Tema 18.- Lipólisis y oxidación de ácidos grasos - Hidrólisis de triacilgliceroles (TAG) y su regulación. Destino de los productos de la LIPÓLISIS (A.G. y glicerol). Activación y entrada de ácidos grasos a la mitocondria. β-oxidación de los Ac. Grasos: ( reacciones, balance energético y regulación). Metabolismo de cuerpos cetónicos. Funciones de los lípidos Reserva ● Grasas de reserva energética :: triacilgliceroles o TAG ● Reserva de ácidos grasos para obtener energía ● Elevado rendimiento energético ● Forma compacta, hidrófoba, anhidra ● Especialización del tejido adiposo; contiene las enzimas para la regulación de la síntesis y la degradación Estructural ● Componentes de membranas :: fosfolípidos, colesterol ● Anclaje de algunas proteínas a la membrana Señalización ● Hormonas (esteroides sexuales, corticosteroides, ...) ● Vitaminas (D, E, K… ) ● PG (prostaglandinas) Digestión, absorción y transporte Metabolismo: LIPOLISIS: Hidrólisis de triacilgliceroles hasta ácidos grasos y glicerol Los Ac. Grasos, que provienen de los triacilglicéridos almacenados en el tejido adiposo o de la circulación, entran en las células y se degradan por B-oxidación hasta Acetil-CoA en las mitocondrias de los tejidos Desde el acetil-CoA se pueden generar los cuerpos cetónicos LIPOGÉNESIS: Biosíntesis de Ac. grasos y esterificación con glicerol Metabolismo de triacilgliceroles Dieta: triacilgliceroles (TAG) Digestión: asistida por sales biliares (acción detergente) lipasas del páncreas: triacilglicerol lipasa TAG 1,2-DAG 2-MAG y fosfolipasa A2 PL lisofosfolípidos (1,3-diacil) Absorción AG + MAG + DAG + liso-PL se absorben en la mucosa intestinal, ENTEROCITO,donde se convierten a TAG Transporte: (solubilidad) Mucosa enterocito: (TAG + Col + PL) + prot quilomicrones sistema linfático sangre Los A.G. circulan unidos a albúmina DIGESTIÓN, ABSORCIÓN Y TRANSPORTE DE LÍPIDOS Capilares en adiposo y muscular: lipoproteína lipasa: TAG glicerol + AG QUILOMICRONES (Lipoproteínas) LIPOLISIS en adipocitos: Movilización de TAG TAG lipasa TAG glicerol + AG Transporte: Importante: solubilidad Mucosa (enterocito): lípidos (TAG + Col + PL) + prot quilomicrones (un tipo de lipoproteínas) sistema linfático sangre Hígado: se intercambian lípidos (TAG) VLDL (“lipoproteínas de densidad muy baja”) sangre Capilares en adiposo y muscular: lipoproteína lipasa: TAG glicerol + AG ADIPOSO: los AG son reesterificados a TAG y acumulados MUSCULAR: los AG se utilizan como combustible Hidrolisis de TAG Metabolismo de los triacilgliceroles: LIPOLISIS DE SANGRE A TEJIDOS La lipoproteinlipasa o LPL es una enzima que hidroliza a los triglicéridos de los quilomicrones y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL),y los descompone a ácidos grasos libres y glicerol, liberándolos en músculo y tejido adiposo. 3.1.1.3 Triacilglicerol lipasa ADIPOSO La movilización de los TAG se inicia por la acción del glucagón y la adrenalina. La proteín kinasa A fosforila a triacilglicerol lipasa o lipasa sensible a hormonas activándola. El TAG se degradan a Ac. Grasos que pasan a la sangre y circulan unidos a albúmina. Lipólisis: degradaciónde TAG TAG • REGULACIÓN HORMONAL • Glucagón y adrenalina activan la TAG lipasa en adipocito (por fosforilación de la enzima) • Insulina inactiva la TAG lipasa en adipocito estimula la lipoproteína lipasa en adipocito (captación de AG) estimula glucólisis Acetil-CoA síntesis de TAG glicerol + AG LIPOLISIS: Catabolismo de