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Alergia
Revista
ISSN-0025151
Volumen 62
Número 2
Abril-junio 2015
México
Órgano oficial del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, AC y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia,
Asma e Inmunología
EDITORIAL
89
La plataforma electrónica de Revista Alergia México, un nuevo reto
Nora Hilda Segura-Méndez
ARTÍCULOS ORIGINALES
91
98
107
112
118
125
Cardiopatías estructurales y funcionales en pacientes adultos con inmunodeficiencia común
variable
Julio César Cambray-Gutiérrez, María de Jesús Fernández-Muñoz, Leonel Gerardo Del RiveroHernández, Patricia López-Pérez, Aurora Alejandra Chávez García, Nora Hilda Segura Méndez
Perfil de sensibilización a alergenos en niños con dermatitis atópica atendidos en el Servicio
de Alergología del Hospital Universitario de la Universidad Autónoma de Nuevo León, México
Adrián Yong-Rodríguez, Alejandra Macías-Weinmann, Samuel Palma-Gómez, Alfredo Arias-Cruz,
Rafael Pérez-Vanzzini, José Julio Gutiérrez-Mujica, Sandra Nora González-Díaz
Manifestaciones clínicas orofaciales en pacientes adultos con inmunodeficiencia común variable
Aurora Alejandra Chávez-García, Miguel Ángel Moreno-Alba, Martín Elizalde-Monroy, Nora Hilda
Segura-Méndez, Jovita Romero-Flores, Julio César Cambray-Gutiérrez, Patricia López-Pérez, Leonel
Gerardo Del Rivero-Hernández
Anafilaxia oral por ingestión de alimentos contaminados con ácaros en Ciudad de Panamá,
2011-2014
Olga M Barrera, Ingrid L Murgas, Sergio Bermúdez, Roberto J Miranda
Expresión de CD152 y CD137 en células T reguladoras de pacientes con rinitis y asma bronquial
Enrique Rojas-Ramos, Norma E Martínez-Jiménez, Billy Verdejo-Hernández, Gilberto Vázquez
Análisis discriminante para predecir el diagnóstico clínico de inmunodeficiencias primarias:
reporte preliminar
Chiharu Murata, Ana Belén Ramírez, Guadalupe Ramírez, Alonso Cruz, José Luis Morales, Saul
Oswaldo Lugo-Reyes
ARTÍCULO DE REVISIÓN
134
Actualización del concepto de asma. ¿Es el asma un síndrome?
Francisco Muñoz-López
CASOS CLÍNICOS
142
149
Hipersensibilidad alérgica a antirretrovirales: etravirina, raltegravir y darunavir
Manuel Anastacio Sánchez-Olivas, Martha Patricia Valencia-Zavala, Gloria Bertha Vega-Robledo,
Jesús Alberto Sánchez-Olivas, Guillermo Velázquez-Sámano, Guadalupe Sepúlveda-Velázquez
Síndrome DRESS o reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos asociada con
el consumo de fármacos antituberculosos
Luis René Fernández de Córdova-Rodríguez, Karol Andrea Guzmán-Guillén, Juan Carlos Fernández
de Córdova-Aguirre
El mejor foro de exposición de la Alergología en México,
Ahora con la participación de la WAO y el Simposium
de GLORIA
WORLD ALLERGY
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Revista
México
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y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología
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Revista Alergia México, año 62, núm. 2, abril-junio 2015, es una publicación trimestral, órgano oficial del Colegio Mexicano de Inmunología
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Revista
México
Volumen 62, número 2, abril-junio, 2015
CONTENIDO
CONTENTS
EDITORIAL
EDITORIAL
89
La plataforma electrónica de Revista Alergia México, un nuevo reto
Nora Hilda Segura-Méndez
ARTÍCULOS ORIGINALES
91
98
107
112
118
125
Cardiopatías estructurales y funcionales en pacientes adultos con inmunodeficiencia común variable
Julio César Cambray-Gutiérrez, María de Jesús
Fernández-Muñoz, Leonel Gerardo Del RiveroHernández, Patricia López-Pérez, Aurora Alejandra
Chávez García, Nora Hilda Segura Méndez
Perfil de sensibilización a alergenos en niños con
dermatitis atópica atendidos en el Servicio de Alergología del Hospital Universitario de la Universidad
Autónoma de Nuevo León, México
Adrián Yong-Rodríguez, Alejandra Macías-Weinmann, Samuel Palma-Gómez, Alfredo Arias-Cruz,
Rafael Pérez-Vanzzini, José Julio Gutiérrez-Mujica,
Sandra Nora González-Díaz
Manifestaciones clínicas orofaciales en pacientes
adultos con inmunodeficiencia común variable
Aurora Alejandra Chávez-García, Miguel Ángel
Moreno-Alba, Martín Elizalde-Monroy, Nora Hilda
Segura-Méndez, Jovita Romero-Flores, Julio César
Cambray-Gutiérrez, Patricia López-Pérez, Leonel
Gerardo Del Rivero-Hernández
Anafilaxia oral por ingestión de alimentos contaminados con ácaros en Ciudad de Panamá, 2011-2014
Olga M Barrera, Ingrid L Murgas, Sergio Bermúdez,
Roberto J Miranda
Expresión de CD152 y CD137 en células T reguladoras de pacientes con rinitis y asma bronquial
Enrique Rojas-Ramos, Norma E Martínez-Jiménez,
Billy Verdejo-Hernández, Gilberto Vázquez
Análisis discriminante para predecir el diagnóstico
clínico de inmunodeficiencias primarias: reporte
preliminar
Chiharu Murata, Ana Belén Ramírez, Guadalupe Ramírez, Alonso Cruz, José Luis Morales, Saul Oswaldo
Lugo-Reyes
89
Electronic system of Revista Alergia México, a new
challenge
Nora Hilda Segura-Méndez
ORIGINAL ARTICLES
91
98
107
112
118
125
Structural and functional heart diseases in adult
patients with common variable immunodeficiency
Julio César Cambray-Gutiérrez, María de Jesús
Fernández-Muñoz, Leonel Gerardo Del RiveroHernández, Patricia López-Pérez, Aurora Alejandra
Chávez García, Nora Hilda Segura Méndez
Profile of sensitization to allergens in children with
atopic dermatitis assisting to Allergology Service of
University Hospital, Nuevo Leon, Mexico
Adrián Yong-Rodríguez, Alejandra Macías-Weinmann, Samuel Palma-Gómez, Alfredo Arias-Cruz,
Rafael Pérez-Vanzzini, José Julio Gutiérrez-Mujica,
Sandra Nora González-Díaz
Orofacial clinical manifestations in adult patients
with variable common immunodeficiency
Aurora Alejandra Chávez-García, Miguel Ángel
Moreno-Alba, Martín Elizalde-Monroy, Nora Hilda
Segura-Méndez, Jovita Romero-Flores, Julio César
Cambray-Gutiérrez, Patricia López-Pérez, Leonel
Gerardo Del Rivero-Hernández
Oral anaphylaxis by ingestion of mite contaminated
food in Panama City, 2011-2014
Olga M Barrera, Ingrid L Murgas, Sergio Bermúdez,
Roberto J Miranda
Expression of CD152 and CD137 on T regulatory
cells in rhinitis and bronchial asthma patients
Enrique Rojas-Ramos, Norma E Martínez-Jiménez,
Billy Verdejo-Hernández, Gilberto Vázquez
Discriminant analysis to predict the clinical diagnosis of primary immunodeficiencies: a preliminary
report
Chiharu Murata, Ana Belén Ramírez, Guadalupe
Ramírez, Alonso Cruz, José Luis Morales, Saul Oswaldo Lugo-Reyes
ARTÍCULO DE REVISIÓN
REVIEW ARTICLE
134
Actualización del concepto de asma. ¿Es el asma
un síndrome?
Francisco Muñoz-López
134
Updating the concept of asthma. Is asthma a syndrome?
Francisco Muñoz-López
CASOS CLÍNICOS
CLINICAL CASES
142
149
Hipersensibilidad alérgica a antirretrovirales: etravirina, raltegravir y darunavir
Manuel Anastacio Sánchez-Olivas, Martha Patricia
Valencia-Zavala, Gloria Bertha Vega-Robledo, Jesús
Alberto Sánchez-Olivas, Guillermo VelázquezSámano, Guadalupe Sepúlveda-Velázquez
Síndrome DRESS o reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos asociada con el
consumo de fármacos antituberculosos
Luis René Fernández de Córdova-Rodríguez, Karol
Andrea Guzmán-Guillén, Juan Carlos Fernández de
Córdova-Aguirre
142
149
Allergic hypersensitivity to antiretroviral drugs:
etravirine, raltegravir and darunavir
Manuel Anastacio Sánchez-Olivas, Martha Patricia
Valencia-Zavala, Gloria Bertha Vega-Robledo, Jesús
Alberto Sánchez-Olivas, Guillermo VelázquezSámano, Guadalupe Sepúlveda-Velázquez
DRESS syndrome or reaction to drugs with eosinophilia and systemic symptoms associated to
anti-tuberculosis drugs
Luis René Fernández de Córdova-Rodríguez, Karol
Andrea Guzmán-Guillén, Juan Carlos Fernández de
Córdova-Aguirre
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Revista
Editorial
Revista Alergia México 2015;62:89-90.
La plataforma electrónica de Revista Alergia México, un nuevo
reto
México
Nora Hilda Segura-Méndez
Editora de Revista Alergia México
Electronic system of Revista Alergia
México, a new challenge
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y dar seguimiento al estado de los mismos.
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Metodología de la investigación, coordinada por la doctora
Guadalupe Miranda Novelo.
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Correspondencia: Dra. Nora Hilda Segura Méndez
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Segura-Méndez NH. La plataforma electrónica
de Revista Alergia México, un nuevo reto. Revista
Alergia México 2015;62:89-90.
89
Revista Alergia México
90
Volumen 62, Núm. 2, abril-junio 2015
Nuestro objetivo al impulsar estos cambios es
contar con una revista de calidad científica y
referente internacional de nuestra especialidad,
así como formar parte de las revistas de excelencia con reconocimiento del Consejo Nacional
de Ciencia y Tecnología de México (Conacyt),
incrementar su índice de impacto y obtener los
beneficio de la asesoría técnica y el ingreso a
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todo depende de las citaciones y de la calidad
editorial y científica de los artículos que en ella
publicamos.
Es importante recordar que el incremento en
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responsabilidad compartida: si bien por un lado
están las gestiones del grupo que la dirige, ante
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de Inmunología Clínica y Alergia, Sociedad Latinoamericana de Asma, Alergia e Inmunología y,
especialmente, al comité editorial; sin su apoyo,
este paso no sería posible.
Revista
Artículo original
Revista Alergia México 2015;62:91-97.
Cardiopatías estructurales y
funcionales en pacientes adultos
con inmunodeficiencia común
variable
RESUMEN
Antecedentes: la inmunodeficiencia común variable es la inmunodeficiencia primaria con mayor cantidad de comorbilidades en la vida
adulta. Se ha asociado con bronquiectasias en 17 a 76%, y éstas, con
complicaciones cardiovasculares, como hipertensión arterial pulmonar
e insuficiencia cardiaca. Los nuevos métodos diagnósticos de imagen
permiten evaluar la conformación estructural y funcional cardiovascular de los pacientes adultos con bronquiectasias y, de esta manera,
establecer diagnósticos más eficientes y oportunos.
México
Julio César Cambray-Gutiérrez1
María de Jesús Fernández-Muñoz2
Leonel Gerardo Del Rivero-Hernández3
Patricia López-Pérez1
Aurora Alejandra Chávez-García1
Nora Hilda Segura-Méndez3
Residentes del Servicio de Alergia e Inmunología
Clínica.
2
Médico adscrito del Servicio de Cardiología.
3
Médicos adscritos al Servicio de Alergia e Inmunología Clínica.
Unidad Médica de Alta Especialidad, Hospital de
Especialidades Dr. Bernardo Sepúlveda Gutiérrez,
Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano
del Seguro Social, México, DF.
1
Objetivo: determinar las cardiopatías estructurales y funcionales en
pacientes con inmunodeficiencia común variable mediante ecocardiografía transtorácica.
Material y método: estudio transversal, descriptivo, efectuado en una
cohorte de 26 pacientes adultos con diagnóstico de inmunodeficiencia común variable y tratamiento sustitutivo con inmunoglobulina
intravenosa (IgIV), pertenecientes a la Clínica de Inmunodeficiencias.
A todos los pacientes se les realizó ecocardiografía transtorácica con
ecocardiograma doppler y tisular; los resultados fueron evaluados por
un médico cardiólogo ecocardiografista.
Resultados: evaluamos a 26 pacientes; de ellos, 10 fueron del género
masculino, con media de edad de 35.7 ± 13.7 años. Los resultados
de la ecocargiografia torácica en las cavidades cardiacas izquierdas
reportaron las siguientes alteraciones funcionales: 17 de 26 pacientes
tuvieron insuficiencia mitral y sólo 2 tuvieron insuficiencia aórtica; ninguno de ellos con síntomas. Respecto de las alteraciones estructurales
de las cavidades derechas: 8 pacientes adultos con inmunodeficiencia
común variable tuvieron crecimiento de las cavidades derechas y en
5 pacientes se encontró tabique interauricular delgado e hipermóvil;
respecto de las alteraciones funcionales, 24 pacientes tuvieron insuficiencia tricuspídea, en 21 de ellos fue leve y sólo en 3 fue moderada.
Además, 12 pacientes tuvieron insuficiencia de la válvula pulmonar y 6
pacientes tuvieron hipertensión arterial pulmonar; de ellos, en 2 sujetos
fue leve y en 2, moderada y 4 pacientes tuvieron presión sistólica de
la arteria pulmonar con valores límites altos.
Conclusiones: los pacientes con inmunodeficiencia común variable, a
pesar de tener alta incidencia de bronquiectasias, tienen baja incidencia de hipertensión arterial pulmonar; pero un número importante de
pacientes tiene presión sistólica de la arteria pulmonar con valor límite
alto, por lo que estos pacientes deben tener un seguimiento anual,
debido a que probablemente evolucionarán a hipertensión arterial
pulmonar. Además, tienen alta incidencia de insuficiencias valvulares
leves debido a cambios degenerativos con esclerosis valvular, por lo
que también requieren vigilancia periódica.
Palabras clave: inmunodeficiencia común variable, cardiopatías.
www.nietoeditores.com.mx
Recibido: 3 de noviembre 2014
Aceptado: 21 de enero 2015
Correspondencia: Dr. Julio César Cambray
Gutiérrez
Viaducto Miguel Alemán 15, Depto. 11
06760 México, DF
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Cambray-Gutiérrez JC, Fernández-Muñoz MJ, Del Rivero-Hernández LG, López-Pérez P y col. Cardiopatías
estructurales y funcionales en pacientes adultos con
inmunodeficiencia común variable. Revista Alergia
México 2015;62:91-97.
91
Revista Alergia México
Structural and functional heart diseases
in adult patients with common variable
immunodeficiency
ABSTRACT
Background: Common variable immunodeficiency (CVID) is the primary
immunodeficiency with the largest number of comorbidities in adulthood. It has been associated with bronchiectasis between 17%-76%,
and these with the presence of cardiovascular complications such as
pulmonary hypertension and heart failure. The new image methods of
diagnosis, to assess the cardiovascular structural and functional conformation of adult patients with bronchiectasis, help to establish more
efficient and timely diagnoses.
Objective: To define the presence of structural and functional heart
disease in CVID patients by transthoracic echocardiography.
Material and method: A cross-sectional study was done in a cohort of
26 adult patients diagnosed with CVID and replacement therapy with
intravenous immunoglobulin (IVIG), belonging to the Immunodeficiency
Clinic. All patients underwent transthoracic echocardiography and tissue ECO doopler; the results were evaluated by a echocardiographer
physician.
Results: We evaluated 26 patients, of whom 10 patients were male, with
a mean age of 35.7 ± 13.7 years. The results of thoracic echocardiography of the left cardiac cavities found the following functional changes:
17 patients presented with mitral insufficiency and only 2 had aortic
insufficiency, none symptoms. Regarding the structural alterations of
the right cavities: 8 adults with CVID had right cavities growth and 5
of them, hypermobile atrial septum was reported; respect to functional
alterations, 24 patients had tricuspid insufficiency; in 20 it was mild
and only in 3 is was moderate. Up to 12 had pulmonary valve insufficiency, and 8 had pulmonary arterial hypertension (PAH); of which,
in 2 it was mild and in one it was moderate; and 4 patients had PSAP
in high limit values.
Conclusions: Patients with CVID, despite having a high incidence of
bronchiectasis, had low incidence of PAH, but a significant number
of patients had PSAP in high cutoff level, so, these patients should be
monitored annually, because probably they will evolve to PAH in the
future. Also, they have a high incidence of mild valvular regurgitation
due to mild degenerative changes with valvular sclerosis, therefore, they
also require regular monitoring.
Key words: common variable immunodeficiency, heart diseases.
92
Volumen 62, Núm. 2, abril-junio 2015
Revista
Cambray-Gutiérrez JC y col. Cardiopatías en adultos con IDCV
ANTECEDENTES
La inmunodeficiencia común variable es la inmunodeficiencia primaria más diagnosticada; se
distingue por una alteración en la producción
de anticuerpos, principalmente IgG (concentraciones séricas menores de 5 g/L), por lo que se
clasifica como inmunodeficiencia humoral. Su
incidencia es de 1 por cada 25,000 a 1:50,000
habitantes. Sin predominio de género, su diagnóstico se efectúa, por lo general, a la edad de
18 a 25 años.1
Debido a hipogammaglobulinemia, los pacientes
tienen infecciones por bacterias extracelulares
capsuladas de las vías respiratorias, con incidencia de 91 a 98% de infecciones de las vías
respiratorias altas (sinusitis, otitis media, faringitis); la incidencia de las infecciones de las vías
respiratorias bajas es de 40 a 76%.2,3
Los pacientes adultos con inmunodeficiencia
común variable tienen mayor susceptibilidad a
enfermedades autoinmunitarias, granulomatosas
y oncológicas.4
Las complicaciones pulmonares y las bronquiectasias son comunes, tienen prevalencia de 17 a
76% en pacientes adultos con inmunodeficiencia común variable, en particular cuando existe
retraso en el diagnóstico y el tratamiento.5
El reemplazo adecuado de gammaglobulina en
los pacientes con inmunodeficiencia común
variable, conservando concentraciones séricas
mayores de IgG 5 g/dL, reduce la incidencia de
bronquiectasias incluso en 12%, debido a la reducción en la incidencia de procesos infecciosos
pulmonares.6
Las bronquiectasias y otras neumopatías
asociadas en este grupo de pacientes, principalmente enfermedad pulmonar intersticial difusa
o granulomatosa, con frecuencia se asocian con
México
hipertensión arterial pulmonar como principal
complicación cardiovascular;7 esto se debe a
la disminución de la ventilación alveolar, que
genera alteración en la relación ventilaciónperfusión e hipoxemia secundaria, implicadas
en el incremento de la resistencia vascular de la
arteria pulmonar;8,9 ésta se asocia con insuficiencia cardiaca por crecimiento de las cavidades
derechas, lo que empeora el pronóstico de estos
pacientes, que requieren oxígeno domiciliario
en casos severos.10
Existe escasa información de las alteraciones
cardiovasculares estructurales y funcionales
en pacientes con inmunodeficiencia común
variable; en la bibliografía sólo se encontró un
estudio de las anormalidades ecocardiográficas
en un grupo heterogéneo de pacientes con inmunodeficiencias primarias, que reportó como
principales hallazgos, crecimiento de las cavidades derechas, hipertensión arterial pulmonar
e insuficiencia tricuspídea; en algunos casos se
asoció con bronquiectasias; sin embargo, no
se encontró información de estas alteraciones
específicamente en pacientes adultos con inmunodeficiencia común variable.11-13
El ecocardiograma transtorácico es un estudio no
invasivo, útil en la evaluación de enfermedades
cardiovasculares, que provee información de la
estructura y función del corazón y constituye
un apoyo para la evaluacón de las cardiopatías
congénitas, isquémicas, miocardiopatías, insuficiencia cardiaca y valvulopatías. Tiene menor
costo, mayor disponibilidad y es menos invasivo
que otros estudios; sin embargo, la medición
de la presión sistólica de la arteria pulmonar se
considera operador dependiente.4
Se ha demostrado que la disfunción sistólica
del ventrículo derecho y la hipertensión arterial
pulmonar son complicaciones frecuentes en
pacientes con bronquiectasias de cualquier origen, por lo que se recomienda la evaluación de
93
Revista Alergia México
la función cardiaca detallada en estos pacientes
por medio de un electrocardiograma y ecocardiograma transtóracico.4
No se cuenta con un reporte de las alteraciones
cardiovasculares estructurales y funcionales
en pacientes con inmunodeficiencia común
variable, por lo que es importante reconocer
otras comorbilidades en estos pacientes y su
evaluación integral.
MATERIAL Y MÉTODO
Estudio descriptivo y transversal en el que
participaron 26 pacientes con diagnóstico de
inmunodeficiencia común variable según los
criterios diagnósticos de la Sociedad Europea y
el Grupo Panamericano de Inmunodeficiencias,
pertenecientes a la Clínica de Inmunodeficiencias del Servicio de Alergología e Inmunología
Clínica del Centro Médico Nacional Siglo XXI
del Instituto Mexicano del Seguro Social. El
criterio de exclusión fue que los pacientes no
aceptaran participar en este estudio.
El protocolo se realizó con autorización del Comité de Ética del Hospital de Especialidades del
Centro Médico Nacional Siglo XXI del Instituto
Mexicano del Seguro Social.
Previo consentimiento firmado, a los pacientes
se les realizó ecocardiograma transtorácico en el
servicio de Cardiología del Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional Siglo XXI,
efectuado por el mismo médico ecocardiografista en todos los casos para evitar diferencias
debido a la interpretación operador dependiente.
Mediante la ecocardiografía doppler transtorácica se realizaron las siguientes determinaciones:
Medición de la presión sistólica de la arteria
pulmonar, utilizando la ecuación de Bernoulli.
(PSVD = 4V2 + PAD). Se consideró hipertensión
94
Volumen 62, Núm. 2, abril-junio 2015
arterial pulmonar cuando la presión sistólica
de la arteria pulmonar fue mayor de 40 mmHg.
Evaluación de la función ventricular derecha
mediante la medición de la excursión sistólica
del anillo tricuspídeo, en la vista apical cuatro
cámaras, en modo M con eje largo, tomando
la cara lateral del anillo tricuspídeo (TAPSE); se
consideró valor normal cuando fue ≥ 17 mm.
Medición de la excursión sistólica del anillo
tricuspídeo, tomando la vista apical cuatro
cámaras y midiendo por medio de doppler
tisular el volumen colocado en la cara lateral
del anillo tricuspídeo como el pico de la onda
S. Se tomó como punto de corte 9.5 cm/segundo. Una velocidad menor se correlaciona
con FEVD <40% y se consideró disfunción
ventricular derecha.
Evaluación de datos de cardiopatía pulmonar,
como dilatación e hipertrofia del ventrículo
derecho, dilatación de la aurícula derecha,
dilatación de la arteria pulmonar, insuficiencia
tricuspídea, derrame pericárdico y movimiento
septal paradójico, con o sin daño de la función
ventricular izquierda.
El Índice de Desempeño Miocárdico (TEI) es
una expresión de la función global miocárdica;
es un cálculo que incluye parámetros sistólicos
y diastólicos, del ventrículo izquierdo y del derecho; incluye tiempo de eyección (TE), tiempo
de contracción isovolumétrica (TCIV) y tiempo
de relajación isovolumétrica (TRIV), mediante
la fórmula TEI = (TCIV+TRIV)/TE, con valor normal de 0.39 ± 0.05; valores mayores a éstos se
asocian con disfunción sistólica.
Los datos obtenidos se analizaron con el programa SPSS; se obtuvo la media, el límite e
intervalo de confianza en las variables cuantitativas, así como los porcentajes en las variables
cualitativas.
Revista
México
Cambray-Gutiérrez JC y col. Cardiopatías en adultos con IDCV
RESULTADOS
Cuadro 2. Infecciones y comorbilidades en pacientes con
inmunodeficiencia común variable
Participaron en el estudio 26 pacientes y no se
excluyó a ninguno; de ellos, 10 pacientes fueron del género masculino, con media de edad
de 35.7 ± 13.7 años, media del periodo entre
el diagnóstico de inmunodeficiencia común
variable y la realización del ecocardiograma de
89 meses, debido a un intervalo amplio de 6 a
360 meses. Entre los antecedentes personales
patológicos importantes se encontró tabaquismo,
reportado en 8 de 26 pacientes; exposición a
biomasa en 2 sujetos y nefropatía en 7 pacientes;
además de antecedentes de procesos infecciosos
en las vías respiratorias y el tubo gastrointestinal
(Cuadros 1 y 2) en 26 y 12 pacientes, respectivamente; así como bronquiectasias y fibrosis
pulmonar como hallazgos en la tomografía de
alta resolución, en 20 y 3 pacientes, respectivamente.
