .enfermedad desatendida .-El
impacto de las investigaciones hicieron
que se haga despistaje en bancos de
sangre desde 1998
• “30000 peruanos de previnieron de
adquirir esta infeccion asociada a
Paraparesia espastica tropical y a
leucemia-Linfoma entre otras problemas”
Blood banks
Rivera Salcedo J et al. Rev Panam Salud Publica 2003
MITO:se estudian
enfermedades sin
importancia para el Peru
• TBC
• 1.-La UPCH con Dra L Caviedes
desarrollo MODS.publicaiones en NEJOM
• 8 años despues el PCT nacional lo
incorpora en sus actividades
• 2.-Estudio Multinacional de dx rapido de
TBCMDR en 2 hs.-GEN EXPERT.sep
2010. 3 años despues se usa en 28
paises pero no en el Peru
Reglamento de Ensayos
Clínicos en el Perú
Decreto Supremo
N°017-2006-SA
26 de julio 2006
http://www.ins.gob.pe
Nº of Clinical Trials Auhorized per year :1995-2010*
140
132
136
118
120
112
110
100
80
60
77 76
78
2000
2002
84
76
74
51
40
21
20
0
1
2
1995
1996
8
1997
1998
1999
2001
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
*OGITT/INS
Drug Information
Association
www.diahome.org
41
Ensayos clínicos en el Perú
• La FDA ha venido evaluando los ensayos clínicos
conducidos en el Perú desde 1996. Desde el 2000 se
ha observado un notorio incremento en estas
auditorías, todas con resultados favorables (75%
tuvieron el mejor resultado posible).
• Hay acceso a poblaciones particulares de pacientes
que son ideales para evaluar vacunas: en muchos
casos se trata de pacientes sin tratamientos previos
y persisten todavía casos de enfermedades que han
sido erradicadas en países desarrollados.
La Investigación Clínica en América Latina
• Es una nueva forma de inversión económica
con impacto científico
• En los países del Pacto Andino la inversión
anual de 3-4 millones de US/dólares hace una
década ahora es más de 50M de inversión
anual
• Ha generado más de 4500 puestos de trabajo y
promovido un numero similar de trabajos
relacionados con la investigación
• Hay una nueva generación de profesionales de
la Salud, interesados en el área como
perspectiva personal y profesional
Solo se estudia en hospitales
publicos
por
ser
pacientes
•• “ “
`pobres y de necesidades
Número de Estudios por Institución de
Investigación - INS 2008
Clínica Anglo Americana
16
Clínica Ricardo Palma
16
INEN
13
Clínica Internacional
12
Clínica Médica Cayetano
Heredia
8
Clínica San Felipe
8
Hospital Alberto Sabogal
8
Oncosalud
8
Hospital Cayetano Heredia
6
Clínica Vesalio
6
Institución de Investigación: Establecimiento de salud: Hospitales,
Clínicas, Institutos, públicos y/o privados, donde funcionan los centros de
investigación que realizan ensayos clínicos.
Total: 75 Instituciones
Fuente: INS Estadísticas 2007
HAY MUCHO DINERO QUE
BENEFICIA SOLO A LOS
MEDICOS
• Modelo teorico:estudio en 100 pacientes
en 5 centros .cada centro enrola 20
pacientes evaluables ,dura 12 mese el
enrolamiento y 3 mese de seguimiento
• 5000 us dollars por pacienteX 20 = 100
• Cada centro emplea
• Dos medicos.-una enfermera ,dos
tecnicas y una secretaria.-mas 3 personas
par time
DINERO SOLO PARA LOS
MEDICOS
• INSTITUCION COBRA OVERHEAD 10%:
8 000
• `PAGOS REGULATORIOS 2500
• PAGOS DE 18 MESES DE SUELDOS DE
5 PERSONAS :4000 X18 =72000 DE
LOS CUALES BENEFICOS SOCIALES
SON CASI 40 % DE ESOS SUELDOS
28500
• GASTOS CORRIENTES,TRANSPORTE
• 1500
BENEFICIOS PARA EL
ESTADO
• PAGO DE 40% DE IMPUESTOS EN LA
ADUANA POR LA MEDICACION .UN
ESTUDIO PUEDE PAGAR 50 000 US
• IMPUESTOS A TODOS LOS SUELDOS
• DE CADA CENTRO
• IMPUESTOS A LAS GANACIAS DE LAS
CRO
• GENERACION DE PUESTOS EN 5
CENTROS SON 30 DIRECTOS POR
CADA ESTUDIO Y 15 INDIRECTOS
¿Por qué investigar TBC?