los triacilgliceroles (depósito) insulina músculo cardiaco y esquelético, glándulas mamarias lipoproteína y adiposo { TAG } lipoproteína (TAG lipasa) lipasa MAG lipasa sensible a hormonas TAG adiposo glicerol AG albúmina { AG } G3P GA3P glucagón adrenalina glicerol AG hígado y riñón DHAP (movilización) lipogénesis (biosíntesis de lípidos) glucolisis gluconeogénesis G3P = glicerol-3P GA3P = gliceraldehído-3P DHAP = dihidroxiacetona-P AG catabolismo por β-oxidación tejidos Almacenamiento movilización y uso de combustibles en distintos tejidos y en diferentes situaciones Hígado Intercambio de AG en las lipoproteínas Músculo consume Ac grasos Corazón es aeróbico; A G, CC, lactato y glucosa T Adiposo Almacena TAG Etapas previas a la degradación de Ac. grasos Una vez liberados desde los adipocitos, los ácidos grasos, son transportados por el torrente sanguíneo en el complejo albúmina-ácidos grasos hasta los tejidos. Los ácidos grasos en los tejidos son utilizados por la célula para la producción de energía. La utilización de esta energía, varía de tejido a tejido, en función del estado metabólico del organismo. El músculo cardiaco y el esquelético son los que más dependen de los ácidos grasos como fuente de energía. 1.- ACTIVACIÓN En el citoplasma de los células son activados por la acil-CoA sintasa (tiocinasa), reacción dependiente de ATP. El carboxilo se “activa” como tioéster acil-CoA 2.- PASO A LA MITOCONDRIA Para pasar al interior mitocondrial hace falta un sistema transportador: carnitina (“lanzadera”) 3.- β-OXIDACIÓN Una vez en la matriz mitocondrial, el acil-CoA se degrada para obtener fragmentos de 2 carbonos, acetil-CoA en abundancia. 1.- ACTIVACIÓN DE AC GRASOS --> ACIL-CoA Una vez en el interior de las células, los AG se activan en la membrana mitocondrial externa por conversión a tioésteres acil graso-CoA. El carboxilo de los AG se “activa” como tioéster en acil-CoA por acción de: acil-CoA sintetasa en dos pasos y con gasto de ATP 2.- TRANSPORTE DE AC GRASOS AL INTERIOR MITOCONDRIAL Los acil graso-CoA que se han de oxidar entran en la mitocondria por la vía de la LANZADERA DE CARNITINA. Para pasar el A.G. al interior mitocondrial hacen falta un sistema transportador (“lanzadera”) : carnitina. FUNCIÓN DE LA CARNITINA una enzima: carnitina aciltransferasa con dos formas isoenzimáticas: I y II. Además una proteína de membrana para el transporte o intercambio. estructura química de la Carnitina β-oxidación Reacciones en cada iteración (de Cn a Cn-2) palmitoil-CoA (C16) acil-CoA deshidrogenasa membrana mt. interna 1ª oxidación L-β-hidroxiacil- CoA trans-∆2enoil-CoA enoil-CoA hidratasa β-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa 2ª oxidación hidratación β-cetoacil-CoA acil-CoA acetiltransferasa L-β-hidroxiacil= cetoacil-CoA tiolasa CoA = tiolasa miristoil-CoA (C(C14 )) 14 ruptura acetil-CoA β-OXIDACIÓN DE AC GRASOS palmitoil-CoA Acil-CoA deshidrogenasa Trans-∆ ∆2enoil-CoA Enoil-CoA hidratasa B-hidroxiacil-CoA B-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa β-ceto-Acil-CoA Acil-CoA Acetiltransferasa tiolasa (C14) 14) Acil-CoA Miristoil-CoA Balance de la β-oxidación de ácidos grasos • Cn (n/2) -1 iteraciones / repeticiones / rondas / “vueltas” • cada iteración: FAD ● FADH2 NADH + H+ NAD • última: acetil-CoA • acetil-CoA, FADH2, NADH al ciclo de Krebs y fosforilación oxidativa n/2 acetilCoA • n/2 -1 FADH2 ...... ATP • n/2 -1 NADH ...... ATP • Pero... palmítico 8 80 ATP 