Entre las alteraciones funcionales encontradas en
las cavidades cardiacas izquierdas, 17 pacientes
tenían insuficiencia mitral y sólo 2 sujetos tenían
insuficiencia aórtica; no se encontró ninguna al-
Cuadro 1. Características demográficas de la población de
pacientes con inmunodeficiencia común variable
Variable
Media ±
desviación
estándar
Edad (años)
Peso (kg)
Talla (m)
35.7 ± 13.7
17-67
30-41
58.7 ± 12.9
39-83
53-63
1.59 ± 0.1 1.38-1.80 1.54-1.64
metros
89.9
6-360
53-126
Tiempo de diagnóstico previo al
estudio (meses)
Intervalo
Núm. de pacientes
Masculino
Género Femenino
Tabaquismo
Exposición a biomasa
Nefropatía
10
16
8
2
7
IC
Infecciones y comorbilidades
Núm. de pacientes
Vías respiratorias
Tubo gastrointestinal
Bronquiectasias
Fibrosis
26
12
20
3
teración estructural en el ventrículo ni la aurícula
izquierdos (Cuadro 3).
Respecto de las alteraciones estructurales de las
cavidades derechas, 8 de 26 pacientes tenían
crecimiento de las cavidades derechas y en 5
sujetos se encontró el tabique interauricular
delgado e hipermóvil. Se encontró mayor incidencia de alteraciones funcionales: 24 pacientes
tenían insuficiencia tricuspídea, y de éstos, en
21 sujetos fue leve y sólo en 3 fue moderada.
De los 26 pacientes, 12 tuvieron insuficiencia
de la válvula pulmonar; ocho sujetos tuvieron
hipertensión arterial pulmonar; de ellos, en seis
fue leve (un paciente con fibrosis pulmonar y
cinco pacientes con bronquiectasias), y en dos,
moderada (en dos de tres pacientes con fibrosis
pulmonar); y cuatro pacientes tuvieron presión
sistólica de la arteria pulmonar con valores límites altos (Cuadro 4).
Cuadro 3. Alteraciones ecocardiográficas en las cavidades
izquierdas
Variable
Media ± desviación
estándar
IC
FEVI
TEI
Masa VI
64.8 ± 7.3
0.59 ± 0.21
68.24 ± 14.30
Núm. de pacientes
2
17
60.8-67.9
0.51-0.61
61.09-74.84
Insuficiencia aórtica
Insuficiencia mitral
FEVI: fracción de expulsión del ventrículo izquierdo; TEI:
índice de desempeño miocárdico; Masa VI: masa indexada
del ventrículo izquierdo.
95
Revista Alergia México
Volumen 62, Núm. 2, abril-junio 2015
Cuadro 4. Alteraciones ecocardiográficas en las cavidades derechas
Variable
Media ± desviación estándar
IC
20.71 ± 2.34
0.53 ± 0.14
36.4 ± 8.1
18.84 ± 32
Núm. de pacientes
8
21
3
24
12
6
2
8
5
4
19.7-21.7
0.47-0.59
29.8-36.7
4.9-32.7
Función ventricular derecha
TEIVD
PSAP
Velocidad de onda S
Cavidades dilatadas
Insuficiencia tricuspídea leve
Insuficiencia tricuspídea moderada
Insuficiencia tricuspídea total
Insuficiencia pulmonar
Hipertensión arterial pulmonar leve
Hipertensión arterial pulmonar moderada
Hipertensión arterial pulmonar total
Tabique interauricular delgado e hipermóvil
PSAP límite
TEIVD: índice de desempeño miocárdico del ventrículo derecho; PSAP: presión sistólica de la arteria pulmonar.
DISCUSIÓN
Los pacientes con inmunodeficiencia común
variable, además de las complicaciones infecciosas, autoinmunitarias y linfoproliferativas,
también padecen comorbilidades cardiovasculares estructurales y funcionales en las cavidades
izquierdas y derechas, con mayor incidencia
de las segundas. Se documentó la aparición
de cambios degenerativos leves con esclerosis
valvulares, en consecuencia, con insuficiencias valvulares leves, comparado con el único
reporte encontrado en la bibliografía acerca
de anormalidades ecocardiográficas en un
grupo heterogéneo de pacientes con inmunodeficiencias primarias, que reportó como
principales hallazgos: crecimiento de las cavidades derechas, hipertensión arterial pulmonar e
insuficiencia tricuspídea y solamente en algunos
casos se asoció con bronquiectasias.
Se encontró que 8 de los 26 pacientes tenían
hipertensión arterial pulmonar y todos tenían
bronquiectasias o fibrosis pulmonar; sin embargo, otro número importante de pacientes
con presión sistólica de la arteria pulmonar
96
con límite normal alto, probablemente resultará con hipertensión arterial pulmonar a futuro,
debido a la alta prevalencia de bronquiectasias
(77%).
CONCLUSIONES
Los pacientes con inmunodeficiencia común
variable, por lo general, tienen complicaciones
pulmonares asociadas con procesos infecciosos de
repetición, con bronquiectasias, además de enfermedad pulmonar intersticial difusa, principalmente
fibrosis pulmonar, por lo que se esperaría una repercusión hemodinámica debido al incremento de
las resistencias vasculares en la arteria pulmonar,
con hipertensión arterial pulmonar con severidad
variable, asociada con hipertrofia ventricular y
auricular derechas, y cardiopatía pulmonar. A pesar
de tener alta incidencia de bronquiectasias en estos
pacientes, algunos con fibrosis pulmonar, hay baja
incidencia de hipertensión arterial pulmonar, pero
un número importante de pacientes tiene presión
sistólica de la arteria pulmonar con valor límite
alto, por lo que estos pacientes deben tener un
seguimiento anual, debido a que probablemente
padecerán hipertensión arterial pulmonar a futuro.
Revista
Cambray-Gutiérrez JC y col. Cardiopatías en adultos con IDCV
Además, tienen alta incidencia de insuficiencias
valvulares leves debido a cambios degenerativos
leves con esclerosis valvular, por lo que también
requieren vigilancia periódica.
Por ello, es importante continuar la evaluación
de la función y estructura cardiaca en estos
pacientes y así establecer si existe correlación
entre las alteraciones pulmonares y la función
miocárdica.
REFERENCIAS
1. Salzar U, Warnantz K, Peter HH. Common variable immunodeficiency– an update. Arthritis Res Ther 2012;14:223.
2. Gardulf A, Nicolay U. Replacement IgG therapy and selftherapy at home improve the health-related quality of life
in patients with primary antibody deficiencies. Curr Opin
Allergy Clin Immunol 2006;6:434-442.
3. Ardeniz O, Basoglu K, et al. Clinical and immunological
analysis of 23 adult patients with common variable immunodeficiency. J Investig Allergol Clin Immunol 2010;20:222-236.
4. Serra H, Barcelona P, Collino C, et al. Inmunodeficiencia
común variable: hallazgos recientes sobre anormalidades
celulares. Acta Bioquím Clín Latinoam 2009;38:489-494.
México
5. Fernández D, Juri M, Paolini M, et al. Inmunodeficiencia
común variable. Epidemiología y manifestaciones clínicas
en 69 pacientes. Medicina (Buenos Aires) 2013;73:315323.
6. Conley M, Notarangelo L, Etzioni A. Diagnostic criteria for
primary immunodeficiencies. Clin Immunol 1999;93:190197.
7. Ocampo M, Salmón J, et al. Bronquiectasias: revisión
bibliográfica. Rev Postgrad Cátedra Med 2008;182:16-19.
8. Guadalajara, J. Cardiología. Méndez Editores, 1998;968969.
9. Vendrell M, de Gracia J, Olveira C, Martínez MA, et al.
Diagnóstico y tratamiento de las bronquiectasias. Arch
Bronconeumol 2008;44:629-640.
10. Bhalla M, Turcios N, Aponte V, Jenkins M, et al. Cystic
fibrosis: scoring system with-thin section CT. Radiology
1991;179:783-788.
11. Johnston SL, Hill SJ, Lock RJ, Dwight JF. Echocardiographic
abnormalities in primary antibody deficiency. Postgrad
Med J 2004;80:214-218.
12. Zeinalloo AA, Aghamohammadi A, Shabanian R, Salavati A,
et al. Echocardiographic abnormalities and their correlation
with bronchiectasis score in primary antibody deficiencies.
J Cardiovasc Med 2010;11:244-249.
13. Alzeer AH, Al-Mobeirek AF, Al-Otair HA, et al. Right and
left ventricular function and pulmonary artery pressure
in patients with bronquiectasis. Chest 2008;133:468473.
INMUNOCOLOMBIA 2015
XI Congreso de la Asociación Latinoamericana de Inmunología (ALAI)
Medellín, Colombia
8 al 12 de septiembre de 2015
http://www.inmunocolombia2015.com/congreso/
97
Revista
Artículo original
Revista Alergia México 2015;62:98-106.
Perfil de sensibilización a
alergenos en niños con dermatitis
atópica atendidos en el Servicio
de Alergología del Hospital
Universitario de la Universidad
Autónoma de Nuevo León, México
México
Adrián Yong-Rodríguez1
Alejandra Macías-Weinmann2
Samuel Palma-Gómez1
Alfredo Arias-Cruz3
Rafael Pérez-Vanzzini1
José Julio Gutiérrez-Mujica1
Sandra Nora González-Díaz4
Pediatra, residente de segundo año de Alergia e
Inmunología Clínica.
2
Pediatra, subespecialista en Alergia e Inmunología
Clínica. Profesora.
3
Médico internista, subespecialista en Alergología e
Inmunología Clínica. Coordinador de Investigación
y profesor.
4
Especialista en Alergología e Inmunología Clínica.
Jefa de Departamento.
Centro Regional Alergología e Inmunología Clínica
(CRAIC), Hospital Universitario, Monterrey, Nuevo
León, México.
1
RESUMEN
Antecedentes: la sensibilización a alergenos observada en la dermatitis
atópica aumenta el riesgo del niño a padecer rinitis alérgica y asma. Los
estudios recientes indican que entre mayor actividad de proteasas haya
en los alergenos a los que se está sensibilizado, hay mayor defecto en
la barrera cutánea y mayor gravedad de la enfermedad.
Objetivos: conocer el patrón de sensibilización a los alergenos en
niños con dermatitis atópica atendidos en el Servicio de Alergología
del Hospital Universitario de la Universidad Autónoma de Nuevo León
y conocer si estos niños tienen mayor sensibilización a los antígenos
con actividad proteolítica.
Material y método: estudio retrospectivo en el que revisamos los reportes de las pruebas cutáneas por punción realizadas en nuestro servicio
a niños de 5 meses a 16 años de edad, con diagnóstico de dermatitis
atópica, de enero de 2012 a enero de 2014. Evaluamos la frecuencia
de sensibilización a aeroalergenos y alimentos, así como el tamaño
de la roncha en la respuesta cutánea para cada alergeno en particular.
Resultados: se incluyeron los reportes de pruebas cutáneas de 66 niños,
30 hombres y 36 mujeres. Cuarenta y seis pacientes estaban sensibilizados a aeroalergenos y 38 a alimentos. Los ácaros del polvo de casa
(Dermatophagoides pteronyssinus/Dermatophagoides farinae) fueron
los alergenos con mayor frecuencia de respuesta positiva en las pruebas
cutáneas. De los niños con sensibilización a alimentos, sólo los niños
sensibilizados a la leche de vaca, al huevo y al pescado tuvieron una
roncha mayor de 6 mm de diámetro.
Conclusión: en los niños con dermatitis atópica es común la sensibilización a aeroalergenos con alta actividad de proteasas y la polisensibilización es muy común. La sensibilización a alimentos es común
en estos pacientes, pero sólo un pequeño porcentaje de ellos muestra
respuestas cutáneas lo suficientemente grandes para relacionarlas con
gravedad de la enfermedad.
Palabras clave: sensibilización, dermatitis atópica, aeroalergenos,
pruebas cutáneas, niños, dermatitis atópica.
98
Recibido: 4 de noviembre 2014
Aceptado: 29 de enero 2015
Correspondencia: Dr. Adrián Yong Rodríguez
Hospital Universitario
Madero y Gonzalitos s/n
64460 Monterrey, Nuevo León, México
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Yong-Rodríguez A, Macías-Weinmann A, PalmaGómez S, Arias-Cruz A y col. Perfil de sensibilización a
alergenos en niños con dermatitis atópica atendidos
en el Servicio de Alergología del Hospital Universitario de la Universidad Autónoma de Nuevo León,
México. Revista Alergia México 2015;62:98-106.
www.nietoeditores.com.mx
Revista
Yong-Rodríguez A y col. Sensibilización a alergenos en niños con dermatitis atópica
México
Profile of sensitization to allergens in
children with atopic dermatitis assisting
to Allergology Service of University
Hospital, Nuevo Leon, Mexico
ABSTRACT
Background: Sensitization to allergens in atopic dermatitis patients is
a risk factor for developing asthma and allergic rhinitis in the future,
as well as an aggravating factor in the course of the disease. Recent
studies have attributed the activity of the proteases of some antigens to
cause a grater defect in the epithelial barrier and a more severe disease.
Objectives: To know the sensitization to allergens pattern in children
with atopic dermatitis attended at Allergology Service of University
Hospital of UANL, Mexico, and to know if these children have higher
sensitization to antigens with proteolytic activity.
Material and method: A retrospective study was done reviewing the skin
prick test reports done ​in our service to children ranging from 5 months
to 16 years old, diagnosed with atopic dermatitis during a period of 2
years, from January 2012 to January 2014. The frequency of sensitization to aeroallergens and food were analyzed as well as the weal size
(≥6mm) on the skin in response to each particular allergen in the case
of food skin prick test.
Results: Reports of skin tests of 66 children, 30 boys and 36 girls, were
included; 37 of children were sensitized to more than one allergen,
18/66 had asthma and/or allergic rhinitis, 40/66 60% skin prick tests
were positive to high activity protease aeroallergens (Dermatophagoides
pteronyssinus/Dermatophagoides farinae). Regarding food, sensitization was seen in 38 children; fruits and vegetables were the two most
common foods. Only seven children had skin prick weal bigger than 6
mm, mainly to egg, fish and cow’s milk.
Conclusion: Children with atopic dermatitis are often sensitized to high
protease activity aeroallergens, polysensitization is very common and
the association with airway allergy is seen early in life. Sensitization
to food is also common in these patients, but only a small percentage
showed a response large enough to be associated with disease severity.
Key words: sensitization, atopic dermatitis, aeroallergens, skin prick
test, children.
ANTECEDENTES
La piel es el órgano más extenso de nuestro
organismo y cumple diferentes funciones: nos
conecta con el medio externo a través del sentido
del tacto, regula la temperatura del organismo,
mantiene el equilibrio hídrico y electrolítico y
nos protege del medio externo.1
99
Revista Alergia México
La dermatitis atópica es una enfermedad inflamatoria de la piel, que se distingue por episodios
recurrentes de prurito cutáneo, eccema y xerosis
en sitios específicos que varían con la edad del
paciente,2 por lo general, inicia temprano en la
vida, alrededor de la edad de seis meses en 45%
de los casos, en el primer año de vida en 60%
de los niños y en 85% de los casos antes de los
cinco años de edad.3
Afecta a 10-30% de los niños en países
industrializados, por lo general, a los que
tienen una susceptibilidad genética, como
la deficiencia de filagrina por una mutación
en el gen 1q2 que provoca un defecto en la
barrera epitelial.4
La barrera epitelial está conformada por una
barrera química, una barrera física y una barrera
inmunológica.5 El defecto en la barrera epitelial
crea: pH cutáneo inadecuado, flora cutánea
anormal, expresión inadecuada de péptidos
antibacterianos y permeabilidad inadecuada de
la piel, lo que favorece la pérdida transepitelial
de agua y mayor penetrancia de los antígenos
al interior de la piel por defectos en las uniones
ajustadas, estructuras que mantienen unidas a la
células del estrato granular y espinoso que impiden el ingreso de antígenos del medio externo
al interior de la piel.6
Las uniones ajustadas son macromoléculas formadas por uniones homotípicas y heterotípicas
de filamentos de actina junto con otras moléculas, como: claudina 1, ocloidina, las moléculas
de unión y adhesión, que crean resistencia
eléctrica transepitelial.7
La introducción de antígenos al interior de la piel
provoca el reconocimiento de éstos por células
presentadoras de antígeno, como las células
dendríticas, lo que lleva a la presentación de
los antígenos a linfocitos T y a su activación y
diferenciación.7
100
Volumen 62, Núm. 2, abril-junio 2015
De acuerdo con el microambiente de citocinas
en que se efectúe la diferenciación del linfocito
T inmaduro, se provocará una respuesta reguladora Th0 (IL-10 y TGF-B), una respuesta tipo Th1
(IL-12 y TNF-g) o Th2 (IL-4, IL-5 e IL-13).2 Esta
última favorece la síntesis de IL-4 y 13, que provoca la sobreexpresión de linfoproteína estromal
del timo por los queratinocitos, que favorece la
activación de células dendríticas OX40L positivo
y aumenta la actividad de los linfocitos Th2. La
IL-5, producida por la activación de los linfocitos
Th2, diferencia el linfocito B inmaduro a una
célula plasmática productora de IgE específica
que provoca la sensibilización del individuo.8
La sensibilización a un aeroalergeno o un alimento es un factor de riesgo de asma y de rinitis
alérgica y aumenta la gravedad de la dermatitis
atópica.9-11
Los estudios recientes indican que la existencia
de enzimas con actividad proteolítica en los
antígenos a los que se puede estar sensibilizado
provoca mayor lesión en la barrera eptitelial,12
como lo observaron Xiao y colaboradores a
través de estudios histopatológicos en los que
por medio de inmunofluorescencia y análisis de
la resistencia eléctrica transepitelial se evaluó
la barrera epitelial de sujetos con dermatitis
atópica.13
Se ha observado relación entre la gravedad de
la dermatitis atópica y mayor riesgo de padecer
asma extrínseca, rinitis alérgica y alergia a los
alimentos, lo que se atribuye al aumento en la
permeabilidad de la mucosa de la vía aérea, de
la mucosa intestinal y de la piel a los antígenos.14
Las uniones ajustadas son lesionadas por enzimas con actividad proteolítica en los antígenos,
así como por virus y materia particulada.7,15
La actividad de proteasas en los antígenos tiene
la capacidad de lesionar las uniones ajustadas
y, por ende, la barrera epitelial.16 Esta hipótesis
Revista
Yong-Rodríguez A y col. Sensibilización a alergenos en niños con dermatitis atópica
se describió en 1995, en extractos de ácaros del
polvo casero, donde se observó que el antígeno
Der p1 aumenta la permeabilidad de las monocapas de células de riñón canino y disminuye la
expresión de ocluidinas.17 Estudios más recientes
observaron la interacción entre las proteasas de
los antígenos con los receptores de proteasas
(PAR) y receptores tipo Toll por la similitud de
los antígenos del grupo 1 y 2 (Der p 1, Der p 2,
Der f 1, 7 Der f 2) con la subunidad MD-2 del
receptor TLR-2.18
El objetivo del estudio fue conocer el patrón
de sensibilización a los alergenos en niños
con dermatitis atópica atendidos en el Servicio
de Alergología del Hospital Universitario de
Monterrey con el fin de conocer si estos niños
tienen mayor sensibilización a los antígenos con
actividad proteolítica.
MATERIAL Y MÉTODO
Estudio retrospectivo en el que se revisó el
reporte de las pruebas cutáneas por punción
a alimentos y aeroalergenos realizadas a niños
de cinco meses a 16 años de edad, con el diagnóstico de dermatitis atópica de acuerdo con
los criterios diagnósticos de Hanifin y Rajka,
registrados en la base de datos del Servicio de
Alergología del Hospital Universitario Dr. José
Eleuterio González, de la Universidad Autónoma
de Nuevo León, del 1 de enero de 2013 al 1 de
enero de 2014.
Las pruebas cutáneas a alimentos y aeroalergenos se realizaron por medio de la técnica
de punción o escarificación de la piel con una
lanceta plástica o duotip o con un multitest.
Se utilizó un extracto antigénico comercial
glicerinado con una concentración de 1:20 no
estandarizado del laboratorio Alergomex.
La prueba se evaluó a los 20 minutos de aplicados los antígenos en la piel. Se tomaron como
México
positivas sólo las pruebas cutáneas que mostraron una pápula con diámetro de 3 milímetros
mayor al diámetro mayor de la pápula del testigo
negativo y tuvieran una prueba de histamina
positiva con una pápula de al menos 5 x 5 mm
de diámetro.
Se evaluó la frecuencia de sensibilización a los
aeroalergenos y alimentos de acuerdo con la
edad y el género, además, se evalúo la existencia
de alergia de la vía aérea (asma-rinitis alérgica)
de acuerdo con el diagnóstico anotado en el
reporte de las pruebas cutáneas.
En el caso de las pruebas cutáneas por punción a alimentos se analizó la frecuencia de
sensibilización de acuerdo con la magnitud del
diámetro de la roncha (diámetro mayor o menor
a 6 mm), la información se registró en una hoja
de cálculo en Numbers para Mac OS X y se
analizaron las variables nominales y ordinales
para frecuencias y porcentajes aplicando una
estadística descriptiva.
RESULTADOS
Se revisaron 125 pruebas cutáneas por escarificación o punción, de las que 66 se hicieron a
alimentos de un panel de 54 alimentos y las 59
pruebas cutáneas restantes se hicieron a aeroalergenos de un panel de 35 antígenos.
El 71% de las pruebas cutáneas evaluadas fueron positivas. Se evaluaron 66 niños, de los que
30 eran hombres. Sólo a 59 de 66 niños se les
realizaron pruebas cutáneas a aeroalergenos.
De acuerdo con la distribución por edad, 51 de
66 los niños tenía entre 0 y 6 años de edad y 15
de 66 eran mayores de seis años de edad.
Dieciocho pruebas analizadas correspondieron
a niños con alergia de la vía aérea (asma, rinitis
alérgica o ambas).
101
Revista Alergia México
De los 66 niños evaluados, 46 tuvieron pruebas cutáneas positivas a los aeroalergenos.
Los aeroalergenos observados con más frecuencia fueron: los ácaros del polvo casero
(Dermatophagoides farinae y Dermatophagoides pteronyssinus, n=38), las cucarachas
(Periplaneta americana y Blatella germanica,
n=20), los mohos (Alternaria alternata, Aspergillus fumigatus, Penicillium chrysogenum,
Helminthosporium sativum, Hormodendrum
cladosporioides y Rhizopus nigricans, n=38),
los árboles (Fraxinus americana, Juglans regia,
Ligustrum vulgare, Populus alba, Prosopis spp
y Quercus spp, n=19), las gramíneas (Bromus spp, Cynodondactylon, Holcuslanatus,
Loliumperenne, Phleumpratense y Sorghum
halepense, n=17), las malezas (Amaranthus
palmeri, Ambrosia elatior, Artemisa ludoviciana,
Atriplex canescens, Chenopodium ambrosioides, Helianthus annus y Salsola kali, n=16) y los
epitelios de animales (Felis domesticus y Canis
familiaris, n=3). Hubo 9 pacientes monosensibilizados, todos fueron a Dermatophagoides
spp (Figura 1).
En relación con los alimentos, 38 de 66 niños
tuvieron pruebas cutáneas positivas a algún
Volumen 62, Núm. 2, abril-junio 2015
alimento, de éstas, 10 tuvieron una dimensión de la roncha mayor o igual a 6 mm. De
los 66 niños, 28 tuvieron pruebas cutáneas
negativas. Los alimentos que mostraron mayor
frecuencia de sensibilización fueron: las frutas (manzana, pera, durazno, melón, sandía,
papaya, naranja, limón, piña, fresa, mango,
plátano, uva y aguacate, n=18), las verduras
(papa, zanahoria, betabel, cebolla, tomate,
calabaza, calabacita, chile, lechuga, coliflor,
chícharo, ejote y frijol, n=17), los cereales
(soja, arroz, maíz, trigo, avena y cebada,
n=12), los lácteos (leche de vaca, caseína y
queso, n=9), el huevo (clara y yema, n=7),
los frutos secos (cacao, nuez, almendra y
cacahuate, n=5) y el pescado (atún, sardina
y robalo, n=4). Figura 2
Los alimentos que causaron una pápula mayor o
igual a 6 mm de diámetro fueron: el huevo con
cuatro casos: tres para la clara del huevo y uno
para la yema; los lácteos con tres pacientes: dos
para el suero (queso) y uno para la caseína; los
cereales con dos casos para el trigo, y el pescado
con un caso para el atún. No se observó ningún
paciente monosensibilizado a los alimentos
(Figura 2).
50
18
30
13.5
20
Núm.
10
4.5
Figura 1. Sensibilización a aeroalergenos en pacientes
con dermatitis atópica.
do
ca
an
í
Pe
s
M
vo
s
<6 mm
H
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9
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Núm.
40
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Figura 2. Sensibilización a alimentos en pacientes con
dermatitis atópica.
Revista
Yong-Rodríguez A y col. Sensibilización a alergenos en niños con dermatitis atópica
DISCUSIÓN
En este estudio no se observó diferencia en el
género, similar a lo observado por Jiménez y
colaboradores en una corte de 76 niños con
dermatitis atópica, estudiada en el Servicio de
Alergología del Instituto Nacional de Pediatría,
de enero de 1989 a diciembre de 1999.19
Se obtuvo mayor cantidad de niños con dermatitis atópica en los menores de seis años de edad
(n=51) y una minoría en los niños mayores a seis
años de edad (n=15). De acuerdo con la epidemiología del eccema atópico, la edad habitual
de manifestación es antes de cinco años;3 los
estudios similares al nuestro reportaron 85% de
casos de dermatitis atópica antes de seis años
de edad,20 similar a lo reportado en otros países,
como el estudio de la Corporación Coreana de
Servicio de Salud en 2008, en el que se observó
reducción de 9 a 3% en la incidencia de dermatitis atópica entre 6 y 16 años de edad, que fue
de 2% a la edad de 20 años y de 0.7% después
de 60 años de edad, con prevalencia de 11 a
26% antes de los cinco años de edad en una
población de 468,293 personas.21
En nuestro estudio se observó que 57 de 66
niños estaban polisensibilizados para aeroalergenos y a más de un alimento y 9 de 66 estaban
monosensibilizados al ácaro del polvo casero
con pruebas cutáneas por punción negativas
a alimentos. Estos resultados son similares a
los observados en otros estudios en los que se
reporta polisensibilización de 79%.22
En 18 de 66 niños las pruebas cutáneas positivas
analizadas fueron de niños que tenían asma,
rinitis alérgica o ambas, además de dermatitis
atópica; este hallazgo es similar y congruente
con el desarrollo de la marcha atópica, fenómeno en el que el niño con eccema atópico
padece asma, rinitis alérgica o ambas a la edad
de tres a seis años;23 el riesgo de padecer asma
en los niños con dermatitis atópica es de 20 a
México
70% (según la gravedad de la enfermedad), en
comparación con 8% en la población general.24
Cole y colaboradores, en una muestra de 405 niños, observaron 28% de casos de asma,25 similar
a lo encontrado en este estudio.