A nivel mundial afecta 9 millones de personas
cada año. Fallecen más de 1.5 millones
En el Perú afecta 35,000 personas cada año y
se estima que fallen 3000-5000 con TB y
fallecen 300 de TB-MDR y TB-XDR por año
Somos el 2º. país con mayor incidencia en las
Américas
Somos el país que más TB-MDR reporta a OPS.
¿Por qué investigar TBC?




Usamos un método de diagnóstico de más de 100
años como eje del programa
Usamos drogas descubiertas hace más de 50 años
y esquemas estudiados en las décadas de 19601970.
No hay drogas con mecanismo específico contra M.
TBC en últimos 50 años (en SIDA/VIH hay 29
drogas y 6 familias para atacar el virus)
Usamos métodos de tratamiento comunitario
desarrollado en 1970
POR QUE INVESTIGAR TBC?





LAS DROGAS USADAS EN NIÑOS NO
TIENE SUFICENTE INFORMACION
FARMACOLOGICA DE USO EN NIÑOS
DE NUEVAS Y VIEJAS DROGAS
OBJETIVOS DE ALIANZA STOP TB
1.- NUEVOS METODOS DE DX(TBMDR)
2.-nuevos esquemas de tto.acortado
3.- NUEVAS DROGAS( enfasis en MDR)
¿Por qué investigar TBC?




Existe el compromiso mundial de uno de los 8
objetos del milenio y reduce la TBC para 2015. Para
el 2050 se espera tener 1 por 1 millón de personas.
Existen acuerdos que el Perú ha suscrito y apoya
como la - Alianza-STOP-TB
- Actividades de OMS
Existe el compromiso del gobierno actual firmado
por el Presidente y 8 ministros en Cerro San Cosme
2011
Es declarada una prioridad nacional
¿Por qué investigar TBC?




La prevención con INH cuesta 4US$/paciente
El tratamiento de TB-S cuesta 100US$/paciente
El
tratamiento
de
TB-MDR
cuesta
4000US$/paciente por 2 años
El
tratamiento
de
TB-XDR
cuesta
40,000US$/paciente
¿Por qué investigar TBC?





Un paciente no tratado contagia de 20-30 personas/año
Un paciente con tratamiento tardío queda con secuelas más
severas
Un paciente con 2º. TBC (recaída) en los primeros 5 años
tiene una 2ª. Cepa. Probablemente adquiera de otro paciente
mal tratado (o tratamiento tardío)
“La tasa de TB-MDR en recaída en el Perú es 15-20% y de
40-50% en pacientes con VIH
En el Perú en 2011


Pérdidas de seguimiento al 10% en TB primaria (informe técnico de
Expertos de OPS)
Tiempo de inicio adecuado a TB-MDR desde la 1ª. Consulta en
aproximadamente 3 meses
¿POR QUE NUEVOS METODOS DIAGNOSTICOS ?
56
Comparación de métodos – Dx
TB
Método
Sensibilidad
Especificidad
Frotis
34-94%
94-100%
Microscopia por Fluorescencia
52-97%
94 -100%
LJ
84.0%
100.0%
MGIT
81.5%
99.6%
Métodos moleculares
98.0%
98.3%
• Uso de Métodos moleculares son ampliamente ventajosos
•Difícil implementación por elevado costo y equipamiento
GENE XPERT
Equipo automatizado, realiza
en tiempo real

PCR
Cada módulo trabaja
independientemente y realiza:
 Preparación
de la muestra y
extracción de ácidos nucleídos.

Amplificación
de ácidos nucleídos
extraídos.