7 10,5 ATP 7 17,5 ATP 108 ATP • eso es desde acil-CoA • ácido graso + 2 ATP acil-CoA + 2ADP + 2 Pi • Balance total: ....... -2 ATP 106 ATP DESTINO DEL GLICEROL glicerol El glicerol hepático puede seguir dos vías: Integrarse en la glucólisis y formar piruvato o en la gluconeogénesis y formar glucosa. Glicerol kinasa Glicerol-3-P Se puede utilizar para resintetizar TAG. Glicerol-3-P deshidrogenasa Los AG liberados se unen a la albúmina sérica y son transportados a través de la sangre al corazón, músculo esquelético y otros tejidos que utilizan los AG como combustible. Dihidroxiacetona-P Triosa-P isomerasa Recordar la localización de la isoenzima de la glicerol-3-P deshidrogenasa en la membrana mitocondrial interna (complejo II) y su papel como lanzadera del NADH citoplasmático. Gliceraldehido-3-P Glucolisis gluconeogénesis Degradación de otros ácidos grasos • con nº impar de C: (n/2-1) Acetil-CoA + propionil-CoA • Insaturados. oleico 18:1∆9, linoleico 18:2∆9,12 Ciclos de β-oxidación + acciones de enoil-CoA isomerasa para cambiar cis a trans • ramificados ej.: ácido fitánico (deriva del fitato) ruta de α-oxidación (genera propionil-CoA en las ramificaciones) Degradación de ácidos grasos de nº impar de C • • • en algunos vegetales y microorganismos (estómago de rumiantes) … acetil-CoA + propionil-CoA propionil-CoA succinil-CoA Krebs propionil-CoA + CO2 + ATP ADP + Pi + succinil-CoA 3 rondas de β-oxidación Degradación de ácidos grasos insaturados 3 acetil-CoA linoleoil-CoA (cis-∆9,cis∆12) ∆3,∆2-enoil-CoA isomerasa 2,4-dienoil-CoA reductasa 1 ronda de β-oxidación + 1ª etapa de oxidación de la siguiente acetil-CoA ∆3,∆2-enoil-CoA isomerasa 4 rondas de β-oxidación 5 acetil-CoA TERMOGÉNESIS: UCP1: PROTEINA DESACOPLANTE O TERMOGENINA HSL: Lipasa sensible a hormona LTGL: Triacilglicerido lipasa Desacoplador natural – Proteína integral de la membrana interna mitocondrial que forma un canal de H+ El gradiente de H+ se disipa y no se sintetiza ATP, generándose calor. Presente en el tejido adiposo marrón de los mamíferos y permite mantener la temperatura en hibernación Cuerpos cetónicos • En LIPOLISIS se producen elevadas cantidades de Acetil-CoA. • Destinos del acetil-CoA: acetona ciclo de Krebs síntesis isoprenoides: colesterol y derivados síntesis ác. grasos (y lipogénesis) • Un exceso de acetil-CoA: cuerpos cetónicos • “cetogénesis” • En la matriz mitocondrial, en especial hepatocitos Un déficit en el aporte de carbohidratos induce el catabolismo de las grasas a fin de obtener energía, generando los denominados cuerpos cetónicos, una situación metabólica de cetosis. acetoacetato D-β-hidroxibutirato Cuando algún problema metabólico impide expulsar estos cuerpos cetónicos, se entraría en otro estado metabólico llamado cetoacidosis, acidosis por cuerpos cetónicos ( diabetes I). La cetoacidosis es un estado metabólico peligroso que puede desencadenar una larga lista de problemas de salud, incluso causar fallos serios en el organismo. Generación de cuerpos cetónicos 2 acetil-CoA Utilización de cuerpos cetónicos tiolasa succinato acetoacetil-CoA abundante en hígado HMG-CoA sintasa biosíntesis de terpenos y esteroides (en citosol) β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) HMG-CoA liasa acetoacetato descarboxilasa o bien no enzimática acetona acetil-CoA acetil-CoA acetoacetato succinil-CoA β-hidroxibutirato deshidrogenasa β-hidroxibutirato
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