La relación entre el asma y la rinitis alérgica con
la dermatitis atópica se atribuye al defecto en la
barrera epitelial, la piel funciona como un órgano
de defensa que aísla el medio interno del externo.
El defecto en la barrera epitelial aumenta la permeabilidad de la piel y favorece su inflamación,
la reducción en la concentración de ácidos grasos
altera el pH de la piel, lo que desencadena inflamación por sobreexpresión de quinasas y calicreínas
que activan los receptores de proteasas (PAR) ubicados en la piel,26 el estrato córneo anormal por
la deficiencia de filagrina altera el desarrollo del
estrato córneo y aumenta la pérdida transepitelial
de agua, la lesión en las uniones ajustadas por
la expresión anormal de ocloudinas y caderinas
permite la entrada de antígenos al interior de la
piel favoreciendo la sensibilización del niño con
dermatitis atópica.27-30
En relación con la sensibilización a los aeroalergenos, no se observaron niños menores de un
año de edad con pruebas cutáneas positivas, los
niños con edades mayores a seis años tuvieron
más pruebas cutáneas positivas a éstos; en este
grupo también se observó mayor polisensibilización (57 de 66), en este grupo los alergenos más
observados fueron los ácaros del polvo casero,
los pólenes en general y las cucarachas. En el
grupo de niños menores de seis años se encontró la mayor cantidad de monosensibilizados (7
de 9), todos ellos sensibles al ácaro del polvo
casero.
La sensibilización a los aeroalergenos es más
frecuente en los niños mayores de tres años de
edad; de acuerdo con Dean y colaboradores,
la sensibilización a los aeroalergenos en una
cohorte de niños seguidos por el estudio de la
Isla de Wigth en el Reino Unido fue de 3% al
103
Revista Alergia México
año de edad, de 9% a los dos años y de 11% a
los tres años de edad,31 resultados similares a los
de Lodge y colaboradores en un grupo de 620
niños seguidos desde el nacimiento, en los que
se observó aumento en la sensibilización de 5%
al año de edad a 26% a los tres años de edad al
ácaro del polvo casero.32
El 60% de las pruebas cutáneas a aeroalergenos
analizadas fueron positivas a alergenos con alta
actividad de proteasas, en este estudio observamos que la mayoría de los niños estudiados
tuvieron pruebas cutáneas positivas a los ácaros
del polvo casero (n=38), a las cucarachas (n=20)
y a los mohos (n=38).
La actividad proteolítica en los aeroalergenos
se atribuye a la existencia de enzimas, como
serinproteasas y cisteinilprotesas, que lesionan
la barrera epitelial directa o indirectamente. De
manera directa, mediante la degradación de
las uniones ajustadas en el estrato granuloso y
espinoso o indirectamente por la inflamación
generada en la epidermis por la activación del
sistema inmunitario innato que provoca la maduración anormal de los queratinocitos en la
membrana basal de la epidermis, además de la
producción inadecuada de ácidos grasos, pH cutáneo anormal, expresión inadecuada de péptidos
antimicrobianos, mayor pérdida transepitelial de
agua y mayor permeabilidad de la piel.5,6,28,33
Se ha postulado que el daño en la barrera cutánea por la actividad de proteasas de los antígenos
se debe a tres mecanismos:
1. La actividad proteolítica inherente de los
antígenos: degrada las uniones ajustadas a
través de cambios en las resistencias eléctricas transepiteliales33 y activación directa
de eosinófilos y células epiteliales con la
subsecuente síntesis y liberación de IL-6,
IL-18 y factor de crecimiento de células de
colonias de granulocitos (CM-CSF).34,35
104
Volumen 62, Núm. 2, abril-junio 2015
2. La activación de receptores de proteasas tipo
2 (PAR-2) en la superficie de los queratinocitos y fibras nerviosas no mielinizadas en
la piel. Los receptores PAR-2 aumentan la
expresión de NF-KB en células B activadas,
aumentan la síntesis de leucotrienos B4 y
prostaglandinas E2 y aumentan el prurito en
la piel de pacientes con dermatitis atópica;
las biopsias de piel de pacientes con dermatitis atópica a los que se aplicaron antígenos
de ácaros del polvo casero, cucaracha o ambos en parches cutáneos mostraron mayor
expresión de receptores PAR-2.36
3. Mediado por IgE: la activación de mastocitos y basófilos por la unión de IgE
específica al receptor de alta afinidad FcERI
provoca la liberación de histamina, gránulos de triptasas y quinasas, provocando
daño epitelial. La piel de los pacientes con
dermatitis atópica tiene mayor número de
células de Langerhans con mayor expresión
de receptores de IgE, además de mayor
quimiotaxis posterior a la aplicación de
antígenos sobre la piel.37
En relación con los alimentos, 38 de 66 niños
tuvieron alguna sensibilización a algún alimento, resultado similar al observado por Sampson
y colegas en una muestra de 113 niños.38 La
mayoría de los niños sensibilizados a alimentos
fueron menores de seis años de edad (n=24), lo
que coincide con lo reportado en otros estudios,
en los que la sensibilización a los alimentos en
los niños con eccema atópico suele manifestarse
de manera temprana.32
La sensibilización a alimentos es un hecho
importante en los niños con dermatitis atópica,
debido a que ésta, por sí sola, es un predictor
de alergia respiratoria;10,11 en nuestro estudio
todos los niños que tenían pruebas cutáneas
positivas a alimentos tenían asma, rinitis alérgica o ambas.
Revista
Yong-Rodríguez A y col. Sensibilización a alergenos en niños con dermatitis atópica
Observamos 10% de pruebas cutáneas a alimentos
con pápula de dimensión mayor o igual a 6 mm de
diámetro, similar a lo observado por el estudio alemán MAS en el que en una cohorte de 1,314 niños,
la cantidad de niños sensibilizados a alimentos fue
mucho mayor que la de los que tenían síntomas.39
Los alimentos en los que se observó la mayor
sensibilización fueron las frutas en general en 16
de 66 casos, seguidas de las verduras en 15 de
66 casos y en tercer lugar los cereales, en 11 de
66 niños evaluados; estos datos son congruentes
con los observados por Sánchez y colaboradores
en su revisión de la epidemiología de la alergia a
los alimentos en América Latina, en la que en tres
de seis países latinoamericanos (México, Costa
Rica y Colombia) tuvieron mayor sensibilización
a las frutas y a las verduras que a la leche, al
huevo, los cacahuates, la soja y el pescado.40
Sin embargo, los alimentos a los que los niños
tuvieron una prueba cutánea con pápula de
diámetro mayor a 6 mm (el valor de la prueba
cutánea para predecir una respuesta positiva
en una prueba de reto es de 95%)41 fueron: el
huevo (n=4) y la proteína de la leche de la vaca
(n=3), resultados similares a los del estudio de
Bjorksten y colaboradores, en el que 90% de
los niños sensibilizados a la leche, el huevo,
la soja, el maíz y el trigo tuvieron reacciones
adversas.42
CONCLUSIÓN
La dermatitis atópica es una enfermedad inflamatoria de la piel debida a un defecto en
la barrera epitelial que crea la predisposición
o un factor de riesgo de sensibilización a los
alergenos de alimentos y el medio ambiente,
alergenos que por sí solos pueden lesionar la
barrera epitelial e inflamar la piel y aumentar
su permeabilidad, favoreciendo la sensibilización que aumenta el riesgo de padecer rinitis
alérgica, asma o ambas.
México
En nuestro estudio observamos mayor sensibilización a múltiples alergenos ambientales
y alimentarios, la sensibilización a los aeroalergenos fue más común que a los alimentos.
Observamos que los aeroalergenos a los que
existe más sensibilización poseen alta actividad
de proteasas y son los ácaros del polvo casero,
las cucarachas y los mohos.
La sensibilización a los alimentos es frecuente,
pero con una pápula menor a 6 mm de diámetro,
al analizar nuestros resultados notamos una similitud con lo reportado por otros investigadores
en otros países.
En esta revisión no se analizó la gravedad de la
enfermedad en relación con la sensibilización,
lo que consideramos una limitación del estudio,
que en un próximo análisis se implementará.
REFERENCIAS
1. Modlin R, Kim J, Maurer D, Bangert C, et al. Inflammatory disorders based on T cell reactivity and dysregulation. In: Wolff K,
Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest B, et al. Fitzpatrick Dermatology
in General Medicine. Mc Graw Hill, 2008;I:95-110.
2. Kabashima K. New concept of the pathogenesis of atopic
dermatitis: Interplay among the barrier, allergy, and pruritus as a trinity. J Dermatol Sci 2013;70:3-11.
3. Illi S, von Mutius E, Lau S, Nickel R, et al. The natural course
of atopic dermatitis from birth to age 7 years and the association with asthma. J Allergy Clin Immunol 2004;113:925-931.
4. Bergmann MM, Caubet JC, Boguniewicz M, Eigenmann PA.
Evaluation of food allergy in patients with atopic dermatitis.
J Allergy Clin Immunol Pract 2013;1:22-28.
5. Kuo I, Yoshida T, De Benedetto A, et al. The cutaneous innate immune response in patients with atopic dermatitis.
J Allergy Clin Immunol 2013;131:266-278.
6. McAleer M, Irvine A. The multifunctional role of filaggrin in
allergic skin disease. J Allergy Clin Immunol 2013;2:280-291.
7. Georas SN, Rezaee F. Epithelial barrier function: At the
frontline of asthma immunology and allergic airway inflammation. J Allergy Clin Immunol 2014;134:509-520.
8. Gittler JK, Krueger JG, Gutmann-Yassky E. Atopic dermatitis results in intrinsic barrier and immune abnormalities:
Implications for contact dermatitis. J Allergy Clin Immunol
2013;131:300-313.
9. Czarnowicki T, Krueger J, Gutmann-Yassky E. Skin barrier
and immune dysregulation in atopic dermatitis: An evolv-
105
Revista Alergia México
ing story with important clinical implications. J Allergy Clin
Immunol Pract 2014;2:371-379.
10. Tan R, Corren J. The relationship of rhinitis and asthma,
sinusitis, food allergy, and eczema. Immunol Allergy Clin
N Am 2011;31:481-491.
11. Fitzgerald J, Bateman E, Boulet L, Cruz AA, et al. Chapter
1: Definition, description and diagnosis of asthma. Global
Initiative for Asthma 2014:1-9.
12. Gupta J, Grube E, Ericksen MB, Stevenson MD, et al. Intrinsically defective skin barrier function in children with atopic
dermatitis correlates with disease severity. J Allergy Clin
Immunol 2008;121:725-730.
13. Xiao C, Puddicombe SM, Field S, Haywood J, et al. Defective
epithelial barrier function in asthma. J Allergy Clin Immunol
2011;128:549-556.
14. De Benedetto A, Kubo A, Beck LA. Skin barrier disruption:
a requirement for allergen sensitization? J Invest Dermatol
2012;132:949-963.
15. Rosen MJ, Chaturvedi R, Washington MK, Kuhnhein LA, et
al. STAT6 deficiency ameliorates severity of oxazolone colitis by decreasing expression of claudin-2 and Th2-inducing
cytokines. J Immunol 2013;190:1849-1858.
16. Georas SN, Rezaee F, Lerner L, Beck L. Dangerous allergens:
why some allergens are bad actors. Curr Allergy Asthma
Rep 2010;10:92-98.
17. Herbert CA, King CM, Ring PC, Holgate ST, et al. Augmentation of permeability in the bronchial epithelium by the
house dust mite allergen Der p1. Am J Respir Cell Mol Biol
1995;12:369-378.
18. Bessot JC, Pauli G. House dust mites allergens. Rev Mal
Respir 2011;28:475-495.
19. Jiménez-Córdoba, Almendarez-Flores, Correa-Bautista,
Orozco-Martínez, et al. Pruebas cutáneas por prick en
pacientes con dermatitis atópica. Alergia, Asma e Inmunología Pediátrica 1999;8:152-159.
20. Kay J, Gawkrodger DJ, Mortimer MJ, Jaron AG. The prevalence of childhood atopic eczema in a general population.
J Am Acad Dermatol 1994;30:35-95.
21. Lee S, Kim J, Han Y, Ahn K. A proposal: Atopic dermatitis organizer (ADO) guideline for children. Asia Pac Allergy 2011;1:53-63.
22. Kokandi AA. Pattern of aeroallergen sensitization in atopic
dermatitis patients at University Clinic in Jeddah-Saudi. Br
J Med Med Res 2014;4:747-754.
23. Kapoor R, Menon C, Hoffstad O, Bilker W, et al. The prevalence of atopic triad in children with physician confirmed
atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2008;58:68-73.
24. Gustafsson D, Sjöberg O, Foucard T. Development of allergies and asthma in infants and young children with atopic
dermatitis a prospective follow up to 7 years of age. Allergy
2000;55:240-245.
25. Cole C, Havstad S, Ownby D, Christine LM, et al. How Common is the phenotype reflected by “The Atopic March”?
Results at two years of age in general risk multi-racial birth
cohort. J Allergy Clin Immunol 2014;133:117.
106
Volumen 62, Núm. 2, abril-junio 2015
26. Briot A, Deraison C, Lacroix M, Bonnart C, et al. Kallikrein
5 induces atopic dermatitis-like lesions through PAR2mediated thymic stromal lymphopoietin expression in
Netherton syndrome. J Exp Med 2009;206:1135-1147.
27. Leung DY. New insights into atopic dermatitis: Role
of skin barrier and immune dysregulation. Alergol Int
2013;62:151-161.
28. Georas S, Rezaee F. Epithelial barrier function: At the
frontline of asthma immunology and allergic airway inflammation. J Allergy Clin Immunology 2014;134:509-520.
29. Simon D, Lang K. Atopic dermatitis: from new pathogenic
insights toward a barrier-restoring and anti-inflammatory
therapy. Curr Opin Pediatr 2011;23:647-652.
30. Abkis CA, Akis M, Bieber T, Bindslev-Jenssen C, et al. Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and adults:
European Academy of Allergology and Clinical Immunology/
American Academy of Allergy, Asthma and Immunology/
PRACTALL Consensus Report. Allergy 2006;61:969-987.
31. Dean T, Venter C, Pereira B, Arschad SH, et al. Patterns of
sensitization to food and aeroallergens in the first 3 years
of life. J Allergy Clin Immunol 2007;120:1166-1171.
32. Lodge CJ, Lowe AJ, Gurrin LC, Hill DJ, et al. House dust mite
sensitization in toddlers predicts current wheeze at age 12
years. J Allergy Clin Immunol 2011;126:782-788.
33. Mu Z, Zhao Y, Liu X, Chang C, et al. Molecular biology of atopic
dermatitis. Clin Rev Allergy Immunol 2014;47:193-218.
34. Heijink IH, van Oosterhout A, Kapus A. Epidermal growth
factor receptor signaling contributes to house dust
mite induced epithelial barrier dysfunction. Eur Respir J
2010;36:1016-1026.
35. Kato T, Takai T, Fujimura T, et al. Mite serine protease activates protease-activated receptor-2 and induces cytokine
release in human keratinocytes. Allergy 2009;64:1366-1374.
36. Jeong SK, Kim HJ, Youm JK, Ahn SK, et al. Mite and cockroach
allergens activate protease activated receptor 2 and delay
epidermal permeability barrier recovery. J Invest Dermatol
2008;128:1930-1939.
37. Fuciano N, Incorvaia C. Dissecting the causes of atopic
dermatitis in children: less foods, more mites. Allergol Int
2012;61:231-243.
38. Sampson HA, McCaskill CC. Food hypersensitivity and
atopic dermatitis: evaluation of 113 patients. J Pediatr
1985;107:669-675.
39. Bergmann RL, Bergmann KE, Lau-Schadensdorf S, Dannemann
A, et al. Atopic diseases in infancy. The German multicenter
atopy study (MAS-90). Pediatr Allergy Immunol 1994;5:19-25.
40. Sánchez J, Sánchez A. Epidemiology of food allergy in Latin
America. Allergol Immunophatol (Madr) 2013;43:185-195.
41. Bernstein IL, Li JT, Bernstein DI, Hamilton R, et al. Allergy
diagnostic testing: An updated practice parameter. Ann
Allergy Asthma Inmmunol 2008;100:1-148.
42. Bjorksten B. Genetic and environmental risk factors for
the development of food allergy. Curr Opin Allergy Clin
Immunol 2005;5:249-253.
Revista
Artículo original
Revista Alergia México 2015;62:107-111.
Manifestaciones clínicas orofaciales
en pacientes adultos con
inmunodeficiencia común variable
RESUMEN
Antecedentes: la inmunodeficiencia común variable es la inmunodeficiencia primaria más común en adultos. Su prevalencia se estima
en 1 por cada 25,000 a 75,000 recién nacidos vivos; existen variaciones por grupos étnicos, se estima en 50 a 70% en pacientes de raza
caucásica. Las lesiones de la cavidad oral raramente se describen en
pacientes adultos con inmunodeficiencia común variable, en niños
con esta enfermedad existen informes de lesiones principalmente de
origen infeccioso.
México
Aurora Alejandra Chávez-García1
Miguel Ángel Moreno-Alba2
Martín Elizalde-Monroy3
Nora Hilda Segura-Méndez4
Jovita Romero-Flores3
Julio César Cambray-Gutiérrez1
Patricia López-Pérez1
Leonel Gerardo Del Rivero-Hernández4
Residente de segundo año de Alergia e Inmunología Clínica.
2
Residente de tercer año de Cirugía Maxilofacial.
3
Cirujano maxilofacial adscrito.
4
Alergólogo e inmunólogo adscrito.
Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional
Siglo XXI, IMSS, México, DF.
1
Objetivo: describir las lesiones orofaciales (cavidad oral, macizo facial
y cuello) en pacientes adultos con inmunodeficiencia común variable.
Material y método: estudio transversal, prospectivo, efectuado en todos
los adultos con inmunodeficiencia común variable adscritos a la Clínica
de inmunodeficiencias primarias, del Hospital de Especialidades, Centro
Médico Nacional Siglo XXI, que fueron examinados por un cirujano
maxilofacial; se realizó el reporte de hallazgos en lista de cotejo y,
posteriormente, el análisis descriptivo de las lesiones.
Resultados: se incluyeron 26 pacientes, 16 mujeres y 10 hombres, con
edad promedio de 38.6 años. En 18 de 26 pacientes estudiados se observaron lesiones orales, con siete lesiones diferentes y predominio en
el sexo femenino 2:1. Las lesiones más frecuentes fueron: hiperplasia
de glándulas salivales menores (19/26), petequias (12/26) y úlceras
herpetiformes (7/26). En la cara y el cuello se observaron cuatro lesiones distintas, las adenopatías < 2 cm (4/26) fueron las más comunes.
Conclusiones: las alteraciones inmunológicas asociadas con la inmunodeficiencia común variable favorecen la aparición de lesiones de
origen infeccioso y probablemente autoinmunitario que afectan la
cavidad oral, la cara y el cuello.
Palabras clave: inmunodeficiencia común variable, lesiones orofaciales,
alteraciones inmunológicas.
Recibido: 19 de noviembre 2014
Orofacial clinical manifestations in
adult patients with variable common
immunodeficiency
ABSTRACT
Background: Common variable immunodeficiency is the primary immunodeficiency (CVID) frequently found in adults. Its prevalence is
estimated from 1:25,000 to 75,000 alive newborns; there are variations
www.nietoeditores.com.mx
Aceptado: 28 de enero 2015
Correspondencia: Dra. Aurora Alejandra Chávez
García
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Chávez-García AA, Moreno-Alba MA, ElizaldeMonroy M, Segura-Méndez NH y col. Manifestaciones clínicas orofaciales en pacientes adultos con
inmunodeficiencia común variable. Revista Alergia
México 2015;62:107-111.
107
Revista Alergia México
Volumen 62, Núm. 2, abril-junio 2015
by ethnic groups, it is estimated about 50-70% in Caucasian patients.
Oral cavity lesions are rarely found in adult patients with CVID, there are
reports about lesions on pediatric patients mostly caused by infections.
Objective: To describe the orofacial lesions (oral, maxillofacial and neck
area) affecting adults with CVID.
Material and method: A transversal, prospective study was done in
patients with CVID attended at Specialties Hospital, CMN SXXI, Mexico
City. Patients where examined by the oral and maxillofacial surgeon
and clinical findings were reported, then the descriptive analysis of the
lesions was done.
Results: We evaluated 26 patients, 16 female and 10 males, average
age of 38.6 years. In 18/26 patients we found oral lesions on 7 different
types. The most frequent was minor salivary glands hiperplasia (19/26),
petechiae (12/26) and herpetic ulcers (7/26). In head and neck, we
found 4 different lesions, the most common was lymphadenopathy
<2cm (4/26).
Conclusions: The immunologic alterations associated to CVID favors the
development of lesions mainly of infectious and probably autoinmune
origin that affects the oral cavity and head and neck area.
Key words: common variable immunodeficiency, oral lesions, immunologic alterations.
ANTECEDENTES
La inmunodeficiencia común variable es la
inmunodeficiencia primaria más común en
adultos; se distingue por alteraciones heterogéneas asociadas con déficit en la producción de
inmunoglobulinas.
108
y el diagnóstico, la mayoría de los pacientes son
diagnosticados entre 20 y 40 años de edad.3-5
Su prevalencia se estima en 1 por cada 25,000 a
75,000 recién nacidos vivos; existen variaciones
por grupos étnicos, se estima en 50 a 70% en
pacientes de raza caucásica.1,2
En México, a través del Grupo Latinoamericano
de Inmunodeficiencias (LASID), hasta 2013 se
registraron 699 casos nuevos, incluida la inmunodeficiencia común variable; en el Centro
Médico Nacional Siglo XXI se registraron 25
nuevos casos, según las estadísticas reportadas
por hospitales, por lo que es probable que exista
un importante sesgo en la información que se
genera en nuestro país.5-7
Existen dos periodos en los que los pacientes con
inmunodeficiencia común variable tienen más
síntomas: el primero es durante la infancia, de los
12 meses a 5 años, y el segundo de 16 a 20 años,
sin mostrar predominio por algún género. Existe un
retraso importante entre el inicio de los síntomas
Las manifestaciones clínicas de la inmunodeficiencia común variable son, principalmente:
infecciones, bronquiectasias, enfermedades granulomatosas o procesos infiltrativos linfocitarios,
autoinmunidad, alteraciones gastrointestinales y
neoplasias.6
Revista
México
Chávez-García AA y col. Manifestaciones orofaciales en adultos con IDCV
Las lesiones de la cavidad oral se han descrito
en la población pediátrica y en adultos existe
un sesgo en la información con respecto a éstas. En los niños con inmunodeficiencia común
variable, las lesiones descritas son estomatitis
aftosa, herpes labial recurrente, lesiones en la
lengua (geográfica y fisuras), lesiones traumáticas
y candidiasis orofaríngea; también se comunicó
un caso de gingivitis necrosante y cuadros graves
de enfermedad periodontal y un caso de liquen
plano de origen autoinmunitario.8,9
En la bibliografía médica hay escasa información
de estas alteraciones en pacientes adultos con
inmunodeficiencia común variable.
En los pacientes con inmunodeficiencia común
variable, el tratamiento con inmunoglobulina
intravenosa modifica el número y la gravedad de
las manifestaciones clínicas, como lo descrito en
pacientes con VIH en los que se reporta un cambio en las lesiones orales posterior al inicio de su
tratamiento antirretroviral de gran actividad, por lo
que es importante la valoración de los pacientes
antes de la administración del tratamiento.10
cavidad oral, el macizo facial y el cuello el día
previo a la administración de gammaglobulina;
se excluyeron las caries y la enfermedad periodontal; se realizó análisis estadístico descriptivo
y se realizaron tablas y gráficas en Excel 2013.
RESULTADOS
Se evaluaron 26 pacientes, 16 mujeres y 10
hombres, con edad promedio de 38.6 años. En
18 pacientes estudiados se reportó al menos una
lesión orofacial. En la cavidad oral se observaron
siete tipos de lesiones (Figura 1), con predominio
del sexo femenino con relación 2:1. Las lesiones
más frecuentes en la cavidad oral fueron: hiperplasia de glándulas salivales menores (19/26,
Figura 2), petequias (12/26, Figura 3), estomatitis
aftosa (9/26), úlceras herpetiformes (7/26, Figura
4), hiperplasia fibrosa (3/26). En el macizo facial
y el cuello se observaron cuatro lesiones distintas
(Figura 5), la más común fue la adenopatía cervical <2 cm (4/26), sólo un paciente mostró lesión
en las glándulas salivales mayores, al padecer
quiste de retención y una lesión acrómica por
vitíligo en el cigoma derecho (Figura 6) y una
El propósito de este estudio es describir las
lesiones orofaciales en pacientes adultos con
inmunodeficiencia común variable previo a la
administración de inmunoglobulina intravenosa.