Detección de la secuencia target
GENE XPERT
Xpert MTB/RIF
Time in hands:
15 minutes.
Full training: 2
days
Time to results:
less than 2
hours
Xpert MTB
Diagnostico
 Sensibilidad C(+): 97.6%
 BK(+): 98.2%
 BK (-): 1er 72.5%
2do 85.1%
3er 90.1%

Especificidad:
99.2%
Resistencia Rifampicina
 Sensibilidad 97.6%
 Especificidad 98.1%
Xpert MTB/RIF


Fully automated rt-PCR device
Mtb and RIF resistance detection
WHO Endorsed: December 2010


1.Xpert MTB/RIF should be used as the initial diagnostic test in
individuals suspected of having MDR-TB or HIV-associated TB
(strong recommendation)
2.Xpert MTB/RIF may be used as a follow-on test to microscopy
where MDR and/or HIV is of lesser concern, especially in smearnegative specimens (conditional recommendation, recognising
major resource implications)
COUNTRIES WITH XDR-TB CASES IN DECEMBER,
2006, AND JUNE, 2008
Mandeep Jassal, William R Bishai. Extensively drug-resistant tuberculosis. Lancet Infect Dis 2009; 9: 19–30
Drug Therapy Available for TBMDR-TB
XDR-TB
First line
50%
Resistance
Injectable
Quinolones
•Izoniazid
•Rifampin
•Rifabutin
•Pyrazinamide
•Ethambutol
•Streptomycin
•Kanamacin
•Amikacin
•Capreomycin
•Levofloxacin
•Ciprofloxacin
•Moxifloxacin
Bacteriostatic
2nd Line
Other Drugs
•Cycloserine
•Protionamide
•Ethionamide
•Terizidone
•(PAS)
•Amx/Clv
•Clofazamine
•Clarithromycin
•Linezolid
•Imipenem
•Thioacetazone
TBC MDR en el Peru



La nueva epidemia de la decada.1er pasi
con mas TBC-MDR en America
SE HAN DESARROLADO DOS
METODOS DE DX DE DIAGNOSTICO
(MODS)y de dx de TBC MDR(Gen-expert)
El Peru ha participado en el desarrollo de
las 2 nuevas drogas para TBC MDR(solo
5 paises intervinieron)
TBC ES PRIORIDAD
NACIONAL


LA POLITICA DE DOT ES EL CENTRO
DE LA FILOSOFIA DEL TTO EN EL
PERU
NO SE PUEDEN HACER ESTUDIOS
COMUNITARIOS PARA TRATAMIENTOS
DE TBC.-NO SE HA RESPONDIDO A
CREAR NORMAS APROPIADAS `PARA
ESTA IMPORTANTE SITUACION
Beneficios extracientíficos de
la investigación
1. Desarrollo de recursos humanos
2. Promueve el prestigio académico de las
instituciones
3. Obtención de capitales para mejora de
laboratorios y bibliotecas
4. Gestión de capitales adicionales
5. Fortalecimiento de laboratorios de rutina
6. Oportunidades laborales
7. Profundiza el conocimiento de la enfermedad y
su impacto en la sociedad.
8. Fortalece la relación de los pacientes con sus
instituciones.
9. Aumenta la adherencia en tratamientos
crónicos y prolongados.
10. Favorece el desarrollo de la farmacología
clínica
11. Puede potenciar programas educativos de
capacitación y estrategia nacionales
12. Trae recursos para el estado Peruano
13. La OMS propicia la colaboración pública
y privada como una de las mejores
armas de control de enfermedades y
mejoras de la salud de los países (la
investigación cumple también este rol)
14. Los contratos son revisados por los
hospitales y clinicas a pesar de ser
privados.Se mantiene transparencia
RECOMENDACIONES
FINALES
• LA INVESTIGACION CLINICA DEBE SER
PROMOVIDA EN EL PERU
• LOS COMITES DE ETICA DEBEN SER
FORTALECIDOS Y NO SER
DEPENDIENTS DE INSTITUCICNES
REGULATORIAS NI DEL ESTADO
• EL PAIS DEBE INVERTIR EN
INVESTIGACION PARA FORTALECER
DESARROLLO SOSTENIBLE