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
8
7
7
3
1
1
gl
Estudio transversal, prospectivo, efectuado en
todos los pacientes adultos con inmunodeficiencia común variable adscritos a la Clínica de
Inmunodeficiencias Primarias del Hospital de
Especialidades del Centro Médico Nacional Siglo
XXI, IMSS, Ciudad de México, en tratamiento
sustitutivo con inmunoglobulina intravenosa
cada 21 días, que fueron examinados por el
mismo cirujano maxilofacial, de manera sistematizada con reporte en una lista de cotejo,
reportando las alteraciones observadas en la
12
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MATERIAL Y MÉTODO
19
Figura 1. Lesiones en la cavidad oral y su frecuencia
en pacientes adultos con inmunodeficiencia común
variable.
109
Revista Alergia México
Volumen 62, Núm. 2, abril-junio 2015
Quiste de
retención de
parótida
(n=1)
Hemangioma
(n=1)
Adenopatías
cervicales
(n=4)
Vitíligo
(n=1)
Figura 2. Mucosa con imagen en empedrado, sugerente de hiperplasia de glándulas salivales menores.
Figura 5. Frecuencia de lesiones en la cara y el cuello
en pacientes adultos con inmunodeficiencia común
variable.
paciente con angioedema crónico en los labios;
siete pacientes no tuvieron ningún tipo de lesión.
CONCLUSIONES
Figura 3. Lesiones petequiales y aftosas en el pilar
anterior de la faringe y el paladar duro, en un paciente
con inmunodeficiencia común variable.
Figura 4. Úlceras herpetiformes en el dorso de la
lengua.
110
De los 26 pacientes con inmunodeficiencia común variable, 18 tenían lesiones orofaciales; en
la cavidad oral las más comunes fueron: hipertrofia de glándulas salivales menores, petequias y
estomatitis aftosa y, en el cuello, las adenopatías,
mismas que se asocian con procesos infecciosos
y probablemente autoinmunitarios.
Respecto de los trabajos previos que reportan
lesiones en pacientes pediátricos, en los que
la mayor parte de las lesiones se asociaron con
enfermedad infecciosa,9,11 en nuestros pacientes la afectación en las glándulas salivales y la
existencia de lesiones petequiales no asociadas
con trombocitopenia nos hacen sospechar la
probable asociación con enfermedades autoinmunitarias (síndrome de Sjögren, púrpura
trombocitopénica idiopática), así como la
Revista
Chávez-García AA y col. Manifestaciones orofaciales en adultos con IDCV
México
sistémicos en sus fases iniciales o procesos
infecciosos propios de la cavidad oral, lo que
permite el inicio del tratamiento oportuno evitando complicaciones, como síndrome de boca
seca, neuralgia de nervio trigémino secundaria a
infecciones por herpes virus, abscesos profundos
de cuello y pérdida de órganos dentales que
pueden afectar la calidad de vida.
REFERENCIAS
Figura 6. Lesión acrómica por vitíligo en la región del
cigoma derecho.
existencia de lesiones asociadas con vitíligo en
la región cigomática y angioedema crónico de
labio, lo que nos obliga a continuar el estudio y
a realizar de manera sistematizada, como parte
de la valoración de pacientes con inmunodeficiencia común variable, la exploración de la
cavidad oral, el macizo facial y el cuello.
La exploración rutinaria y cuidadosa de la cavidad oral permite diagnosticar padecimientos
1.
Ameratunga R, Woon ST, Gillis D, Koopmans W, Steele
R. New diagnostic criteria for common variable immune
deficiency (CVID), which may assist with decisions to treat
with intravenous or subcutaneous immunoglobulin. Clin
Exp Immunol 2013;174:203-211.
2.
Blancas-Galicia L, Ramírez-Vargas NG, Espinosa-Rosales
F. Inmunodeficiencia común variable. Un enfoque clínico.
Revista de Investigación Clínica 2010;62:577-582.
3.
Deane S, Selmi C, Stanley M, et al. Common variable immunodeficiency: etiological and treatment issues. Int Arch
Allergy Immunol 2009;150:311-324.
4.
Abolhassani H, et al. A review on guidelines for management and treatment of common variable immunodeficiency. Expert Rev Clin Immunol 2013;9:561-575.
5.
Coria-Ramírez E, Espinosa-Padilla S, Espinosa-Rosales F,
Vargas-Camaño ME, Blancas-Galicia L. Panorama epidemiológico de las inmunodeficiencias primarias en México.
Rev Alerg Mex 2010;57:159-163.
6.
Notarangelo L. Primary immunodeficiencies. J Allergy Clin
Immunol 2010;125:S182-S94.
7.
www.LASID.org Estadísticas de registro periodo Ago-Oct
2013.
8.
Szczawinska A, Gerreth K, Breborowicz A, Borysewicz L.
Oral manifestations of primary immune deficiencies in
children. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod
2009;108:e9-e20.
9.
Atkinson JC, O’Connell A, Aframian D. Oral manifestations
of primary immunological diseases. JADA 2000;131:345356.
10. Kindt TJ, Golsbay RA, Osborne BA. Inmunología de Kuby.
Capítulo 3. 6ª ed. McGraw-Hill, 2009;52-59.
11. Palomo GI, Ferreira A, Sepúlveda C. Fundamentos de
inmunología básica y clínica. 1ª ed. Capítulo 19. Talca:
Universidad de Talca, 2009;299-311.
111
Revista
Artículo original
Revista Alergia México 2015;62:112-117.
Anafilaxia oral por ingestión de
alimentos contaminados con ácaros
en Ciudad de Panamá, 2011-2014
RESUMEN
México
Olga M Barrera1
Ingrid L Murgas2
Sergio Bermúdez2
Roberto J Miranda2
Instituto de Neumología y Alergias, Hospital San
Fernando, Ciudad de Panamá, Panamá.
2
Departamento de Investigación en Entomología
Médica, Instituto Conmemorativo Gorgas de Estudios
de la Salud, Ciudad de Panamá, Panamá.
1
Antecedentes: la anafilaxia oral por ácaros, o síndrome de las panquecas, ocurre cuando individuos atópicos ingieren alimentos elaborados
con harina de trigo contaminada con ácaros, lo que induce reacciones
alérgicas moderadas o severas, incluso fatales. Los reportes provienen
de ambientes tropicales y subtropicales, donde las condiciones para la
proliferación de ácaros domésticos son favorables. Se ha encontrado
una asociación importante con la hipersensibilidad a ácido acetilsalicílico (AAS)-antiinflamatorios no esteroides (AINES) y el ejercicio físico.
Objetivo: documentar el estudio clínico y descriptivo de casos de
anafilaxia oral por ácaros atendidos en Ciudad de Panamá durante los
años 2011 a 2014.
Material y método: estudio clínico descriptivo y retrospectivo, que
incluyó pruebas cutáneas de punción para cinco especies de ácaros
domésticos. La identificación taxonómica de los ácaros se realizó bajo
microscopio y se calculó la densidad de ácaros por gramo de alimento
en tres casos.
Resultados: se estudiaron 10 casos compatibles con anafilaxia oral por
ácaros, la panqueca fue el alimento implicado con más frecuencia.
Los primeros síntomas aparecieron entre 25 y 60 minutos después de
la ingestión del alimento. Todos los pacientes fueron adultos jóvenes
atópicos, cuatro con hipersensibilidad a AAS-AINES. Los pacientes
resultaron positivos a las pruebas cutáneas de punción para los ácaros:
Blomia tropicalis, Dermatophagoides pteronyssinus y Suidasia pontifica.
Tres muestras de harina de trigo estudiadas motraron altas densidades
de ácaros.
Conclusiones: la panqueca fue el alimento implicado con más frecuencia en los casos de anafilaxia oral por ácaros. Suidasia pontifica y
Blomia tropicalis parecen ser los ácaros más importantes relacionados
con este síndrome en nuestro país.
Palabras clave: anafilaxia oral por ácaros, síndrome de las panquecas,
Suidasia, Blomia, rinitis, ácaros domésticos.
Recibido: 6 de enero 2015
Oral anaphylaxis by ingestion of mite
contaminated food in Panama City,
2011-2014
ABSTRACT
Background: Oral mite anaphylaxis (OMA), or pancake syndrome, occurs in atopic individuals when eating starchy foods contaminated by
112
Aceptado: 24 de marzo 2015
Correspondencia: Dra. Olga M Barrera
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Barrera OM, Murgas IL, Bermúdez S, Miranda RJ.
Anafilaxia oral por ingestión de alimentos contaminados con ácaros en Ciudad de Panamá, 2011-2014.
Revista Alergia México 2015;62:112-117.
www.nietoeditores.com.mx
Revista
Barrera OM y col. Anafilaxia oral por ingestión de alimentos contaminados con ácaros
México
mites, which induce moderate or severe, even fatal, allergic reactions.
This syndrome is usually seen in tropical and subtropical environments,
where conditions for the growth of domestic mites are given. Oral mite
anaphylaxis has been associated with hypersensitivity to acetylsalicylic
acid (ASA)-non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) and physical exercise.
Objective: To document the clinical and descriptive study of cases of
OMA attended in City of Panama from 2011 to 2014.
Material and method: A clinical descriptive and retrospective study was
performed, including skin prick test to five species of domestic mites.
Taxonomic identification of the mites was performed under microscope
and its density per gram of food was calculated for three cases.
Results: Ten cases with clinical history compatible with OMA were
studied, being the pancakes the most incriminated food. The onset of
symptoms occurred between 25 and 60 minutes after ingestion of the
food. All patients were atopic young adults. Four of the ten patients had
hypersensitivity to ASA-NSAID. The patients were positive to Prick test
mites: Blomia tropicalis, Dermatophagoides pteronyssinus and Suidasia pontifica. The three samples of wheat flour studied presented high
densities of mites per gram.
Conclusions: The pancakes were the most incriminated food in the cases
of OMA in our study. Suidasia pontifica and Blomia tropicalis seem to
be the mites species of greater relevance related with this syndrome
in our country.
Key words: oral mite anaphylaxis, pancake syndrome, Suidasia, Blomia,
rhinitis, domestic mite.
ANTECEDENTES
Los ácaros domésticos tienen alergenos que
producen distintos tipos de enfermedades, como
rinitis alérgica, asma bronquial y dermatitis
atópica, mismas que tienen gran relevancia en
todo el mundo. Estas manifestaciones clínicas
se propician con el contacto entre los humanos
y los ácaros o sus heces, ya sea a través de la
piel y por las vías respiratorias.1 Asimismo, se
ha determinado que la ingestión de alimentos
contaminados con ácaros domésticos puede
desencadenar una respuesta alérgica, moderada
o severa (anafilaxia) en personas susceptibles.2
El primer registro de este tipo de anafilaxia lo
describieron Erben y colaboradores en 1993 en
un paciente que consumió “beignets” contaminados con Dermatophagoides farinae.2 Desde
entonces, se han descrito casos provenientes
de Venezuela, España, Japón, Taiwán, Singapur
y Estados Unidos.3-5 En estos casos se han implicado varios tipos de alimentos, que incluyen
harina de trigo, contaminados en su preparación
con ácaros de los géneros Dermatophagoides,
Tyrophagus, Suidasia, Aleuroglyphus y Blomia,
que son frecuentes en las muestras de polvo
doméstico.5
Inicialmente se denominó a esta entidad clínica
como síndrome de las panquecas, debido a que
los pacientes padecían síntomas alérgicos muy
severos luego de haber ingerido panquecas. Sin
embargo, debido a la diversidad de alimentos
113
Revista Alergia México
que se han relacionado con este síndrome, se
ha propuesto el nombre de anafilaxia oral por
ácaros (en inglés, oral mite anaphylaxis, OMA).6
La distribución de los casos de anafilaxia oral por
ácaros incluye países de áreas tropicales y subtropicales con temperaturas promedio superiores a
25ºC y humedades relativas entre 65 y 75%, que
son adecuadas para la proliferación de ácaros.1
En Panamá, el primer reporte de anafilaxia oral
por ácaros se asoció con la ingestión de cuatro
panquecas contaminadas con Blomia tropicalis
y Dermatophagoides pteronyssinus. En este
caso, el paciente tuvo un choque anafiláctico y
fue atendido durante tres días en la unidad de
cuidados intensivos.7 Debido a la poca información de esta enfermedad alérgica en Panamá,
el objetivo de este trabajo es documentar casos
de anafilaxia oral por ácaros atendidos en el
Instituto de Neumología y Alergias del Hospital
San Fernando (INASA), en Ciudad de Panamá
entre 2011 y 2014.
MATERIAL Y MÉTODO
Análisis clínico en el que se aplicaron los criterios de anafilaxia oral por ácaros de acuerdo con
Sánchez-Borges y colaboradores5 de los casos
atendidos en el Instituto de Neumología y Alergias del Hospital San Fernando (INASA), entre
2011 y 2014, tomando en cuenta el historial de
los pacientes.
El análisis clínico incluyó también:
1. Pruebas cutáneas de punción para
cinco especies de ácaros domésticos
(Dermatophagoides pteronyssinus, D.
farinae, Blomia tropicalis, Tyrophagus
putrescentiae y Suidasia pontifica) y de
los siguientes alimentos: trigo, leche y
huevo. Para determinar la positividad de
las reacciones de las pruebas cutáneas
se tomó el diámetro de la pápula, se
114
Volumen 62, Núm. 2, abril-junio 2015
consideraron positivas las que tuvieron
diámetros mayores a 3 mm por encima
del control positivo.
2. Determinación de IgE total mediante
quimioluminiscencia.
Análisis entomológico de muestras de harina
Tres de los pacientes trajeron la harina implicada
en los casos. Éstas se enviaron al Departamento
de Investigación en Entomología Médica del
Instituto Conmemorativo Gorgas de Estudios de
la Salud, Panamá, para practicarles los análisis
entomológicos. De cada muestra se tomaron
tres alícuotas de 0.1 gramo de harina y se analizaron bajo el estereomicroscopio Leica MZ125
y se contabilizaron los ácaros recuperados.
Éstos se montaron en láminas para microscopia
utilizando medio Hoyer, y posteriormente se
identificaron mediante claves taxonómicas para
cada grupo. Después se calculó la densidad de
cada especie de ácaro por gramo de muestra.
RESULTADOS
Se identificaron 10 casos con antecedente de anafilaxia oral por ácaros por ingestión de alimentos
a base de harina de trigo (Cuadro 1). Las edades
de los pacientes eran de 13 a 39 años, con media
de 25.4 años. La proporción de hombres y mujeres fue similar (cinco pacientes de cada sexo).
Los síntomas fueron: urticaria, angioedema, tos,
disnea e hipotensión. La reacción alérgica inició
entre 25 y 60 minutos después de la ingestión,
con media de 41.5 minutos. Todos los pacientes
eran atópicos, la mayoría con antecedente de
rinitis alérgica. Las concentraciones de IgE total
estuvieron aumentadas en todos los casos (límites: 180-1,510 UI/mL) y cuatro pacientes tenían
antecedente de hipersensibilidad a los ácido
acetilsalicílico-antiinflamatorios no esteroides.
En siete casos, el alimento incriminado fueron
las panquecas.
26
13
28
26
37
24
39
15
24
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Tos, urticaria,
disfonía
Urticaria,
angioedema,
rinorrea
Urticaria,
angioedema,
disnea
Urticaria, tos,
disnea,
hipotensión
Urticaria,
angioedema, tos
seca, disfonía
Masc
Fem
Tos, urticaria,
angioedema
Urticaria, tos
seca, disnea
Masc Urticaria, disfonia, angioedema
Fem
Fem Tos seca, disnea,
congestión
nasal, exantema
cutáneo
Masc
Urticaria,
angioedema,
disnea
Fem
Masc
Fem
Masc
60
30
60
45
30
60
30
30
45
25
Sí
No
No
No
Sí
No
Sí
No
Sí
No
Cuadro clínico Tiempo de Hipersensibilidad
reacción
a AAS-AINES
(minutos)
199
990
1,510
180
Rinitis alérgica,
B. tropicalis,
alergia medicamen- D. pteronyssinus,
tosa
S. pontifica
D. pteronyssinus,
S. pontifica
B. tropicalis
D. pteronyssinus,
S. pontifica,
T. putrescentiae
Rinitis alérgica,
B. tropicalis,
alergia a crustáceos D. pteronyssinus,
S. pontifica
Rinitis alérgica
Rinitis alérgica
Rinitis alérgica
542
844
Rinitis alérgica,
asma bronquial
B. tropicalis,
D. pteronyssinus
454
625
779
281
S. pontifica
B. tropicalis, S.
pontifica
B. tropicalis, D.
pteronyssinus
Pruebas de
IgE (UI/mL)
punción positivas
B. tropicalis, D.
pteronyssinus
Rinitis alérgica
Rinitis alérgica
Rinitis alérgica
Rinitis alérgica
Comorbilidad
Panqueca
Mini cupcakes
Panqueca
Panqueca
Pan
Panqueca
Pizza
Panqueca
Panqueca
Panqueca
Alimento
implicado
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
S. pontifica
B. tropicalis,
S. pontifica
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
5,420
1,500
300
Total: 1,800
1,939
B. tropicalis,
37
D. pteronysTotal: 1,976
sinus
Ácaro
Densidad
encontrado de ácaros/g
Barrera OM y col. Anafilaxia oral por ingestión de alimentos contaminados con ácaros
AAS: ácido acetilsalicílico; AINES: antiinflamatorios no esteroides; NE: no examinado.
22
1
Paciente Edad Sexo
(años)
Cuadro 1. Datos generales de los pacientes estudiados
Revista
México
115
Revista Alergia México
Volumen 62, Núm. 2, abril-junio 2015
Las pruebas de punción resultaron positivas
de los siguientes ácaros: Blomia tropicalis y
Dermatophagoides pteronyssinus (en siete pacientes), Suidasia pontifica (en seis pacientes), y
Tyrophagus putrescentiae sólo en un paciente.
Las pruebas con trigo, huevo y leche resultaron
negativas. Dos pacientes mostraron fuerte positividad (pápulas de 18 y 19 mm de diámetro) al
extracto de Suidasia pontifica.
En las muestras de harina analizadas se encontraron tres especies de ácaros: Blomia tropicalis
(muestras 1 y 2), Suidasia pontifica (muestras 2
y 3) y Dermatophagoides pteronyssinus (muestra
1). En las tres muestras se encontró que la densidad total era mayor de 1,500 ácaros por gramo
(Figuras 1 y 2).
DISCUSIÓN
Aunque se conoce ampliamente la importancia
de los ácaros domésticos en la aparición de
enfermedades alérgicas respiratorias y cutáneas, la anafilaxia por ingestión de alimentos
contaminados con ácaros continúa siendo una
entidad clínica poco conocida por alergólogos
Figura 2. Suidasia pontifica (Acari: Suidasiidae),
colectada en una muestra del caso 3; aumento en
microscopio = 10X.
y menos aún por los pacientes. Por esta razón,
es probable que se le esté confundiendo con
alergias alimentarias, lo que provoca subregistro.
Los facultativos muchas veces desconocen la
importancia del análisis del alimento consumido, por lo que no se les solicita a los pacientes
muestras de la harina consumida, ni se les insiste
en medidas profilácticas para evitar el síndrome.
La mayoría de las personas desconoce que hay
ácaros que viven en las despensas, por lo que
es de esperar que algunos productos alimenticios que allí guardamos en algún momento
sean invadidos por estos microartrópodos. Si a
este hecho le sumamos que Ciudad de Panamá
tiene temperaturas anuales promedio máxima
y mínima de 35 y 21ºC, respectivamente, y humedad relativa media anual de 75.7% (datos de
hidrometeorología de la Empresa de Transmisión
Eléctrica, SA, ETESA), tendremos las condiciones
ideales para la proliferación de los ácaros y la
ocurrencia de casos de anafilaxia oral por ácaros.
Figura 1. Micrografía con vista dorsal-lateral de Blomia
tropicalis (Acari: Echymiopodidae) hembra, colectada
en una muestra de harina.
116
Los factores de riesgo de padecer este síndrome
son: ser átopico, estar sensibilizado a los ácaros, antecedente de hipersensibilidad a ácido
acetilsalicílico-antiinflamatorios no esteroides,
Revista
Barrera OM y col. Anafilaxia oral por ingestión de alimentos contaminados con ácaros
ingestión de productos farináceos guardados
en alacenas o despensas durante más de cuatro
meses y, en algunos casos, el ejercicio físico.5
Aún hay aspectos por conocer de los casos de
anafilaxia oral por ácaros respecto de la fisiopatología, factores genéticos y prevalencia, entre
otros. Sin embargo, es necesaria la divulgación
de este padecimiento entre el personal médico
e, incluso, entre los pacientes que se saben
atópicos, debido a que algunos casos pueden
ser fatales.
La profilaxis del síndrome debe realizarse
guardando los productos a base de harina en el
refrigerador o en envases sellados que disminuyan la probabilidad de contacto con los ácaros
que habitan las despensas. En Ciudad de Panamá
parece ser importante la existencia de Suidasia
pontifica y Blomia tropicalis en las harinas de
trigo consumidas por los pacientes que tuvieron
este síndrome, lo que no es sorprendente, porque
son especies comunes en casas de Panamá9 y
capaces de causar sensibilización.10
Agradecimientos
Al Dr. Edgardo Fernández, Director Médico, Betzy Chaverra y Mirla Beitia, enfermeras del
Hospital San Fernando. A Sahir Dutary y Dennisse Murgas, por su trabajo en el laboratorio de
Entomología Médica del Instituto Conmemorativo Gorgas de Estudios de la Salud. Al Sr. Jorge
Ceballos del Laboratorio de Óptica del Instituto
México
Smithsonian de Investigaciones Tropicales (STRI)
de Panamá, por la micrografía de Blomia tropicalis. A Albalira y Valdir Montufar, por la revisión
del manuscrito y sus aportes al mismo.
REFERENCIAS
1.
Colloff MJ. Dust mites. CSIRO Publishing, Australia, 2009.
2.
Erben AM, Rodríguez JL, McCullough J, Ownby DR.
Anaphylaxis after ingestion of beignets contaminated
with Dermatophagoides farinae. J Allergy Clin Immunol
1993;92:846-849.
3.
Blanco C, Quiralte J, Castillo R, et al. Anaphylaxis after ingestion of wheat flour contaminated with mites. J Allergy
Clin Immunol 1997;99:308-313.
4.
Sánchez-Borges M, Capriles-Hulett A, Fernández-Caldas E,
et al. Mite contaminated foods as a cause of anaphylaxis.
J Allergy Clin Immunol 1997;99:738-743.
5.
Sánchez-Borges M, Suarez-Chacón R, Capriles-Hulett A,
et al. Anaphylaxis from ingestion of mites: Pancake anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2013;131:31-35.
6.
Sánchez-Borges M, Suarez-Chacón R, Capriles-Hulett A,
et al. Pancake syndrome (oral mite anaphylaxis). WAO J
2009;2:91-96.
7.
Barrera OM, Murgas I, Miranda RJ. First report of anaphylactic shock caused by the ingestion of mite-infested
flour in Panama. Proceedings XXII World Allergy Congress.
World Allergy Organization. Cancún, México, 4-8 de diciembre 2011.
8.
Wen DC, Shyur SD, Ho CM. Systemic anaphylaxis after
the ingestion of pancake contaminated with the storage
mite Blomia freemani. Ann Allergy Asthma Immunol
2005;95:612-614.
9.
Miranda RJ, Quintero AD, Almanza A. House dust mite
from urban and rural house on the lowland Pacific slopes
of Panama. Syst Appl Acarol 2002;7:23-30.
10. Mariana A, Ho TM, Gendeh GM, et al. First report on
sensitization to allergens of a house dust mite, Suidasia
pontifica (Acari: Saproglyphidae). Southeast Asian J Trop
Med Public Health 2000;31:722-723.
117
Revista
Artículo original
Revista Alergia México 2015;62:118-124.
Expresión de CD152 y CD137 en
células T reguladoras de pacientes
con rinitis y asma bronquial
RESUMEN
Antecedentes: la rinitis alérgica y el asma bronquial son enfermedades
inflamatorias cuya prevalencia ha aumentado en las últimas dos décadas. Los estudios de la respuesta inflamatoria en estas enfermedades
muestran que las células T reguladoras (Treg) participan en la tolerancia
inmunológica. La expresión de CTLA-4 (CD152) se asocia con la actividad funcional de esta población y la expresión de 4-1BB (CD137)
tiene un papel controvertido.
México
Enrique Rojas-Ramos1
Norma E Martínez-Jiménez3
Billy Verdejo-Hernández4
Gilberto Vázquez2
Servicio de Inmunología Clínica y Alergia.
Servicio de Patología.
Hospital Regional 1º de Octubre, Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del
Estado, México, DF.
3
Servicio de Inmunología Clínica y Alergia, Hospital
Ángeles Lindavista, México, DF.
4
Laboratorio Clínico, Hospital Juárez de México,
México, DF.
1
2
Objetivo: determinar la existencia de CTLA-4 y 4-1BB en las células
Treg en sangre periférica de pacientes con rinitis, asma, o ambas.
Material y método: estudio transversal comparativo en el que se reclutaron tres grupos de pacientes: 20 sujetos con rinitis alérgica, 17 sujetos
con asma bronquial y 17 con ambos padecimientos. Se formó un grupo
control de 19 sujetos sanos. Se analizó la frecuencia de células Treg en
sangre periférica y la expresión de CD152 y CD137 en los diferentes
grupos mediante citometría de flujo.
Resultados: se encontró menor frecuencia estadísticamente significativa
de células Treg (CD4+, CD25altas y FoxP3+) en los grupos de sujetos con:
asma bronquial (p<0.001) y en el grupo de rinitis alérgica con asma
bronquial (p<0.05) respecto del grupo de sujetos sanos. Los pacientes
con asma bronquial únicamente tuvieron mayor frecuencia de células
Treg que expresan CD152 (p <0.01) y CD137 (p<0.01) respecto del
grupo control.
Conclusiones: los sujetos con asma bronquial y rinitis alérgica y asma
bronquial únicamente tienen deficiencia de Treg CD4+, CD25altas y
FoxP3+ en sangre periférica y los sujetos con asma bronquial tienen
mayor frecuencia de células Treg que expresan CD152 y CD137.
Palabras clave: rinitis alérgica, asma bronquial, células T reguladoras,
CD152, CD137.
Recibido: 18 de noviembre 2014
Aceptado: 28 de enero 2015
Correspondencia: Dra. Norma E Martínez Jiménez
Expression of CD152 and CD137 on T
regulatory cells in rhinitis and bronchial
asthma patients
ABSTRACT
Background: Allergic rhinitis and bronchial asthma are inflammatory
conditions that have increased in prevalence over the past two decades;
studies of the inflammatory response in these diseases have determined
118
Servicio de Inmunología Clínica y Alergia
Hospital Ángeles Lindavista
Av. Río Bamba 639, Torre de Consultorios
Consultorio 435
07760 México, DF
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Rojas-Ramos E, Martínez-Jiménez NE, VerdejoHernández B, Vázquez G. Expresión de CD152
y CD137 en células T reguladoras de pacientes
con rinitis y asma bronquial. Revista Alergia Méx
2015;62:118-124.
www.nietoeditores.com.mx
Revista
Rojas-Ramos E y col. Células Treg en rinitis y asma bronquial
México
that T regulatory cells (Treg) have been considered as responsible for
allergens tolerance. The expression of CTLA-4 (CD152) in Treg is associated with the functional activity of this population, moreover the
expression of 4-1BB (CD137) has a controversial function.
Objective: To determine the existence of CTLA-4 and 4-1BB in Treg cells
in peripheral blood of patients with rhinitis and/or asthma.
Material and method: A comparative cross-sectional study was done
with three groups of patients: 20 subjects with allergic rhinitis, 17 subjects with bronchial asthma and 17 subjects with both disorders; 19
healthy subjects conformed the control group. The frequency of Treg
(CD4+, FoxP3+ and CD25hight) and the expression of CD152 and CD137
in these cells were assessed by flow cytometry in peripheral blood.
Results: We found that the group of subjects with bronchial asthma
(p<0.001) and allergic rhinitis bronchial asthma (p<0.001) showed a
significantly lower percentage of Treg (CD4+, CD25hight and FoxP3+) in
peripheral blood compared to the healthy subjects controls. Only the
group of subjects with bronchial asthma showed a significantly higher
percentage of CD152+ (p<0.01) and CD137+ (p<0.01) Treg compared
to control group.
Conclusions: Subjects with bronchial asthma and bronchial asthma
and allergic rhinitis disorders have a deficiency of CD4+, CD25hight
and FoxP3+ Treg in peripheral blood; however, subjects with bronchial
asthma had a higher frequency of CD152+ and CD137+ Treg cells.
Key words: allergic rhinitis, bronchial asthma, T regulatory cells, CD152,
CD137.
ANTECEDENTES
La rinitis alérgica es el padecimiento respiratorio
crónico más frecuente en todo el mundo, se estima que alrededor de 600 millones de personas
sufren esta enfermedad; es un problema de salud
pública que está relacionado frecuentemente
con asma bronquial.1-4 El asma es una de las
enfermedades crónicas comunes en el mundo,
se estima que alrededor de 300 millones de personas la padecen y se ha vuelto más común en
niños y adultos en todo el mundo en las últimas
décadas.5
El asma es un síndrome complejo con muchos
fenotipos clínicos en adultos y niños, sus carac-
terísticas principales incluyen un grado variable
de obstrucción al flujo aéreo, hiperreactividad de
las vías respiratorias e inflamación eosinofílica
y no eosinofílica.2 En el asma bronquial y en la
rinitis alérgica existe una respuesta exagerada
del sistema inmunitario a sustancias comunes
del medio ambiente o alergenos, donde las
células T tienen un papel central. Las células
T del subtipo cooperadoras tipo 2 (Th2) están
implicadas principalmente en el proceso de esta
enfermedad, en asociación con citocinas como
interleucinas 4 y 13 (IL-4 e IL-13). Sin embargo,
existe evidencia creciente que apoya que las
células T reguladoras (Treg) participan en estos
procesos; los avances recientes en la identificación y clasificación de las células Treg muestran
119
Revista Alergia México
una función decisiva en el mantenimiento de la
tolerancia inmunológica contra los alergenos. Se
han descrito diferentes poblaciones de células T
que suprimen o regulan la respuesta inmunitaria,
ya sea generadas durante la ontogenia, como una
parte normal del sistema inmunitario, llamadas
Treg naturales que expresan un fenotipo CD4+,
CD25altas y Foxp3+, o en respuesta a la exposición antigénica particular, conocidas como Treg
inducibles que se asocian con un inmunofenotipo de CD4+, Foxp3+ y son secretoras de IL-10.6
Estas células Treg pueden producir IL-10, TGF-β
o ambos, con lo que logran la mayor parte de
su actividad supresora; la existencia de las células Treg se ha asociado con menor grado de
manifestaciones clínicas en las enfermedades
alérgicas.6-8
120
Volumen 62, Núm. 2, abril-junio 2015
T. Además de la competencia con los ligandos
CD80 y CD86, CTLA-4 contrarresta la señal positiva de CD28 por envío de una señal negativa
que restringe la producción autocrina de la IL-2
e inhibe la progresión del ciclo celular.10,11 Recientemente se propuso que el receptor CTLA-4
tiene un papel funcional en la actividad de las
células Treg, por lo que se le ha considerado
dentro de su inmunofenotipo.12 Read y su grupo
demostraron que la expresión CTLA-4 no es sólo
una característica fenotípica de células Treg, sino
que su existencia en células Treg CD4+CD25+
desempeña un papel importante en la actividad
funcional de esta población.1,13
Hay evidencia de que el número o función de
las células Treg son deficientes en pacientes con
enfermedad atópica. En trabajos recientes se
han extendido estos hallazgos: en la vía aérea
del paciente con asma la expresión Foxp3 fue
reducida y la función supresora de células Treg
fue deficiente.8 Asimismo, Thunberg y su grupo
mostraron que la expresión de FoxP3 se correlaciona con la función supresora de estas células y
hay mayor frecuencia de estas células después de
la provocación con el alergeno. Hay datos que
sugieren que las células Treg son reclutadas en el
pulmón como parte de una respuesta temprana
ante la provocación del alergeno para controlar
la respuesta inflamatoria en el asma.9
La molécula 4-1BB (CD137) es miembro de la
familia del receptor TNF, es un antígeno presente en células T activadas (CD4 y CD8), células
asesinas naturales y las células dendríticas,
es una molécula coestimuladora que induce
la activación y la proliferación de la célula T
preferentemente hacia una respuesta tipo Th1
y proliferación de la célula T CD8, además
de incrementar la supervivencia de células T
activadas y suprimir la cooperación de célula T
CD4 durante la respuesta inmunitaria humoral
dependiente de la célula T.14-16 El efecto inhibitorio del anticuerpo monoclonal anti-CD137 en la
hiperreactividad de la vía aérea y la inflamación
se asoció con una disminución significativa de
las citocinas tipo Th2 (IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13),
mismas que tienen un papel importante en el
desarrollo de la hiperreactividad de la vía aérea
y la inflamación en el asma alérgica.17
La molécula CTLA-4 (CD152) es un receptor que
pertenece a la misma familia que la molécula
CD28 y se une a los mismos ligandos: B7.1
(CD80) y B7.2 (CD86). CTLA-4 por lo general
se localiza intracelularmente y se expresa con
rapidez en la superficie de la célula en el sitio
de la interacción entre la célula T y la célula
presentadora de antígenos, donde puede inhibir
los eventos tempranos de activación de la célula
De manera interesante, varios estudios han encontrado que la señalización a través de 4-1BB
puede favorecer la proliferación, la supervivencia, o ambas, de las células Treg naturales
(CD4+ CD25+, Foxp3+) in vitro, principalmente
en presencia de IL-2.18,19 Esto sugiere que un
subconjunto de células Treg podría utilizar
estos sistemas de receptor como medio para
sobrevivir y persistir como una población;
Revista
Rojas-Ramos E y col. Células Treg en rinitis y asma bronquial
sin embargo, los ratones deficientes de 4-1BB
tienen cifras normales de células Treg.19 Otros
estudios han demostrado que los ligandos de
4-1BB pueden reducir la actividad supresora
de las células Treg naturales in vivo; los experimentos en un modelo murino de inflamación
intestinal y los modelos de rechazo alogénico
de médula ósea y trasplante de la piel apoyan
estas conclusiones.20
El objetivo de este estudio es determinar la existencia de CTLA-4 y 4-1BB en las células Treg en
sangre periférica de pacientes con rinitis, asma
o ambas.
MATERIAL Y MÉTODO
Estudio transversal comparativo en el que se
reclutaron 73 pacientes consecutivos que acudieron al Servicio de Inmunología Clínica y
Alergia del Hospital Ángeles Lindavista; todos los
pacientes fueron casos incidentes, de uno y otro
sexo; 17 sujetos padecían sólo asma bronquial,
20 sujetos padecían sólo rinitis alérgica, 17 sujetos padecían asma bronquial y rinitis alérgica y
19 sujetos sin síntomas de ningún padecimiento
activo se consideraron controles sanos. Para su
selección se tuvo en cuenta el cuadro clínico; el
asma se clasificó de acuerdo con los criterios de
la Iniciativa Global del Asma (GINA)4 y la rinitis
alérgica, de acuerdo con la Iniciativa de Rinitis
Alérgica y su Impacto en el Asma (ARIA).2 De
acuerdo con las recomendaciones de ARIA, la
rinitis se clasificó como leve y moderada-severa
con base en los síntomas, e intermitente y persistente con base en la duración de los mismos.
En este estudio la rinitis fue persistente.
El asma, de acuerdo con las guías GINA, se
clasificó como no controlada, parcialmente
controlada y controlada. Todos los pacientes tuvieron elevación de la IgE sérica total de acuerdo
con su valor de referencia y sus pruebas cutáneas
fueron positivas principalmente a ácaros de
México
polvo casero (Dermatophagoides pteronisinnus
y farinae) mediante método por punción, que se
realizaron de acuerdo con las guías de la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica).
Ningún paciente había recibido tratamiento con
inmunoterapia con alergenos. Los pacientes
que no tuvieran cualquiera de estos dos datos
positivos se excluyeron del análisis. Todos los
participantes firmaron el consentimiento informado para la realización del protocolo y éste fue
aprobado por el comité local de ética.
Análisis de citometría de flujo
La sangre periférica de los participantes se analizó con citometría de flujo de cuatro colores
(FACSCalibur, BD Biosciences, CA, Estados Unidos). Para determinar el porcentaje de células T
CD4+CD25altas, que expresan CD152 y CD137,
se incubaron durante 15 minutos en oscuridad
a temperatura ambiente, alícuotas de 200 µL de
sangre total con anticuerpos monoclonales de
ratón conjugados con colorantes fluorescentes:
anti-CD4 conjugado con FITC, anti-CD25 conjugado con APC, anti-CD137 conjugado con
PECy7 y anti-CD152 conjugado con PECy7
(BD Biosciences, CA, Estados Unidos). Cada
muestra fue lisada con 2 mL de solución de
lisis (BD FACS Lysing Solution, BD Biosciences, CA, Estados Unidos) durante 10 minutos,
posteriormente se lavó con 2 mL de solución
(BD FACS Flow, BD Biosciences, CA, Estados
Unidos). El marcador intracelular FoxP3 en
células T CD4+CD25altas se evaluó utilizando
el paquete Staining Treg Humanas (BD Biosciences, CA, Estados Unidos), de acuerdo con
las especificaciones del fabricante. Se utilizó
el programa Cell Quest Pro 6.0® (Biosciences,
CA, Estados Unidos) para la adquisición y el
análisis. En todas las muestras se adquirieron
al menos 200,000 células T CD4+, las células
T CD4+CD25altas se definieron como células T
CD4+ con intensidad de fluorescencia de CD25
> 1 x 102, en una escala logarítmica.
121
Revista Alergia México
122
80
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La frecuencia de células CD4+ y CD25altas en
pacientes con asma bronquial fue de 1.9±0.4%,
en los pacientes con rinitis fue de 1.8±1.7%, en
los pacientes con ambos padecimientos fue de
1.7±0.3% y en grupo control fue de 1.6±0.3, no
se encontró diferencia estadísticamente significativa en la frecuencia de células CD4+ y CD25altas
en los cuatro grupos de estudio (p=0.996). Sin
embargo, la frecuencia de expresión de FoxP3+
de las células CD4+ y CD25altas fue significativamente menor en el grupo de pacientes con asma
bronquial (15.6±4.8%, p≤0.001) y en el grupo de
pacientes con asma bronquial y rinitis alérgica
(21.2±5.7%, p≤0.05), respecto del grupo control
100
ro
Se estudiaron 73 pacientes consecutivos de
uno y otro sexo (30 hombres y 46 mujeres), con
edades de 5 a 46 años, con media de edad de
18.3±11.3 años. De los 17 pacientes con asma
bronquial, la media de edad fue de 19.6±13.7,
en el grupo de 17 pacientes con asma bronquial
y rinitis la media de edad fue de 16.2±10, en los
20 pacientes con rinitis la media de edad fue
de 17.7±9.1 y en los 19 sujetos que conformaron el grupo control, la media de edad fue de
19.5±12.6 años; las medias de edad no tuvieron
significación estadística.
nt
RESULTADOS
En relación con la expresión de la molécula
CD154 en las células CD4+, CD25altas y FoxP3+
se encontró una frecuencia de 57.1±8.3% en el
grupo de pacientes con asma bronquial, que fue
significativamente mayor (p≤0.01) respecto del
grupo control (18±6.0%). Los grupos de sujetos
con asma bronquial y rinitis alérgica vs rinitis
alérgica sola tuvieron una frecuencia de células
CD152+ de las células CD4+, CD25altas y FoxP3+
de 34.1±9.3% y 31.4±4.5%, respectivamente,
que no mostró diferencias significativas respecto
del grupo control (Figura 2).
Co
Se aplicó la prueba de Kruskal-Wallis y el método de Dunn para comparar los porcentajes
de expresión de las moléculas FoxP3, CD152
y CD137 en células Treg (CD4+CD25altas) entre
los diferentes grupos utilizando el programa GraphPad Prism 5.0 (GraphPad, California, Estados
Unidos). Los valores de p<0.05 se consideraron
estadísticamente significativos. Los datos se
expresan como gráficos de caja, las líneas horizontales representan la media, las cajas muestran
los percentiles 25 y 75 y las barras muestran los
percentiles 10 y 90.
de sujetos sanos (5.46±7.2%). No se encontraron
diferencias significativas en el grupo de sujetos
con rinitis alérgica (30.5±6.8%) respecto del
grupo control. Tampoco hubo diferencia significativa entre los grupos de pacientes alérgicos
(Figura 1).
% de células FoxP3+
(CD4+, CD25altas)
Análisis estadístico
Volumen 62, Núm. 2, abril-junio 2015
Figura 1. Frecuencia de células T reguladoras FoxP3+
en sujetos con asma bronquial, rinitis alérgica y ambos
padecimienros. Frecuencia de células FoxP3+ de las
células CD4+ y CD25altas en sangre periférica de sujetos con asma bronquial (n=17), rinitis alérgica (n=20),
rinitis alérgica y asma bronquial (n=17) y sujetos sanos
(n=19), evaluadas por citometría de flujo. Los resultados se expresan como porcentaje de células CD4+
y CD25altas y se comparan contra el grupo control.
* = p<0.05 y *** = p<0.001.
Revista
México
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% de células Treg CD137+
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Co
nt
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Co
% de células Treg CD154+
Rojas-Ramos E y col. Células Treg en rinitis y asma bronquial
Figura 2. Frecuencia de células T reguladoras CD154+
en sujetos con asma bronquial, rinitis alérgica y ambos
padecimientos. Frecuencia de células CD154+ de las
células CD4+ y CD25altas en sangre periférica de sujetos con asma bronquial (n=17), rinitis alérgica (n=20),
rinitis alérgica y asma bronquial (n=17) y sujetos sanos
(n=19), evaluadas por citometría de flujo. Los resultados se expresan como porcentaje de células CD4+
y CD25altas y se comparan contra el grupo control.
** = p<0.01.
Figura 3. Frecuencia de células T reguladoras CD137+
en sujetos con asma bronquial, rinitis alérgica y ambos
padecimientos. Frecuencia de células CD137+ de las
células CD4+ y CD25altas en sangre periférica de sujetos con asma bronquial (n=17), rinitis alérgica (n=20),
rinitis alérgica y asma bronquial (n=17) y sujetos sanos
(n=19), evaluadas por citometría de flujo. Los resultados se expresan como porcentajes de células CD4+
y CD25altas y se comparan contra el grupo control.
** = p<0.01.
La frecuencia de células CD4+, CD25 altas y
FoxP3+ que expresaron la molécula CD137 fue
significativamente mayor (p≤0.01) en el grupo
de pacientes con asma bronquial (53.1±8.8%)
respecto del grupo control de sujetos sanos
(18.6±5.2%), no hubo diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de pacientes
con rinitis alérgica (36.9±4.3%), ni con rinitis
alérgica y asma bronquial (36.2±8.2%) respecto
del grupo control, tampoco entre los grupos de
pacientes alérgicos (Figura 3).
de pacientes con asma bronquial, rinitis alérgica
y ambas afecciones respecto de los sujetos que
no padecían esas enfermedades; existen discrepancias entre la función supresora de las células
T CD4 y CD25, por lo que es necesario el uso
de otros marcadores en estas células que correlacionen con su función supresora, entre estos
marcadores, el factor de trascripción FoxP3 ha
correlacionado con la función de estas células,
nuestros resultados apuntan que los sujetos con
asma bronquial únicamente y asma bronquial
con rinitis alérgica tienen deficiencia de células
CD4+, CD25altas y FoxP3+. Estos resultados coinciden con lo reportado por otros grupos. Otra
molécula clave que correlaciona con la función
de las células Treg es CTLA-4, que participa durante el desarrollo de las célula Treg y durante
la fase efectora, cuando la vía de señalización
de CTLA-4 es requerida para la supresión, por lo
que la existencia de esta molécula hablaría de
DISCUSIÓN
Existe evidencias que sugieren que las células
T CD4+CD25 altas tienen un papel activo en
suprimir la respuesta Th2, como se ve en padecimientos alérgicos; sin embargo, en este estudio
no se encontraron diferencias en el porcentaje
de células T CD4+ y CD25altas entre los grupos
123
Revista Alergia México
la capacidad supresora; de manera interesante,
en los sujetos con asma bronquial, a pesar de
tener menor porcentaje de Treg (FoxP3+, CD4+
y CD25altas), son las células que más expresan
la molécula CTLA-4 en comparación con los
sujetos sanos, lo que sugiere que otros mecanismos están relacionados con el efecto supresor o
que, a pesar de encontrarse en menor cantidad,
aumentan la expresión de CD152 para contrarrestar ese efecto.
Las moléculas CD137 tienen un papel controvertido, algunos grupos han reportado que la
señalización a través de la molécula CD137 es
necesaria para el desarrollo y proliferación de las
células Treg; sin embargo, en ratones deficientes
de CD137 no se encuentra alterado el porcentajes de células Treg; otros grupos han encontrado
que la señalización a través de estas moléculas
se asocia con disminución del efecto supresor
de las células Treg; nosotros encontramos que
las células Treg de los sujetos con asma tienen
mayor porcentaje de células CD137+, lo que
sugiere que estas células están más propensas a
recibir señales inhibitorias, lo que puede explicar
la falta de efecto supresor a pesar de la expresión de CTLA4. El papel de las células Treg en
enfermedades inflamatorias, como el asma y la
rinitis, es de suma importancia; el conocimiento
de las vías de regulación de estas células abre
un camino para la búsqueda de nuevos blancos
terapéuticos con el fin de disminuir la intensidad
de los procesos inflamatorios en los pacientes
con esas enfermedades.
REFERENCIAS
124
1. Bousquet J, Reid J, van WC, Baena CC, et al. Allergic rhinitis
management pocket reference 2008. Allergy 2008;63:990-996.
2. Bousquet J, Burney PG, Zuberbier T, Cauwenberge PV, et
al. GA2LEN (Global Allergy and Asthma European Network)
addresses the allergy and asthma ‘epidemic’. Allergy
2009;64:969-977.
Volumen 62, Núm. 2, abril-junio 2015
3. Cagnani CE, Sole D, Diaz SN, Zernotti ME, et al. Allergic
rhinitis update and its impact on asthma (ARIA 2008). Latin
American perspective. Rev Alerg Mex 2009;56:56-63.
4. Lopez PG, Morfin Maciel BM, Huerta LJ, Mejia CF, et al.
Prevalence of allergic diseases in Mexico City. Rev Alerg
Mex 2009;56:72-79.
5. Meltzer EO, Blaiss MS, Derebery MJ, Mahr TA, et al. Burden
of allergic rhinitis: results from the Pediatric Allergies in
America Survey. J Allergy Clin Immunol 2009;124:43-70.
6. Nandakumar S, Miller CW, Kumaraguru U. T regulatory
cells: an overview and intervention techniques to modulate
allergy outcome. Clin Mol Allergy 2009:7:5.
7. Robinson DS. Regulatory T cells and asthma. Clin Exp Allergy
2009;39:1314-1323.
8. Shi HZ, Qin XJ. CD4CD25 regulatory T lymphocytes in allergy
and asthma. Allergy 2005;60:986-995.
9. Thunberg S, Gafvelin G, Nord M, Gronneberg R, et al.
Allergen provocation increases TH2-cytokines and FOXP3
expression in the asthmatic lung. Allergy 2010;65:311318.
10. Salomon B, Bluestone JA. Complexities of CD28/B7: CTLA-4
costimulatory pathways in autoimmunity and transplantation. Annu Rev Immunol 2001;19:225-252.
11. Krummel MF, Allison JP. CTLA-4 engagement inhibits IL-2
accumulation and cell cycle progression upon activation
of resting T cells. J Exp Med 1996;183:2533-2540.
12. Sakaguchi S, Yamaguchi T, Nomura T, Ono M. Regulatory T
cells and immune tolerance. Cell 2008;133:775-787.
13. Read S, Greenwald R, Izcue A, Robinson N, et al. Blockade
of CTLA-4 on CD4+CD25+ regulatory T cells abrogates their
function in vivo. J Immunol 2006;177:4376-4383.
14. Croft M. Co-stimulatory members of the TNFR family: keys
to effective T-cell. Nat Rev Immunol 2003;3:609-620.
15. Kwon B, Moon CH, Kang S, Seo SK, Kwon BS. 4-1BB: still in
the midst of darkness. Mol Cells 2000;10:119-126.
16. Vinay DS, Kwon BS. Role of 4-1BB in immune responses.
Semin Immunol 1998;10:481-489.
17. Polte T, Foell J, Werner C, Hoymann HG, et al. CD137mediated immunotherapy for allergic asthma. J Clin Invest
2006;116:1025-1036.
18. Elpek KG, Yolcu ES, Franke DD, Lacelle C. Ex vivo expansion of CD4+CD25+FoxP3+ T regulatory cells based on
synergy between IL-2 and 4-1BB signaling. J Immunol
2007;179:7295-7304.
19. Zheng G, Wang B, Chen A. The 4-1BB costimulation augments the proliferation of CD4+CD25+ regulatory T cells.
J Immunol 2004;173:2428-2434.
20. So T, Lee SW, Croft M. Immune regulation and control of
regulatory T cells by OX40 and 4-1BB. Cytokine Growth
Factor Rev 2008;19:253-262.
Revista
Artículo original
Revista Alergia México 2015;62:125-133.
Análisis discriminante para
predecir el diagnóstico clínico
de inmunodeficiencias primarias:
reporte preliminar
RESUMEN
Antecedentes: las características clínicas de un paciente con sospecha
de inmunodeficiencia primaria orientan el diagnóstico diferencial por
medio del reconocimiento de patrones. Las inmunodeficiencias primarias son un grupo heterogéneo de más de 250 enfermedades congénitas
con mayor susceptibilidad a padecer infecciones, autoinflamación,
autoinmunidad, alergia y cáncer. El análisis discriminante lineal es un
método multivariante de clasificación supervisada para agrupar a los
sujetos a partir de encontrar combinaciones lineales de un número de
variables.
México
Chiharu Murata1
Ana Belén Ramírez2
Guadalupe Ramírez3
Alonso Cruz3
José Luis Morales4
Saul Oswaldo Lugo-Reyes2
Departamento de Metodología de la Investigación.
Unidad de Investigación en Inmunodeficiencias.
3
Servicio de Inmunología Clínica.
Instituto Nacional de Pediatría, Secretaría de Salud,
México, DF.
4
Departamento de Matemáticas, Instituto Tecnológico Autónomo de México, Distrito Federal.
1
2
Objetivo: identificar las características que mejor explican la pertenencia de pacientes pediátricos con inmunodeficiencias primarias a
un grupo de defectos o a una enfermedad.
Material y método: estudio analítico transversal en el que a partir de
una base de datos preexistente, con registros clínicos y de laboratorio
de 168 pacientes con inmunodeficiencia primaria, seguidos en el
Instituto Nacional de Pediatría de 1991 a 2012, construimos modelos
discriminantes lineales para explicar la pertenencia de cada paciente a
los diferentes grupos de defectos y a las inmunodeficiencias primarias
más prevalentes en nuestro registro. Luego de una corrida preliminar se
incluyeron únicamente las 30 variables (4 demográficas, 10 clínicas, 10
de laboratorio y 6 gérmenes) de mayor peso, a partir de las que se construyeron los modelos de entrenamiento con el algoritmo paso-a-paso
(stepwise) hacia atrás, utilizando selección automatizada de variables
e incorporación manual “teórica” por un experto humano. Se evaluó la
utilidad clínica de los modelos resultantes (sensibilidad, especificidad,
exactitud y coeficiente kappa), con intervalos de confianza de 95%.
Resultados: los modelos incluyeron 6 a 14 variables para explicar la
pertenencia de 168 pacientes con inmunodeficiencias primarias a los
cinco grupos más numerosos (combinados, anticuerpos, bien definidos,
desregulación y fagocitosis) y las cuatro enfermedades más prevalentes
(agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, enfermedad granulomatosa crónica, inmunodeficiencia común variable y ataxia-telangiectasia).
Prácticamente en todos los casos el desempeño de la máquina fue
superior al del experto humano en lo que respecta a la selección de los
atributos más pertinentes para incorporar en los modelos. La predicción
del diagnóstico con base en las ecuaciones construidas tuvo exactitud
global de 83 a 94%, con sensibilidad de 60 a 100%, especificidad de
83 a 95% y coeficiente kappa de 0.37 a 0.76.
Conclusiones: la selección de variables, en general, tiene plausibilidad
clínica y tiene la ventaja práctica de utilizar solamente atributos clínicos,
gérmenes encontrados y estudios de laboratorio de rutina (biometría
hemática e inmunoglobulinas séricas). El desempeño del modelo como
herramienta de predicción fue aceptable. Las principales limitaciones
del estudio incluyen un tamaño de muestra limitado, lo que no permitió
www.nietoeditores.com.mx
Recibido: 18 de noviembre 2014
Aceptado: 27 de enero 2015
Correspondencia: Dr. Saúl O Lugo Reyes
Unidad de Investigación en Inmunodeficiencias
Instituto Nacional de Pediatría
Av. del Imán 1, Torre de Investigación, piso 9
04530 México, DF
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Murata C, Ramírez AB, Ramírez G, Cruz A y col.
Análisis discriminante para predecir el diagnóstico
clínico de inmunodeficiencias primarias: reporte
preliminar. Revista Alergia Méx 2015;62:125-133.
125
Revista Alergia México
que realizáramos validación cruzada en la evaluación. Éste es solamente
un primer paso en la construcción de un sistema de aprendizaje automático, con un abordaje más amplio que incluya una base de datos
más grande y diferentes metodologías, para asistir el diagnóstico clínico
de las inmunodeficiencias primarias.
Palabras clave: análisis discriminante, diagnóstico clínico, inmunodeficiencias primarias, aprendizaje automático, asistido por computadora,
experto vs máquina.
Discriminant analysis to predict
the clinical diagnosis of primary
immunodeficiencies: a preliminary report
ABSTRACT
Background: The features in a clinical history from a patient with suspected primary immunodeficiency (PID) direct the differential diagnosis
through pattern recognition. PIDs are a heterogeneous group of more
than 250 congenital diseases with increased susceptibility to infection,
inflammation, autoimmunity, allergy and malignancy. Linear discriminant analysis (LDA) is a multivariate supervised classification method
to sort objects of study into groups by finding linear combinations of a
number of variables.
Objective: To identify the features that best explain membership of
pediatric PID patients to a group of defect or disease.
Material and method: An analytic cross-sectional study was done with
a pre-existing database with clinical and laboratory records from 168
patients with PID, followed at the National Institute of Pediatrics during
1991-2012, it was used to build linear discriminant models that would
explain membership of each patient to the different group defects and
to the most prevalent PIDs in our registry. After a preliminary run only
30 features were included (4 demographic, 10 clinical, 10 laboratory, 6
germs), with which the training models were developed through a stepwise
regression algorithm. We compared the automatic feature selection with
a selection made by a human expert, and then assessed the diagnostic
usefulness of the resulting models (sensitivity, specificity, prediction accuracy and kappa coefficient), with 95% confidence intervals.
Results: The models incorporated 6 to 14 features to explain membership of PID patients to the five most abundant defect groups (combined,
antibody, well-defined, dysregulation and phagocytosis), and to the four
most prevalent PID diseases (X-linked agammaglobulinemia, chronic
granulomatous disease, common variable immunodeficiency and ataxiatelangiectasia). In practically all cases of feature selection the machine
outperformed the human expert. Diagnosis prediction using the equations created had a global accuracy of 83 to 94%, with sensitivity of 60
to 100%, specificity of 83 to 95% and kappa coefficient of 0.37 to 0.76.
126
Volumen 62, Núm. 2, abril-junio 2015
Revista
Murata C y col. Diagnóstico clínico de inmunodeficiencias primarias
México
Conclusions: In general, the selection of features has clinical plausibility, and the practical advantage of utilizing only clinical attributes,
infecting germs and routine lab results (blood cell counts and serum
immunoglobulins). The performance of the model as a diagnostic tool
was acceptable. The study’s main limitations are a limited sample size
and a lack of cross validation. This is only the first step in the construction of a machine learning system, with a wider approach that includes
a larger database and different methodologies, to assist the clinical
diagnosis of primary immunodeficiencies.
Key words: discriminant analysis, clinical diagnosis, primary immunodeficiencies, automatic learning, computed-assised, expert vs machine.
ANTECEDENTES
Las inmunodeficiencias primarias son un grupo
heterogéneo de más de 200 enfermedades genéticas con incidencia global aproximada de 1
en 10,000 recién nacidos vivos.1 Su manifestación clínica es variable, la mayor parte de ellas
confiere más susceptibilidad a gérmenes y se
manifiestan principalmente como infecciones
inusuales, graves, persistentes o de repetición.
Los antecedentes familiares, la consanguinidad,
la edad de inicio, el sexo, los sitios de infección,
las manifestaciones asociadas, las complicaciones, los hallazgos de laboratorio y los gérmenes
aislados son características a tomar en cuenta
para orientar el diagnóstico clínico de las inmunodeficiencias primarias.
El diagnóstico clínico incluye la selección de
atributos relevantes y el reconocimiento de
patrones,2,3 un proceso complejo que requiere
contemplar varias combinaciones de variables
y para la mente humana puede ser difícil cubrir
todas las posibilidades;4 una herramienta computacional que genere el diagnóstico diferencial
automatizado basado en modelos estadísticos
puede complementar y facilitar esta tarea.
Uno de los modelos estadísticos que se utilizan
para ayudar a establecer diagnósticos de enfer-
medades es el discriminante lineal. La meta de
este método es clasificar correctamente la pertenencia de un elemento a un grupo con base en
la función discriminante. Se entrena el modelo
con casos disponibles, de los que se conoce la
pertenencia a categorías de interés, junto con los
atributos que serán elegidos para la construcción
del modelo. Con la función discriminante se calcula la probabilidad de un nuevo caso problema
de pertenecer a una categoría específica.5
En Medicina, el modelo discriminante lineal se
ha utilizado principalmente en la evaluación
de ensayos clínicos con múltiples variables de
desenlace y en la selección de atributos para
la reducción de dimensionalidad. En el campo
de diagnóstico médico se conocen como antecedentes exitosos: la distinción temprana entre
trastorno bipolar y esquizofrenia en adolescentes,6
procesamiento de electroencefalogramas para
diagnosticar autismo7 y la clasificación de tejidos
con base en expresión génica,8 entre otros.5
En la actualidad existen más de 250 inmunodeficiencias primarias identificadas y se estima
que para el año 2020 alcancen más de 2,000.
La cantidad de expertos en inmunodeficiencias
primarias es escasa en México y el mundo, por lo
que consideramos útil el desarrollo de un sistema
de aprendizaje automático que pueda optimizar
127
Revista Alergia México
y facilitar el proceso diagnóstico y que sea accesible para médicos de otras especialidades y en
hospitales apartados geográficamente.
En este estudio reportamos los resultados preliminares de un proyecto en proceso de realización,
cuyo objetivo es obtener modelos discriminantes
lineales para establecer el diagnóstico de cinco
tipos de inmunodeficiencias primarias y cuatro
enfermedades de inmunodeficiencias primarias
de frecuencia relativamente alta, evaluar la utilidad de la prueba diagnóstica de estos modelos,
así como compararlos con los modelos constituidos mediante las variables seleccionadas
por un médico inmunólogo pediatra experto en
inmunodeficiencias primarias.
MATERIAL Y MÉTODO
Estudio analítico transversal en el que usamos
una base de datos con registros clínicos y de laboratorio de 168 pacientes pediátricos de casos
atendidos y en seguimiento en el Instituto Nacional de Pediatría entre 1991 y marzo de 2012,
para construir los modelos discriminantes, con
el fin de predecir la pertenencia de un paciente
a uno de cinco grupos de defectos (celulares o
combinados [Grupo I], predominantemente de
anticuerpos [Grupo II], síndromes bien definidos
[Grupo III], desregulación inmunitaria [Grupo IV]
y defectos de la fagocitosis [Grupo V]), y a una
de cuatro enfermedades (agammaglobulinemia
ligada al cromosoma X, inmunodeficiencia común variable, ataxia-telangiectasia y enfermedad
granulomatosa crónica). Los diagnósticos los
establecieron médicos especialistas del Servicio
de Inmunología clínica del Instituto Nacional de
Pediatría, con base en una historia clínica compatible y estudios de laboratorio y moleculares,
de acuerdo con criterios internacionales.
Se incluyeron variables demográficas, antecedentes familiares, de infecciones, manifestaciones
asociadas y complicaciones, aislamiento de
128
Volumen 62, Núm. 2, abril-junio 2015
microorganismos infectantes y hallazgos de
laboratorios, incluidos éstos solamente en la
citometría hemática y las concentraciones séricas de inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgM). Por
medio de una corrida de filtración de atributos,
se seleccionaron 30 variables (4 demográficas,
10 clínicas, 10 de laboratorio y 6 de cultivo)
con base en un valor menor de p, para incluir
en modelos de entrenamiento del modelo discriminante lineal (Cuadro 1). La selección de
variables se realizó con el algoritmo de stepwise
hacia atrás, instalado en el paquete estadístico
JMP11 de SAS Institute, Inc.; las categorías de
referencia fueron el diagnóstico establecido por
los médicos mencionados.
De manera independiente, un médico inmunólogo, experto en inmunodeficiencias primarias
en población pediátrica, seleccionó variables de
importancia teórica entre las mismas 30 variables
que se utilizaron para obtener modelos discriminantes, para cada uno de los cinco grupos y cuatro
enfermedades de inmunodeficiencias primarias.
Los modelos construidos por medio de la selección
de variables automatizada y la selección teórica
de variables por el médico experto se sometieron
a la evaluación de utilidad de prueba diagnóstica,
que incluyó: sensibilidad, especificidad, exactitud
global y el coeficiente kappa de Cohen.
Se compararon también las variables seleccionadas por diferentes modalidades de la
construcción: algoritmo automatizado basado en
la función discriminante versus el juicio del experto, así como su número de variables incluidas
en el modelo. Los estimadores de parámetros se
reportaron con su intervalo de confianza de 95%.
Todos los análisis estadísticos se realizaron con el
paquete estadístico JMP11 del SAS Institute, Inc.
RESULTADOS
Las características de los pacientes se muestran
en el Cuadro 2. Los resultados de la evalua-
Revista
México
Murata C y col. Diagnóstico clínico de inmunodeficiencias primarias
Cuadro 1. Treinta variables preseleccionadas que explican mejor la pertenencia a las distintas categorías, de acuerdo con un
valor de p menor, mediante el modelo discriminante lineal
Demográficas
Edad
Edad al diagnóstico
Sexo
Consanguinidad
Clínicas
De laboratorio
Cultivo
Adenitis
Celulitis-osteomielitis
Autoinmunidad
Alergia
Infección urinaria
Cáncer
Ningún sitio
Pulmón
Aparato gastrointestinal
Anemia
Eosinofilia
IgA baja
IgA elevada
IgG baja
IgM baja
Leucopenia
Linfopenia
Neutropenia
Bacterias gramnegativas
Hongos
Protozoarios
Micobacterias
Virus
Ningún aislamiento
Oncológica
Trombocitopenia
Cuadro 2. Algunas características de 168 pacientes con inmunodeficiencias primarias (IDP) y prevalencia por grupos
y cuatro enfermedades
utilidad diagnóstica, comparado con el modelo
basado en la selección “teórica” de variables por
el experto humano.
Variables
Edad actual (años)
10.8 ± 5.8
Edad de diagnóstico de inmunodeficiencia 5.0 ± 4.2
primaria (años)
Sexo (femenino-masculino)
Consanguinidad
Grupo de inmunodeficiencia primaria
I : combinados
II: de anticuerpos
III: síndromes bien definidos
IV: desregulación inmunitaria
V: defectos de la fagocitosis
VI: inmunidad innata
VII: autoinflamatorios
VIII: complemento
Enfermedad
Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X
Inmunodeficiencia común variable
Ataxia-telangiectasia
Enfermedad granulomatosa crónica
55-113
18
9
57
43
8
44
2
1
3
29
13
24
27
ción de la utilidad de la prueba diagnóstica
para los cinco grupos y cuatro enfermedades
de inmunodeficiencias primarias se muestran
en los Cuadros 3 y 4. En la mayor parte de los
modelos el procedimiento automatizado tuvo
igual o mejor rendimiento en los parámetros de
El análisis discriminante para el grupo I, Defectos celulares o combinados, identificó como
variables pertinentes para el modelo: edad al
diagnóstico, infecciones del tubo gastrointestinal, adenitis, manifestaciones alérgicas,
leucopenia e IgM baja. También, curiosamente,
“ningún sitio de infección” se incluyó en el
modelo. Estas siete variables predicen la pertenencia al grupo I en nuestra base de datos con
100% de sensibilidad, 91% de especificidad y
91% de exactitud. La pertenencia al grupo II,
Defectos predominantemente de anticuerpos,
se explica mediante el modelo discriminante
lineal por siete variables: edad al diagnóstico,
adenitis, ningún sitio, aislamiento de bacterias
gramnegativas, leucopenia, IgG e IgA bajas;
con sensibilidad de 78%, especificidad de 95%,
exactitud de 89% e índice de concordancia
kappa de 0.75. El modelo para explicar la pertenencia al grupo diagnóstico III, Síndromes
bien definidos, incorporó ocho variables: edad,
edad al diagnóstico, adenitis, hongos, linfopenia, eosinofilia, trombocitopenia e IgG baja.
Alcanzó sensibilidad de 83%, especificidad
de 78%, exactitud de 80% y coeficiente kappa
de 0.55. El análisis discriminante del grupo IV,
129
130
MDL
Grupo I
Experto
13
76 (65-88)
93 (88-98)
97 (82-93)
0.72
(0.59-0.84)
8
78 (67-90)
95 (90-99)
89 (84-94)
0.75
(0.63-0.86)
○
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
○
○
○
○
○
○
○
●
Grupo II
MDL
Experto
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
○
○
○
○
○
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
Grupo IV
MDL
Experto
○
○
○
○
○
○
○
●
17
73 (58-89)
91 (86-96)
87 (82-93)
0.63
(0.47-0.78)
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
Grupo V
MDL
Experto
○
●
○
10
14
6
11
8
83 (71-94) 81 (73-89) 60 (17-100) 60 (17-100) 87 (75-99)
83 (75-90) 67 (52-81) 95 (91-99) 93 (89-98) 87 (81-93)
83 (76-89) 77 (70-84) 94 (90-98) 92 (88-97) 87 (81-92)
0.61
0.45
0.37
0.32
0.65
(0.47-0.74) (0.30-0.62) (0.05-0.69) (0.02-0.61) (0.51-0.79)
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
●
Grupo III
MDL
Experto
Grupo I: defectos celulares o combinados; Grupo II: defectos predominantemente de anticuerpos; Grupo III: síndromes bien definidos; Grupo IV: desregulación inmunitaria; Grupo V: defectos de la fagocitosis.
MDL: modelo discriminante lineal.
Demográficas
●
Sexo
Consanguinidad
○
●
Edad
Edad
●
Edad al diagnóstico de IDP
Sitio
Pulmón
○
●
Tubo gastrointestinal
Vías urinarias
○
Adenitis
Celulitis-osteítis
Piel mucosa
○
Ninguno
Agente
Gramnegativo
●
Hongo
●
Virus
Micobacteria
Protozoario
Ninguno
○
Manifestación
Autoinmunitaria
○
Alergia
no infecciosa
Oncológica
Citometría
Anemia
○
●
Leucopenia
hemática
Neutropenia
●
Linfopenia
Eosinofilia
Trombocitopenia
●
Inmunoglobulinas IgG baja
○
●
IgM baja
●
IgA baja
IgA elevada
Número de variables
8
11
Sensibilidad (%)
100 (100-100) 100 (100-100)
Especificidad (%)
94 (90-98)
92 (87-96)
Exactitud global (%)
94 (91-98)
92 (88-97)
Coeficiente kappa
0.64
0.49
(0.41-0.87)
(0.24-0.74)
Variables
Selección de variables por
Cuadro 3. Variables seleccionadas por el procedimiento automatizado y por el juicio teórico del experto para establecer el diagnóstico diferencial de los cinco tipos más
numerosos de inmunodeficiencias primarias
Revista Alergia México
Volumen 62, Núm. 2, abril-junio 2015
7
96 (87-100)
82 (75-89)
84 (78-90)
0.49
(0.24-0.74)
●
●
●
○
○
7
96 (88-100)
86 (80-93)
88 (83-93)
0.66
(0.51-0.80)
●
○
○
○
○
○
●
●
7
92 (78-100)
93 (77-90)
84 (78-04)
0.44
(0.26-0.62)
○
○
○
○
○
●
○
○
MDL
Experto
9
85 (65-100)
85 (79-91)
95 (79-91)
0.44
(0.25-0.63)
●
●
●
●
●
●
●
●
●
Experto
Inmunodeficiencia común
variable
MDL
Agammaglobulinemia ligada
al cromosoma X
14
90 (77-100)
94 (89-98)
93 (89-97)
0.74
(0.59-0.89)
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
MDL
8
60 (39-81)
90 (84-95)
86 (80-91)
0.45
(0.25-0.65)
●
●
●
●
●
●
●
●
Experto
Enfermedad granulomatosa
crónica
10
87 (73-100)
94 (90-98)
93 (89-97)
0.76
(0.62-0.90)
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
MDL
7
78 (61-95)
88 (82-94)
86 (81-92)
0.56
(0.39-0.73)
●
●
●
●
●
●
●
Experto
Ataxia-telangiectasia
Murata C y col. Diagnóstico clínico de inmunodeficiencias primarias
MDL: modelo discriminante lineal.
Número de variables
Sensibilidad (%)
Especificidad (%)
Exactitud global (%)
Índice kappa
Sexo
Consanguinidad
Edad
Edad
Edad al diagnóstico
de inmunodeficiencia primaria
Sitio
Pulmón
Tubo gastrointestinal
Vías urinarias
Adenitis
Celulitis-osteítis
Piel mucosa
Ninguno
Agente
Gramnegativo
Hongo
Virus
Micobacteria
Protozoario
Ninguno
Manifestación Autoinmunitaria
no infecciosa Alergia
Oncológica
Citometría
Anemia
Leucopenia
hemática
Neutropenia
Linfopenia
Eosinofilia
Trombocitopenia
Inmunoglobu- IgG baja
IgM baja
linas
IgA baja
IgA elevada
Demográficas
Selección de variables por
Variables
Cuadro 4. Variables seleccionadas por el procedimiento automatizado y por el juicio teórico del experto para establecer el diagnóstico diferencial de las cuatro enfermedades más prevalentes
Revista
México
131
Revista Alergia México
Desregulación inmunitaria, arrojó como variables relevantes “ningún sitio de infección”,
virus y linfopenia; con sensibilidad de 50%,
especificidad de 97% y exactitud de 92%, con
coeficiente kappa de 0.28. El grupo V, Defectos
de la fagocitosis, se explicaría principalmente
por nueve variables: infección pulmonar, infección gastrointestinal, celulitis-osteítis, alergia,
micobacterias, neutropenia, eosinofilia, trombocitopenia e IgA baja. Los grupos VI, VII y VIII
no tuvieron suficientes pacientes para efectuar
un análisis de clasificación.
Los diagnósticos más prevalentes en la base de
datos incluyeron: agammaglobulinemia ligada
al cromosoma X, inmunodeficiencia común
variable, ataxia-telangiectasia y enfermedad
granulomatosa crónica. Aplicamos el modelo
discriminante lineal para explicar y predecir
el diagnóstico de pacientes con estas cuatro
enfermedades y encontramos: para agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, cinco variables:
sexo, IgG e IgM bajas, protozoarios y bacterias
gramnegativas; con sensibilidad de 92%, especificidad de 86%, exactitud de 87% y coeficiente
kappa de 0.62. Para la inmunodeficiencia común
variable, dos variables: edad al diagnóstico e IgG
baja, con sensibilidad de 85%, especificidad de
82%, exactitud de 82% y coeficiente kappa de
0.37. Para ataxia-telangiectasia, nueve variables:
infección en “ningún sitio”, autoinmunidad,
cáncer, anemia, neutropenia, linfopenia, IgG,
IgM e IgA bajas; la predicción con este modelo
alcanzó 87% de sensibilidad, 95% de especificidad, 93% de exactitud y coeficiente kappa
de 0.75. Para la enfermedad granulomatosa
crónica se incorporaron en el modelo 10 variables: infección pulmonar, infección urinaria,
adenitis, celulitis-osteítis, alergia, neutropenia,
eosinofilia, trombocitopenia, IgG e IgA bajas;
con lo que se alcanzó 90% de sensibilidad, 90%
de especificidad, exactitud de 90% y coeficiente
kappa de 0.66.
132
Volumen 62, Núm. 2, abril-junio 2015
DISCUSIÓN
Exploramos una base de datos con registros
reales de 168 pacientes pediátricos con diagnóstico conocido de inmunodeficiencias primarias.
El análisis automatizado mediante el modelo
discriminante lineal permitió identificar varios
atributos demográficos, clínicos y de laboratorio
que explican la pertenencia de los sujetos al
grupo o la enfermedad en la que están clasificados, con desempeño del modelo predictivo muy
aceptable, a pesar de que sólo se incorporaron
variables clínicas y de laboratorio de rutina
(biometría hemática, cultivo e inmunoglobulinas séricas). La sensibilidad, especificidad y
exactitud alcanzadas se mantuvieron en los
límites de 80 y 98% en la mayoría de los casos.
Desde el punto de vista clínico y didáctico, las
variables incluidas en los modelos construidos
por el procedimiento automatizado mostraron
interpretabilidad plausible desde el punto de
vista teórico, aunque la discrepancia entre la
selección de variables por estos modelos y por
el juicio del experto fue importante.
Nuestro estudio tiene varias limitaciones. Primero, debido al tamaño de muestra reducido,
sobre todo de algunos grupos y de enfermedad
de inmunodeficiencias primarias, en este reporte preliminar no se pudo realizar validación
cruzada, que es indispensable para evitar el
sobreajuste del modelo para los datos de los
que se crearon los mismos modelos. De hecho,
se esperaba que entre el diagnóstico de referencia y el diagnóstico generado por el modelo
se observaran buenas concordancias. En este
punto lo que parece más importante es que,
primero, entre los modelos automáticos y modelos teóricos elaborados por el médico experto
en inmunodeficiencias primarias se observaron
niveles muy similares de los valores de utilidad
diagnóstica, y segundo, a pesar de la discrepancia en la selección de variables entre los modelos
Revista
Murata C y col. Diagnóstico clínico de inmunodeficiencias primarias
automático y teórico, en la primera se reconoce
una coherencia con la lógica biológica. Asimismo, los niveles de concordancia determinados
por medio del coeficiente kappa fueron similares
en ambos procedimientos.
Realizar el estudio con un mayor número de
casos incorporados en la base de datos permitirá incluir la validación cruzada, con la que
esperamos obtener conclusiones más generalizables. En la actualidad estamos en proceso
de realizar la construcción de la base de datos
que incluirá alrededor de 500 casos y es muy
probable que esta nueva base de datos permita
generar los resultados con mayor estabilidad y
más generalizables.
Hasta donde sabemos, ésta es la primera
vez que se aplica el modelo discriminante
lineal para predecir el diagnóstico clínico de
inmunodeficiencias primarias. Los resultados alentadores de este estudio explorador
sugieren la factibilidad de un abordaje más
completo y extenso de predicción y asistencia
al diagnóstico clínico por medio de métodos
de aprendizaje automático. El siguiente paso
es, además de incluir la validación cruzada que
faltó en este reporte preliminar, probar con otros
modelos de aprendizaje automático que muestran buenos rendimientos para la predicción del
diagnóstico,9-11 como el modelo de regresión
logística, máquinas de soporte vectorial, redes
neuronales artificiales, entre otros.
Agradecimientos
Estos resultados se presentaron durante la reunión semestral de la Asociación de Investigación
Pediátrica en Mazatepec, Morelos, 2014, y las
observaciones y comentarios ahí vertidos nos
permitieron enriquecer este manuscrito.
México
REFERENCIAS
1. Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova J-L, Chapel H, et al. Primary
immunodeficiency diseases: an update on the classification
from the international union of immunological societies
expert committee for primary immunodeficiency. Front
Immunol [Internet]. 2011 Jan;2:54. Available from: http://
www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=334
2372&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
2. Sherbino J, Dore KL, Siu E, Norman GR. The effectiveness of
cognitive forcing strategies to decrease diagnostic error: an
exploratory study. Teach Learn Med [Internet]. 2011/01/18
ed. 2011;23:78-84. Available from: http://www.ncbi.nlm.
nih.gov/pubmed/21240788
3. Groves M, O’Rourke P, Alexander H. The clinical reasoning
characteristics of diagnostic experts. Med Teach [Internet].
2003/07/26 ed. 2003;25:308-313. Available from: http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12881056
4. Sajda P. Machine learning for detection and diagnosis of
disease. Annu Rev Biomed Eng [Internet]. 2006 [cited 2014
May 3]; Available from: http://www.annualreviews.org/
doi/abs/10.1146/annurev.bioeng.8.061505.095802
5. Cleophas TJ, Zwinderman AH. Machine Learning in Medicine [Internet]. Vasa. Springer; 2013 [cited 2014 Feb 14].
Available from: http://medcontent.metapress.com/index/
A65RM03P4874243N.pdf
6. Pardo PJ, Georgopoulos AP, Kenny JT, Stuve TA, et al. Classification of adolescent psychotic disorders using linear
discriminant analysis. Schizophr Res [Internet]. 2006 Oct
[cited 2014 Nov 7];87:297-306. Available from: http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16797923
7. Kamel MI, Alhaddad MJ, Malibary HM, Thabit K, et al. EEG
based autism diagnosis using regularized Fisher Linear
Discriminant Analysis. IJ Image, Graph Signal Process.
2012;3:35-41.
8. Ye J, Li T, Xiong T, Janardan R. Using uncorrelated discriminant
analysis for tissue classification with gene expression data.
IEEE/ACM Trans Comput Biol Bioinform 2004;1:181-190.
9. Krawczyk B, Simić D, Simić S, Woźniak M. Automatic diagnosis of primary headaches by machine learning methods.
Cent Eur J Med [Internet]. 2012 Nov 16 [cited 2014 Jan
29];8:157-165. Available from: http://www.springerlink.
com/index/10.2478/s11536-012-0098-5
10. Chen H, Yang B, Wang G. Support vector machine based
diagnostic system for breast cancer using swarm intelligence. 2012;(February 2011):2505–19.
11. Cherkassky M. Application of machine learning methods to
medical diagnosis. Chance [Internet]. 2009 Feb 15;22:4250. Available from: http://link.springer.com/10.1007/
s144-009-0007-0
133
Revista
Artículo de revisión
Revista Alergia México 2015;62:134-141.
Actualización del concepto de
asma. ¿Es el asma un síndrome?
México
Francisco Muñoz-López
Exjefe del Servicio de Inmunología y Alergología
Pediátrica, Hospital Clinic-Sant Joan de Déu, Barcelona, España.
RESUMEN
Diversos síntomas son comunes a los diferentes procesos que afectan el
aparato respiratorio y su valoración precisa es la base para el diagnóstico
correcto. Entre esos síntomas, principalmente la disnea orienta hacia
el posible diagnóstico de asma. Sin embargo, el concepto de asma ha
variado al estimarse la inflamación del árbol bronquial como la base
patogénica del proceso, pero no hay que olvidar que la hiperreactividad bronquial sigue siendo el fundamento de las crisis de disnea. En la
actualidad se distinguen diversas variantes que se han definido como fenotipos y endotipos que pueden identificar diversos procesos asmáticos
o seudoasmáticos, de ahí que se plantee que el asma no es un proceso
único, sino un síndrome. En todo caso, la hiperreactividad bronquial
puede ser de causa genética o adquirida por la inflamación causada
por el medio ambiente desfavorable, o también por ejercicio físico o
por la toma de aspirina, procesos en que intervienen otros mecanismos.
Palabras clave: asma, seudoasma, fenotipos, endotipos, ejercicio,
aspirina.
Updating the concept of asthma.
Is asthma a syndrome?
ABSTRACT
Several symptoms are common to different processes that affect the
respiratory system and their precise assessment is key to a correct diagnosis. Amongst those symptoms, mostly dyspnoea oriented toward the
possible diagnosis of asthma. Nevertheless, the concept of asthma has
changed in recent times, as inflammation of the bronchial tree is valued
as the pathogenic base of the process, although it can not be ignored that
the bronchial hyperresponsiveness is still the basis of dyspnoea crisis.
In the last years, several variants have been established, being defined
as phenotypes and endotypes that can identify diverse asthmatic or
pseudo-asthmatic processes, and there for it is questioned if asthma is
not the only process, but a syndrome. In any case, it cannot be ignored
that dyspnoea episodes can be based on bronchial hyperresponsiveness of genetic origin or due to inflammation because of unfavourable
environmental conditions, as well as physical exercise or the ingestion
of aspirin, processes in which other mechanisms are involved.
Key words: asthma, pseudo-asthma, phenotypes, endotypes, exercise,
aspirin.
134
Recibido: 2 de diciembre 2014
Aceptado: 3 de febrero 2015
Correspondencia: Dr. Francisco José Muñoz López
Pg. Sant Gervasi, 24, 2º.-08022
Barcelona, España
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Muñoz-López F. Actualización del concepto de asma.
¿Es el asma un síndrome? Revista Alergia México
2015;62:134-141.
www.nietoeditores.com.mx
Revista
México
Muñoz-López F. Actualización del concepto de asma
ANTECEDENTES
El árbol respiratorio está expuesto a mayor
riesgo que otros sistemas orgánicos de padecer
agresiones debido a la fácil exposición al medio
ambiente en el que, además de elementos irritantes (humos, polvos, clima), hay infinidad de
pólenes, hongos, bacterias, virus y otros irritantes que fácilmente penetran en el pulmón, que
pueden ser los causantes de diversas enfermedades que se manifiestan por síntomas que en
la mayoría de los casos son comunes a diversos
procesos cuyo diagnóstico exacto es imprescindible establecer con objeto de prescribir el
tratamiento adecuado, sin olvidar la necesidad
de informar al paciente acerca del proceso, causas y pronóstico, con insistencia en la necesidad
de seguir correctamente el tratamiento, sobre
todo en los procesos cuya prolongación y pronóstico dependen del cumplimiento del mismo.
Los síntomas de los procesos respiratorios
son comunes a muchos de ellos, de ahí que
sea necesario recurrir a técnicas diagnósticas
complementarias; además, no pocos de esos
síntomas son igualmente comunes a procesos del
parénquima pulmonar o pleural sin afectación
predominante del árbol bronquial. Asimismo, la
enfermedad cardiaca o de la pared torácica puede mostrar síntomas en cierto modo similares.
Características destacadas de los síntomas
Los síntomas más comunes y los procesos de vías
aéreas más comunes en que aparecen se resumen en el Cuadro 1, de ellos conviene destacar
algunas características.
La tos es el síntoma más común en la mayor parte
de los procesos y la apreciación de sus características puede ayudar a orientar el diagnóstico,
teniendo en cuenta siempre la cronicidad o
su aparición ligada a la de otros síntomas que
lógicamente hay que valorar en su totalidad.1-4
La tos se produce por un mecanismo reflejo (vías
aferentes y eferentes), mediado por receptores
del nervio vago situados inmediatamente bajo el
epitelio respiratorio, desde los senos paranasales
al árbol traqueobronquial, pero, además, hay
receptores en zonas extrarrespiratorias: pleura,
pericardio, diafragma y estómago. Ciertas características de la tos pueden ayudar al diagnóstico,
por ejemplo, el sonido que distingue a la laringitis o la laringomalacia (estridor), el predominio
nocturno, que debe hacer sospechar sinusitis, o
la tos perruna o de “gallo” típica de la tos ferina,
más propia de la infancia.
La disnea y las sibilancias son síntomas de
obstrucción bronquial, ya sea a consecuencia
del broncoespasmo o por la inflamación, que
son el origen de esos síntomas, comunes en la
enfermedad de vías respiratorias.5,6
El diagnóstico debe basarse en una serie de
características, sobre todo referidas a la intensidad, frecuencia o coincidencia de ambas, debe
distinguirse la aparición esporádica, brusca, recidivante o crónica, teniendo en cuenta, además,
que estos síntomas no siempre corresponden a
la enfermedad broncopulmonar, sino también a
un padecimiento cardiaco o de la pared torácica.
Los procesos causantes de estos síntomas pueden
ser transitorios, sobre todo en los lactantes, que
por la inmadurez inmunitaria padecen infecciones frecuentes, sobre todo virales.7-9
El esputo y la expectoración son habituales en los
procesos respiratorios y, en parte, contribuyen a
esos síntomas. Sus características (color, fetidez,
consistencia, aspecto purulento) y el estudio de
sus componentes celulares pueden ser determinantes para orientar el diagnóstico.
Asma: evolución del concepto
Los procesos respiratorios se manifiestan por
la conjunción de varios síntomas citados, cuya
135
Revista Alergia México
Volumen 62, Núm. 2, abril-junio 2015
Cuadro 1. Síntomas traqueobronquiales comunes y procesos más frecuentes
Tos
Sibilancias
Disnea
Expectoración
Rinofaringitis
Sinusitis
Adenoiditis
Tos ferina
Traqueobronquitis
Laringitis
Laringomalacia
Bronquitis
Asma
Bronquiectasias
Cuerpo extraño
Reflujo gastroesofágico
Inhalación de gases irritantes
Bronquitis eosinofílica
Enfermedad pulmonar obstructiva
crónica
Psicógena
Asma
Traqueobronquitis
Cuerpo extraño
Mucoviscidosis
Bronquiectasia
Hemosiderosis
Adenopatías compatibles con tuberculosis
pulmonar
Quistes pulmonares
Síndrome de discinesia
ciliar
Enfisema lobular
Fístula traqueoesofágica
Bronquitis eosinofílica
Asma
Bronquitis disneizante
Bronquiolitis
Reflujo gastroesofágico
Alveolitis alérgica extrínseca
Enfisema panacinar: déficit de
α1.AT
Extratraqueobronquial:
Pleuritis
Neumonía
Tuberculosis
Edema pulmonar, etcétera
Bronquitis crónica
Bronquiectasias
Neumonía
Mucoviscidosis
Hemosiderosis
Enfermedad pulmonar
obstructiva crónica
valoración correcta facilitará el diagnóstico,
que deberá basarse primero en una exhaustiva
anamnesis seguida de la exploración clínica y,
cuando sea preciso, analítica, pruebas funcionales y estudios de imagen.
En el caso del asma, un síntoma que siempre hay
que tener en cuenta y que distingue al proceso
es la repetición de crisis agudas de disnea, con
frecuencia de aparición nocturna, debida a la
hiperreactividad bronquial, cuya demostración es
fundamental para el diagnóstico, de ahí que las
pruebas funcionales tengan gran valor diagnóstico. No obstante, desde el decenio de 1980, el
concepto de asma se ha centrado en la inflamación bronquial y la posterior remodelación, lo que
ha dado lugar a que el tratamiento básico se centre
en combatir la inflamación mediante la administración de corticoesteroides.10 Sin embargo, hay
que tener en cuenta las diversas modalidades de
asma, que han dado lugar al concepto de fenotipos y endotipos; es decir, diferentes modalidades
en la causa y evolución del proceso.11-13
Los distintos fenotipos pueden contribuir a la
distinción del asma en cuanto a la gravedad,
exacerbaciones, edad de inicio, sensibiliza-
136
ción alérgica u otros aspectos relevantes de
la enfermedad, pero no muestran la relación
directa entre la causa y la fisiopatología y, de
hecho, no hay uniformidad entre las distintas
clasificaciones publicadas. Asimismo, diferentes
mecanismos patogénicos pueden causar síntomas similares de asma, lo que ha dado lugar al
concepto “endotipo” que trata de definir distintos
subtipos de asma (Cuadro 2).14,15 Además, no
hay que olvidar los factores ambientales que
participan en la patogenia del asma, que pueden
modificar la base genética, lo que se conoce
como epigenética, en cuyo mecanismo puede
intervenir la mutación del ADN, sin que cause
modificación genética.16
Sin duda, todos estos nuevos puntos de vista
tratan de profundizar en la etiopatogenia del
asma con la finalidad de alcanzar un diagnóstico
correcto y establecer el tratamiento adecuado.
Sin embargo, se sabe que las posibilidades terapéuticas no varían en gran medida entre los
distintos procesos y se basan fundamentalmente
en broncodilatadores, antiinflamatorios y anticolinérgicos (indicados en la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica , EPOC), aparte de medidas
ambientales.
Revista
Muñoz-López F. Actualización del concepto de asma
Cuadro 2. Fenotipos y endotipos del asma14
Fenotipo
Endotipo
Eosinofílica
Alérgica
Por sensibilidad a aspirina
Hipereosinofílica grave de inicio
tardío
Micosis broncopulmonar alérgica
Propensa a exacerbaciones
Alérgica (adultos)
Por sensibilidad a aspirina
Hipereosinofílica grave de inicio
tardío
Preescolar con sibilancias e índice
predictible de asma
Exacerbada por virus
Premenstrual
Relacionada con la
obesidad
Obstrucción del flujo aéreo debida
a obesidad
Grave, dependiente de esteroides
Hipereosinofílica grave de inicio
tardío
Por ejercicio
Sobreesfuerzo: deportistas
Asma alérgica
Preescolar con sibilancias e índice
predictivo de asma
Inicio en edad adulta Por sensibilidad a aspirina
Inducida por infecciones
Hipereosinofílica grave de inicio
tardío
Limitación del flujo
aéreo
Neutrofílica (no eosinofílica)
Escasa respuesta a
esteroides
Neutrofílica
Eosinofílica
Obstrucción al flujo aéreo por
obesidad
¿Es el asma un síndrome?
Todo lo anterior propicia un cambio significativo
del concepto de asma, especialmente por la variada etiopatogenia, lo que da lugar a que pueda
considerarse un síndrome que, sin duda, puede
ser origen de gran confusión, lo que dificulta el
diagnóstico correcto.17-19
La trasmisión genética mediada por múltiples
genes, que comprende la respuesta inmunitaria
(linfocitos Th2: producción de IgE, eosinofilia,
mastocitosis) y la hiperreactividad (receptores
β2 y existencia de mastocitos en el músculo
México
liso), es un hecho primordial en la mayoría de
los asmáticos en los que la enfermedad se inicia
en la infancia o adolescencia, igual que en otros
procesos de causa atópica.20 No obstante, en un
porcentaje no despreciable de pacientes, ni los
padres u otros familiares próximos (tíos, abuelos)
padecen asma ni otro proceso alérgico, por lo
que hay que atribuir el inicio del proceso a otros
factores.21 Pueden haberse producido por primera
vez mutaciones genéticas, pero es más probable
que los agentes exógenos sean los responsables
de ese inicio. Las infecciones virales repetidas en
los preescolares y los contaminantes habituales
en ciertos medios ambientales pueden originar la
hiperreactividad bronquial como consecuencia
de la lesión del epitelio, que facilitaría el paso
de alergenos, sobre todo cuando éstos abunden
en el entorno o sean particularmente agresivos.
En la Guía GINA, de gran difusión, la hiperreactividad bronquial siempre ha destacado como
determinante de los episodios de disnea; sin
embargo, en su última edición, la inflamación
domina el concepto, sin referencia a la hiperreactividad.22 Por el contrario, múltiples estudios
destacan la importancia de la hiperreactividad,
aunque en ninguno pasa inadvertida la inflamación en la patogenia del asma.23-25 En definitiva,
debe tenerse en cuenta que demostrar la existencia de hiperreactividad bronquial es fundamental
para el diagnóstico de asma, aunque puede tener
una base genética o ser secundaria a la reacción
inflamatoria, sin olvidar que la inflamación
igualmente existe en los pacientes cuyo inicio
del proceso es de origen genético, apareciendo
tras la exposición repetida a los alergenos y otros
elementos ambientales.
En el asma alérgica la reacción inflamatoria tras
la exposición a los alergenos responsables puede ocurrir a los pocos minutos y ser transitoria
(reacción en fase temprana), pero si se prolonga
el contacto entre dos y seis horas, también la
inflamación es más duradera, desapareciendo en
137
Revista Alergia México
uno a dos días (reacción en fase tardía); por último, si la exposición es prolongada o constante,
se tratará de una inflamación alérgica crónica.26
Cuando no existe predisposición alérgica, la
inflamación se origina como consecuencia de
la excesiva exposición a irritantes ambientales
(contaminación o productos presentes en los
lugares de trabajo: asma ocupacional) que
pueden lesionar el epitelio bronquial seguida
de descamación que dejaría al descubierto
las terminaciones vagales, aferentes, y por reflejos axónicos pueden activarse las vías no
adrenérgicas, no colinérgicas, lo que favorece
la estimulación del nervio y el inicio del reflejo broncoconstrictor por acción de diversos
mediadores proinflamatorios. La posterior
remodelación es, en parte, responsable de la
persistencia de la hiperreactividad bronquial,
por la hipertrofia, hiperplasia, o ambas, del
músculo, la deposición de colágeno (fibrosis)
en la membrana basal y el incremento de la
vascularidad.26,27
En definitiva la hiperreactividad bronquial puede
ser primaria (trasmisión genética, no modificable por el tratamiento, coincidencia con otros
predisponentes genéticos de atopia, posibles
portadores no atópicos: familiares sanos de pacientes con asma) o adquirida (puede sumarse a
la hiperreactividad bronquial primaria, base del
asma ocupacional, con posibilidad de mejorar
con tratamiento antiinflamatorio, no modificable
cuando se establece la remodelación).
Variantes asmáticas más comunes
Asma alérgica
Ante un paciente con crisis agudas de disnea y
normalidad o, con más frecuencia, respiración
silbante o ruidosa, tos, o ambas, el primer diagnóstico a considerar es de asma. Cuando estos
síntomas se inician en edad temprana (infancia
138
Volumen 62, Núm. 2, abril-junio 2015
o adolescencia), lo más probable es que sea de
causa alérgica (asma alérgica, eosinofílica), que
con frecuencia se acompaña de otros procesos
igualmente de causa alérgica (atopia), sobre
todo eccema que en muchos casos precede
a los síntomas respiratorios, que casi siempre
se inician por rinitis. Cuando no existen crisis
de disnea, pero sí los demás síntomas y antecedentes, el diagnóstico más probable es de
bronquitis eosinofílica, que no es asma, aunque la exposición permanente o frecuente a
alergenos o irritantes ambientales puede llegar
a producir hiperreactividad por la inflamación
causada.28,29 La intensidad de la hiperreactividad
varía de unos pacientes a otros, cuya intensidad
conviene conocer por su posible relación con la
evolución e intensidad de las crisis. La prueba
de provocación con metacolina o histamina
informa acerca de ello, en función de las dosis
necesarias para obtener 20% de disminución
del FEV1, comprobándose, al mismo tiempo,
el descenso del FMF25-75, que corresponde a las
vías aéreas pequeñas, las más implicadas en el
proceso asmático.
Asma ocupacional o laboral
El inicio en edad adulta, sin antecedente de
atopia, sugiere más asma ocupacional (neutrofílica), en que la inflamación causada por agentes
presentes en el lugar de trabajo (gases, polvos,
irritantes químicos) constituye la fase temprana
del proceso y, posteriormente, tras lesionarse la
mucosa, se facilita el estímulo vagal (inflamación
neurogénica), lo que da lugar al reflejo broncoconstrictor favorecido por la pérdida de factores
relajantes epiteliales y liberación de mediadores
inflamatorios (leucotrienos B4 y C4, ente otros).30
A veces esto ocurre en personas con antecedentes alérgicos poco marcados, por provenir de
familiares lejanos (tíos, abuelos), con lo que el
proceso puede tener un origen mixto, por alergenos e irritantes ambientales. En el diagnóstico
diferencial del asma ocupacional, conviene tener
Revista
México
Muñoz-López F. Actualización del concepto de asma
en cuenta la posible existencia de enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, sobre todo en los
fumadores, aunque se conocen factores hereditarios comunes para ambas entidades.31 El grado
de inflamación puede conocerse a través de la
valoración del óxido nítrico exhalado y de aire
exhalado condensado.
El tratamiento, además de incluir medidas
ambientales, siempre debe ser sintomático
(broncodilatadores: agonistas β-adrenérgicos,
xantinas, anticolinérgicos), patogénico (antiinflamatorio: corticoesteroides inhalados u orales,
según la gravedad) y etiológico, que en los procesos alérgicos se basa en la desensibilización
mediante inmunoterapia, considerada el “único
tratamiento que puede afectar la evolución
natural de las enfermedades alérgicas”,32 indicada siempre que no existan complicaciones
o asma grave, por lo que es más oportuno en
niños o adolescentes, tras el correcto estudio
de los alergenos implicados, incluso en la rinitis
alérgica que con frecuencia precede al asma.
La inmunoterapia equilibra la acción de los
linfocitos Th1/Th2, reduciendo la producción
de IgE, lo que disminuye el riesgo de nuevas
sensibilizaciones.33,34
Asma por aspirina
La aspirina y otros antiinflamatorios no esteroides (AINES) producen reacciones cutáneas o
gastrointestinales, pero también sistémicas que
pueden ser graves. Además, el árbol respiratorio puede verse afectado, primero por rinitis,
rinosinusitis o pólipos nasales y más tarde o
primeramente en otras personas, por broncoconstricción equivalente a crisis de asma, aunque
no sean atópicos, si bien, aproximadamente una
tercera parte de estos pacientes ya padecía asma
alérgica u ocupacional (enfermedad respiratoria
exacerbada por aspirina), teniendo en cuenta
que 3 a 21% de los pacientes asmáticos pueden
reaccionar a los antiinflamatorios no esteroides,
con claro predominio en el sexo femenino (3:2),
con peor evolución. El proceso suele iniciarse
en la tercera y cuarta décadas de la vida y, con
menor frecuencia, en edad pediátrica.35,36
El origen de esta sensibilidad proviene de una alteración del metabolismo del ácido araquidónico
que se produce tras la acción de la fosfolipasa
sobre los fosfolípidos presentes en la membrana
de prácticamente todas las células. Sobre el ácido araquidónico interviene la 5-lipooxigenasa,
que da lugar a los distintos cisteinil-leucotrienos,
que son quimiotácticos y broncoconstrictorres,
que participan en la reacción alérgica, y la ciclooxigenasa (COX), con dos formas: la COX-1,
que sintetiza la prostaglandina PGE2, y la COX2, con actividad opuesta a la anterior. La aspirina
causa la inhibición irreversible de la COX-1 y
compete directamente con el ácido araquidónico
en el bloqueo de la producción de prostaglandinas, prostaciclina y tromboxanos. Además, se ha
comprobado el aumento de los eosinófilos cuya
existencia en la mucosa bronquial favorece la
citada actividad de los cisteinil-leucotrienos.37
El diagnóstico se confirma mediante prueba de
provocación bronquial con dosis crecientes de
L-lisina-aspirina (Aspisol®, Bayer) que también
puede administrarse por vía nasal en caso de
rinitis. Esta prueba siempre debe efectuarse en
un servicio apropiado. La provocación por vía
oral supone mayor riesgo, por lo que no es muy
recomendada.38 Las medidas terapéuticas se
basan en impedir la toma de estos analgésicos
y la desensibilización a aspirina, aparte de las
habituales contra la bronco-inflamación.
Asma por ejercicio
En pacientes asmáticos y en no asmáticos, incluso en deportistas de élite, el ejercicio intenso
puede causar crisis de disnea; se estima que 90%
de los pacientes con asma moderada o grave
sufre crisis por ejercicio físico (asma inducida
139
Revista Alergia México
por ejercicio) y, según el tipo de deporte, 30 a
70% de los atletas sufre crisis de disnea (broncoespasmo inducido por ejercicio).
En ambos casos se estiman dos posibles mecanismos en los que la pérdida de agua por la
respiración forzada (deshidratación) finalmente
conduce a la broncoconstricción: 1) enfriamiento de la mucosa que causa vasoconstricción
(en lo que participan el estímulo de receptores
colinérgicos, el incremento del tono muscular
y de las secreciones), recalentamiento rápido
y finalmente congestión vascular; 2) ya sea por
deshidratación de las mucosas, aumento de la
osmolaridad y liberación de mediadores (histamina, leucotrienos) que con la participación
de eosinófilos, neutrófilos y células epiteliales
provocan la contracción del músculo liso y la
producción de edema.39-41
La prueba de ejercicio en tapiz rodante demuestra el grado de riesgo en cada paciente. La
administración previa al ejercicio de salbutamol
o de cromoglicato sódico está indicada en los
pacientes cuyas crisis son moderadas, pero en los
casos más graves es preferible evitar el ejercicio
intenso o prolongado.
CONCLUSIONES
La valoración precisa de los síntomas de las
diversas enfermedades que afectan el aparato
respiratorio conducirá al diagnóstico correcto
y, sobre todo, al tratamiento adecuado de cada
proceso, evitando el inicio temprano de un
tratamiento sintomático, a veces inadecuado,
que puede retrasar el diagnóstico correcto y el
tratamiento más indicado.
Si bien en la actualidad el concepto de asma parece haber cambiado, a lo que han contribuido
la valoración de la inflamación como base patogénica y la descripción de distintos fenotipos, no
debe olvidarse que los episodios de disnea dis-
140
Volumen 62, Núm. 2, abril-junio 2015
tinguen a la enfermedad, cuya manifestación se
debe a la hiperreactividad bronquial que puede
ser genética o adquirida. Sin embargo, no deben
olvidarse otros mecanismos que distinguen al
asma por ejercicio o por aspirina.
REFERENCIAS
1. Carney IK, Gibson PG, Murree-Allen K, Saltos N, et al. A
systematic evaluation of mechanisms in chronic cough.
Am J Respir Crit Care Mes 1997;158:211-216.
2. McCool FD. Global physiology and pathophysiology of
cough. Chest 2006;129:48-53.
3. Pratter MR. Chronic upper airway cough syndrome secondary to rhinosinus diseases (Previously referred as
postnasal drip syndrome): ACCP evidence-based clinical
practice guidelines. Chest 2006;129:63-71.
4. Chang AB, Glomb WB. Guidelines for evaluating chronic
cough in pediatrics. Chest 2006;129:260-283.
5. Muñoz López F. Alergia respiratoria en la infancia y adolescencia. Cap. 9: Fisiología del asma. Broncomotricidad.
2ª ed. Barcelona: Springer-Verlag-Ibérica, 1999.
6. Bellanti JA. Immunology IV. Clinical application in health and
disease. Cap. 18: Allergic disease and asthma. Maryland:
I Care Press, 2012;661-683.
7. Elphick HE, Sherlock P, Foxall G, Simpson EJ, et al. Survey of
respiratory sounds in infants. Arch Dis Child 2001;84:35-39.
8. Martínez FD, Godfrey S. Wheezing disorders in the preschool child. London, New York: Martin Dunitz, 2003.
9. Muñoz López F. Asma y patología respiratoria en la edad
preescolar. Cap. 3: Patogenia de los síntomas comunes a
las broncopatías obstructivas. Barcelona: Ed. Mayo, 2010.
10. Makino S, Sagara H. Evolution of asthma concept and effect
of current asthma management guidelines. Allergy Asthma
Immunol Res 2010;2:172-175.
11. Cottini M, Asero R. Asthma phenotypes today. Eur Ann
Allergy Clin Immunol 2013;45:17-24.
12. Weinmayr G, Keller F, Kleiner A, du Prel JB, et al. Asthma
phenotypes identified by latent class analysis in the ISAAC
II Spain study. Clin Exp Allergy 2012;43:223-232.
13. Spycher BD, Silverman M, Kuehni CE. Phenotypes of childhood
asthma: are they real? Clin Exp Allergy 2010;40:1130-1141.
14. Lötvall J, Akdis RF, Bacharier LB, Bjermer L, et al. Asthma
endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. J Allergy Clin Immunol
2011;127:355-360.
15. Agache I, Akdis C, Jutel M, Virchow JC. Untangling asthma
phenotypes and endotypes. Allergy 2012;67:835-846.
16. Karmaus W, Ziyad AH, Eversn T, Holloway JW. Epigenetic
mechanisms and models in the origins of asthma. Curr
Opin Allergy Clin Immunol 2013;13:63-69.
Revista
Muñoz-López F. Actualización del concepto de asma
México
17. Drazen JM. Asthma: the paradox of heterogeneity. J Allergy
Clin Immunol 2012;129:1200-1201.
genes, common environments? Am J Respir Crit Care Med
2011;183:1588-1594.
18. Borish L, Culp JA. Asthma: a syndrome composed of heterogeneous diseases. Ann Allergy Asthma Immunol 2008;101:1-9.
32. WAO Position Paper. Allergen immunotherapy therapeutic
vaccines for allergic diseases. Allergy 1988;53:4-42.
19. Pavord ID, Wardlaw AJ. The A to E of airway disease. Clin
Experimental Allergy 2010;40:62-67.
33. Alvaro M, Sancha J, Larramona H, Lucas JM, et al, Immunotherapy Working Group, Sociedad Española de
Inmunología Clínica y Alergia Pediátrica. Allergen-specific
immunotherapy: update on immunological mechanisms.
Allergol Immunopathol 2013;41:265-272.
20. Holloway JW, Yang IA, Holgate ST. Genetics of allergic
diseases. J Allergy Clin Immunol 2010;125:81-94.
21. Muñoz-López F. Bronchial hyperresponsiveness and
asthma in pediatric population. Allergol Immunophatol
2014;42:230-234.
22. Global Strategy for Asthma Management and Prevention
(GINA). National Institute of Health. Revised 2002, 2014.
23. O’Byrne PM. Airway hyperresponsiveness in asthma: its
measurement and clinical significance. Chest 2010;138:1-3.
24. Brannan JD, Logheed MD. Airway hyperresponsiveness in
asthma: mechanisms, clinical significance and treatment.
Frontiers in Physiology 2012;3.
25. Busse WW. The relationship of airway hyperresponsiveness
and airway inflammation. Chest 2010;138:4-10.
26. Galli SJ, Tsai M, Piliponsky AM. The development of allergic
inflammation. Nature 2008;454:445-454.
27. Cockcroft DW, Davis BE. Mechanisms of airway hyperresponsiveness. J Allergy Clin Immunol 2006;118:551-559.
28. Thomson NC, Chaudhuri R. Why is eosinophilic bronchitis
not asthma? Am J Respir Crit Care Med 2004;170:4-5.
29. Robinson DS. The role of the mast cell in asthma: induction
of airway hyperresponsiveness by interaction with smooth
muscle? J Allergy Clin Immunol 2004;114:58-65.
30. Maestrelli P, Boyce PB, Fabbri LM, Mapp CE. Mechanisms of
occupational asthma. J Allergy Clin Immunol 2009;123:531-542.
31. Postma DJ, Kerkhof M, Boezen M, Koppelman GH. Asthma
and chronic obstructive pulmonary disease. Common
34. Calderón MA, Demoly P, Van Wijk RG, Bousquet J, et al. EAACI: a European Declaration on Immunotherapy. Designing
the future of allergen specific immunotherapy. Clin Transl
Allergy 2012;2:1-8.
35. Chang JE, Chil W, Simon R. Aspirin-sensitive asthma and
upper airway diseases. Am J Rhinol Allergy 2012;26:2730.
36. Szczeklik A, Nizankowska E, Duplaga M. Natural history of
aspirin-induced asthma. Eur Repir J 2000;16:432-436.
37. Neighbour H. Mechanisms of aspirin-intolerant asthma:
identifying inflammatory pathway in the pathogenesis of
asthma. Int Arch Immunol 2014;163:1-2.
38. Nizankowska-Mogilnicka E, Bochenek G, Mastalerz L,
Swierczynska M, et al. EAACI/GA2LEN guideline; aspirin
provocation tests for diagnosis of aspirin hypersensitivity.
Allergy 2007;62;1111-1118.
39. Weiler JM, Bonini S, Coifman R, Craig T, et al. American
Academy of Allergy, Asthma & Immunology Work Group
Report: Exercise-induced asthma. J Allergy Clin Immunol
2007;119:1349-1358.
40. Pongdee T, Li JT. Exercise-induced bronchoconstriction.
Ann Allergy Asthma Immunol 2013;110:311-315.
41. Martín-Muñoz MF. Asma inducida por ejercicio: aclarando
conceptos. Allergol Immunopathol 2011;39:42-46.
141
Revista
Caso clínico
Revista Alergia México 2015;62:142-148.
Hipersensibilidad alérgica a
antirretrovirales: etravirina,
raltegravir y darunavir
México
Manuel Anastacio Sánchez-Olivas1
Martha Patricia Valencia-Zavala1
Gloria Bertha Vega-Robledo2,4
Jesús Alberto Sánchez-Olivas2
Guillermo Velázquez-Sámano3
Guadalupe Sepúlveda-Velázquez5
Médico adscrito al Servicio de Alergia e Inmunología Clínica.
2
Médico de apoyo al Servicio de Alergia e Inmunología Clínica.
3
Jefe del Servicio de Alergia e Inmunología Clínica.
Hospital General de México, O.D.
4
Doctora en Inmunología, Catedrática.
5
Química Fármaco-Bióloga, Departamento de Investigación Clínica, Facultad de Química.
Universidad Nacional Autónoma de México.
1
RESUMEN
Todos los fármacos antirretrovirales tienen efectos adversos que pueden
manifestarse a corto o largo plazo. El riesgo de efectos secundarios
específicos varía de un fármaco a otro, de una clase de medicamento
a otra y de un paciente a otro. Una mejor comprensión de estos efectos
es de interés no sólo para los especialistas en VIH, sino también para
otros médicos que atendemos las reacciones alérgicas en los pacientes
VIH-positivos. Cada fármaco antirretroviral se asocia con sus propios
efectos adversos específicos o puede causar problemas sólo en circunstancias particulares. En este artículo se revisan algunos efectos alérgicos
adversos del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) en
el tratamiento del VIH de un paciente. Nuestro objetivo es obtener
un conocimiento práctico de estos efectos adversos, promoviendo el
reconocimiento temprano y la reversión de los efectos adversos graves
y reducir las interacciones farmacológicas adversas.
Palabras clave: medicamentos antirretrovirales, efectos secundarios,
reacciones alérgicas, tratamiento antirretroviral de gran actividad,
TARGA.
Allergic hypersensitivity to antiretroviral
drugs: etravirine, raltegravir and
darunavir
ABSTRACT
All antiretroviral drugs can have both short-term and long-term adverse
events. The risk of specific side effects varies from drug to drug, from drug
class to drug class, and from patient to patient. A better understanding of
the adverse effects of antiretroviral agents is of interest not only for HIV
specialists, but also for other physicians who care allergy reactions in
HIV-positive patients. Each antiretroviral medication is associated with
its own specific adverse effects or may cause problems only in particular
circumstances. In this article some adverse allergic effects of HAART
therapy in the treatment of HIV from a patient are reviewed. Our aim
is to gain a working knowledge of these adverse effects, promoting the
early recognition and reversal of potentially serious adverse effects, and
reducing the potential for adverse drug interactions.
Key words: antiretroviral drugs, side effects, allergy reactions, HAART
therapy.
142
Recibido: 12 de diciembre 2014
Aceptado: 15 de enero 2015
Correspondencia: Dra. Martha Patricia Valencia
Zavala
Zacatecas 44, segundo piso, consultorio 203
06700 México, DF
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Sánchez-Olivas MA, Valencia-Zavala MP, Vega-Robledo GB, Sánchez-Olivas JA y col. Hipersensibilidad
alérgica a antirretrovirales: etravirina, raltegravir y
darunavir. Revista Alergia México 2015;62:142-148.
www.nietoeditores.com.mx
Revista
Sánchez-Olivas MA y col. Hipersensibilidad alérgica a antirretrovirales
ANTECEDENTES
De acuerdo con las recomendaciones del Consejo Asesor Clínico (CAC) del Plan Nacional sobre
el SIDA,1 el tratamiento de la infección por el
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ha
evolucionado hacia la prescripción de asociaciones de tres o más fármacos que han demostrado
mejores resultados clínicos, virológicos e inmunológicos, con disminución en la morbilidad y
mortalidad de los pacientes VIH+ y mejoría de
su calidad de vida.1 El tratamiento antirretroviral
de gran actividad (TARGA en español o HAART
en inglés) se basa en combinaciones de varios
fármacos que actúan sobre las enzimas del VIH
o sobre otros pasos, como la fusión, y algunas
etapas de la maduración del virus.
Desde el inicio del tratamiento antirretroviral de
gran actividad (TARGA) en 1996, éste cambió
el pronóstico de manera radical, con aumento
de la supervivencia, porque consigue la restauración inmunológica, evita la mayor parte
de las infecciones oportunistas y formación de
tumores y, generalmente, se hacen innecesarias
las pautas de profilaxis. La administración progresiva del TARGA ha originado un cambio en
el tratamiento de la infección por el VIH, generando reducciones importantes en la mortalidad
y morbilidad asociadas. Esto ha condicionado
que la infección por el VIH ahora se considere
una enfermedad crónica y no una enfermedad
terminal.2 La prescripción de combinaciones de
agentes antirretrovirales, como los inhibidores
de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos y de los nucleótidos, ha conducido
al reconocimiento de reacciones adversas a
medicamentos antirretrovirales, como las que
se mencionan en el Cuadro 1.3
CASO CLÍNICO
Paciente femenina de 60 años de edad, VIH positiva desde hacía 12 años, recibía tratamiento
México
Cuadro 1. Reacciones adversas a medicamentos más
frecuentes por la administración de combinaciones de
antirretrovirales
Toxicidad mitocondrial, manifestada como: acidosis láctica, hepatotoxicidad, pancreatitis, neuropatía periférica
Anormalidades metabólicas, entre las que destacan: redistribución grasa, cambios en la composición corporal,
hiperlipidemia, hiperglucemia, resistencia a la insulina
Eventos hematológicos adversos encontrados en: anemia,
neutropenia, trombocitopenia
Reacciones alérgicas, las más frecuentes son: exantema
cutáneo, reacciones de hipersensibilidad
antirretroviral de gran actividad (TARGA) que
incluía Intelence® (etravirina) 100 mg/d, Isentress® (raltegravir) 400 mg/d, Prezista® (darunavir)
tabletas de 600 mg/d; después de tres semanas
de tomar estos medicamentos, el 3 de octubre
de 2014 ingresó al Servicio de Urgencias con
diagnóstico de eritrodermia y exantema máculopapular generalizado, acompañado de prurito
intenso de cinco días de evolución; posteriormente la piel se tornó violácea con vesículas de
contenido seroso, lesiones ulcerativas en la boca
y la vagina, rochas generalizadas, temperatura
axilar de 39.5ºC, mialgias y astenia, sin datos
evidentes de un foco infeccioso, angioedema de
los párpados de ambos ojos y de las manos, sensación de cansancio y sueño, en sus exámenes
de laboratorio tuvo eosinofilia y transaminasemia
leve, además de desequilibrio hidroelectrolítico
por hiponatremia e hipocalemia. Por los datos de
su historia clínica y los resultados de los estudios
de laboratorio se decidió suspenderle el tratamiento antirretroviral y se le administró infusión
de pentoxifilina a dosis endovenosa de inicio
de 100 mg/día que luego se aumentó 50 mg
por día hasta llegar a 300 mg/día, esteroide oral
(prednisolona 0.5 a 1 mg/kg/día), cuya dosis se
redujo a la cuarta semana por obtener mejoría, y
combinación de antihistamínicos: dihidrocloruro
de cetirizina, comprimidos con 10 mg/día más
reposición hidroelectrolítica; la paciente tuvo
alivio evidente de las lesiones dérmicas, remisión
de la fiebre y normalización de la cuantificación
143
Revista Alergia México
de eosinófilos, hidroelectrolítica y de las enzimas
hepáticas, por lo que fue dada de alta.
El 27 de octubre la paciente acudió a la consulta
externa del Servicio de Alergia e Inmunología
Clínica para determinar si el cuadro dermatológico y de estudios de laboratorio había
sido causado por los antirretrovirales. En ese
momento había reiniciado, desde hacía 20
días, etravirina, raltegravir y darunavir; en la
historia clínica destacó que la paciente refería
prurito intenso generalizado, la fiebre y las úlceras orales y vaginales le duraron cuatro días
después de haber suspendido los medicamentos antirretrovirales. Después de 20 días del
reinicio de su tratamiento, manifestó prurito
intenso; el infectólogo tratante le transfirió al
servicio de Alergología e Inmunología Clínica
con el diagnóstico probable de reacción alérgica al tratamiento con antirretrovirales. A la
exploración física no se observaron lesiones
dérmicas, el resto de la exploración física y
los signos vitales fueron normales; por segunda vez se le suspendió el tratamiento y cinco
semanas posteriores se repitieron los estudios
de laboratorio y, de acuerdo con sus resultados
más los datos obtenidos en la historia clínica
y la revisión reciente de la paciente, que se
encontraba clínicamente estable, se programó
la realización de pruebas cutáneas con método
de escarificación con diluciones obtenidas de
etravirina, raltegravir y darunavir.
Resultados de los estudios de laboratorio
Biometría hemática con leucopenia de 4.7%
(5 a 10%), neutropenia de 36% (60 a 70%),
linfocitosis 43% (20 a 30%), monocitosis 10% (6
a 8%), eosinófilos de 8.6% (1 a 3%, ≥1.5x109/L),
examen general de orina con urea de 15 mg/dL,
química sanguínea con colesterol de 235 mg/
dL (50 a 200 mg/dL), triglicéridos de 411 mg/dL
(50 a 150 mg/dL), lipoproteínas de alta densidad
de 34 mg/dL (51 a 85 mg/dL), lipoproteínas de
144
Volumen 62, Núm. 2, abril-junio 2015
baja densidad de 141 mg/dL (100 a 130 mg/
dL), pruebas de función hepática con gamma
glutamil transferasa de 54 µ/L (7 a 50 µ/L), el
estudio coproparasitoscópico con tres muestras
evidenció quistes de Blastocystis hominis y
abundantes grasas, IgG de 1,920 mg/dL (751 a
1,560 mg/dL), IgE de 3,680 (0 a 165 UI/mL), las
demás inmunoglobulinas y complemento fueron
normales. El resultado de la cuantificación de la
carga viral fue de 1,376 copias/mL, (log copias/
mL 3.14, Cuadro 2) y el CD4 fue de 395 células/
µL (Cuadro 3). La dosificación de CD3+, CD4+,
CD8+ y el cociente CD4/CD8 se muestran en el
Cuadro 3. Las pruebas de escarificación fueron
positivas con todos los antirretrovirales.
La viremia plasmática es el indicador más
potente de la progresión del síndrome de inmunodeficiencia. El diagnóstico de reacción
alérgica a antirretrovirales se realizó con
base en la historia clínica y los estudios de
laboratorio, principalmente: la elevación de
la IgE y IgG, la eosinofilia, la positividad de
todas las pruebas cutáneas por escarificación a
antirretrovirales y la alteración de las pruebas
de función hepática.
Cuadro 2. Carga viral de la paciente
Exámenes de biología molecular
Carga viral (copias/mL): 1,376, (log copias/mL) 3.14
Cuadro 3. Exámenes de citometría de flujo. Multitest CD45/
CD4/CD8/CD3, BD FACSCalibur®
Resultados de subpoblación linfocitaria
CD45 (células/µL): 2,890
CD3 (células/µL): 2,107
CD3 (%) 73
CD4 (células/µL): 395
CD4 (%) 14
CD8 (células/µL): 1,710
CD8 (%) 59
Cociente CD4/CD8: 0.23
Referencia
1,100-1,700
700-1,100
500-900
1-1.5
Revista
Sánchez-Olivas MA y col. Hipersensibilidad alérgica a antirretrovirales
Síndrome de reconstitución inmunitaria
Los eventos patológicos en un paciente VIH
positivo son múltiples, considerando el daño
inducido por la propia infección viral, la administración de antirretrovirales y sus efectos
adversos tóxicos e inmunológicos y alérgicos,
como en los primeros tres meses de iniciar el
TARGA en que podemos encontrar infecciones
oportunistas. Existe una clara relación inversa
entre el número de células CD4 en sangre periférica y el riesgo de padecer estas infecciónes.4
Así, en pacientes asintomáticos, el conteo celular
CD4 otorga un criterio mayor para el inicio de
profilaxis primaria contra este tipo de enfermedades, como neumonía por Pneumocystis jirovecci,
conocida hasta hace poco como P. carinii. De
manera inversa, el aumento en el conteo celular
CD4 luego de la supresión de la replicación del
VIH por el tratamiento antirretroviral se correlaciona con respuestas mejoradas de la población
celular T contra antígenos y mitógenos, lo que
genera la adecuada protección contra infecciones oportunistas específicas. De esta forma, la
carga viral de VIH y el conteo celular T CD4
representan los marcadores sustitutos para la
evaluación de riesgo de SIDA, así como de la
necesidad de TARGA, profilaxis o ambas.5 El
síndrome de reconstitución inmunológica es
el conjunto de reacciones producidas por la
mejoría inmunológica inducida por el TARGA,
que depende en gran medida de la condición de
los pacientes. También influye el nivel de conteo celular de CD4 (10 a 25% de los pacientes
inicia la administración de antirretrovirales con
niveles muy bajos), la administración tardía de
los antirretrovirales (cuando el paciente se ha
deteriorado por largo tiempo debido al VIH),
la edad y el estado nutricional, factores que
facilitan la reactividad de infecciones que ya
tenía el huésped de manera subclínica y que se
ven exacerbadas por la restauración del sistema
inmunológico.6 Cuando el sistema inmunológico es reconstituido por el TARGA, las células
CD4 realzan sus concentraciones cuantitativa y
México
cualitativamente y, de repente, un sinnúmero de
microorganismos virulentos que pudieron haber
estado en el organismo sin producir enfermedad
clínica se manifiestan, un efecto inflamatorio
y mecanismos de reacción inmunológica mejorados e intensificados atacan al organismo
infectante, produciendo daño a los patógenos
oportunistas y a los tejidos circundantes, lo que
produce síntomas graves y prolongados, formando así el síndrome inflamatorio de reconstitución
inmunológica (SIRI) en pacientes con VIH.
Los primeros casos de infección por Mycobacterium avium asociada con síndrome de
reconstitución inmunológica se reportaron luego
de monoterapia con zidovudina; se observó que
los antígenos de la especie Mycobacterium con
frecuencia están implicados.7 Existe una gran
lista de otros patógenos oportunistas, como
Cryptococcus neoformans, citomegalovirus, virus de hepatitis B y C, recientemente reportados,
el grupo de los poliomavirus: JC, asociado con
leucoencefalopatía desmielinizante, y BK, asociado con cistitis hemorrágica.8 Entre los factores
de riesgo de padecer síndrome de reconstitución
inmunológica están: los antígenos de patógenos
oportunistas (relacionados con infección activa
e infección subclínica), la existencia de genes
relacionados con sensibilidad para la aparición
de enfermedades [por ejemplo, por herpes
virus (HLA-A2, B44, DR4) o por micobacterias
(TNFA-308, IL-6 174G)] y el conteo celular
CD4<50 células/mL (relacionado con una carga
patogénica elevada y desregulación inmunitaria).9 El inicio del síndrome de reconstitución
inmunológica se distingue por el empeoramiento
paradójico de los parámetros clínicos y de laboratorio en los pacientes afectados; generalmente
el conteo celular CD4 es menor de 50 células/
mL cuando se inició el TARGA y posteriormente
aumenta más de dos a cuatro veces durante los
12 meses después de iniciado el tratamiento,
con disminución significativa de la carga viral
de VIH >2 logs en copias/mL. Sin embargo, la
experiencia inicial reportada luego del inicio de
145
Revista Alergia México
monoterapia con zidovudina (AZT) sugiere que
podrían ser suficientes pequeñas interrupciones
de la replicación del VIH para que ocurra el
síndrome de reconstitución inmunológica, en
respuesta a la existencia de antígenos, particularmente los de los patógenos oportunistas. El
intervalo entre el inicio del TARGA y el inicio
del síndrome de reconstitución inmunológica es
muy variable: entre menos de una semana hasta
varios meses, con aparición de la mayor parte
de los eventos en las primeras ocho semanas
luego del iniciar el TARGA, particularmente
en pacientes con conteos bajos de CD4.10 La
reconstitución inmunológica ocurre tempranamente en respuesta a antígenos expuestos de
manera ubicua o abundante y se correlaciona
con aumento de las células CD4 de memoria.
La inmunopatología frente a diferentes patógenos tiene diversos mecanismos; el síndrome de
reconstitución inmunológica micobacteriana o
fúngica parece ser el resultado de una respuesta
de hipersensibilidad tardía, mientras que el que
se asocia con virus, como los de herpes, resulta
de una respuesta mediada por células T CD8.
La asociación de síndrome de reconstitución
inmunológica, por micobacterias y virus del
herpes, con el polimorfismo de genes que codifican diferentes citocinas, provee evidencia de
los diferentes tipos de respuesta inmunitaria, el
efecto a largo plazo de estos mecanismos inmunopatológicos aún no es claro.
Las consecuencias inmunológicas y metabólicas
de la producción elevada de IL-6 contribuyen a
la persistente activación inmunológica en pacientes con replicación de VIH controlada por
TARGA. La reconstitución inmunitaria puede
darse en dos situaciones diferentes, considerando si el TARGA se inició en un paciente tratado
por una infección oportunista ya instalada o
en un paciente clínicamente estable con o sin
indicación de profilaxis primaria. Por ejemplo,
en pacientes con infección activa y tratamiento antimicrobiano contra P. jirovecii (PCP) o
Mycobacterium tuberculosis, algunos clínicos
146
Volumen 62, Núm. 2, abril-junio 2015
aplazan la administración del TARGA durante
tres semanas para evitar el elevado número de
dosis, toxicidad acumulada y posible aparición
de síndrome de reconstitución inmunológica.
Si éste ocurre, el diagnóstico diferencial incluye
falla del TARGA, manifestación de una nueva
infección oportunista, enmascaramiento de una
infección en curso previamente no diagnosticada
o manifestación de una infección diagnosticada
en un lugar previamente no reconocido.11 Aunque debe considerarse la suspensión del TARGA,
la mayoría de clínicos prefiere continuar si el
conteo CD4 es menor de 100 células/mL o si
el síndrome de reconstitución inmunológica se
manifiesta meses después de haber iniciado el
TARGA.
No existen guías claras acerca de cuándo es
el mejor momento para suspender el TARGA.
Con base en reportes anecdóticos, el TARGA
se suspende si la respuesta inflamatoria es
amenazante para la vida, si la respuesta a la
administración de esteroides es escasa o si los
patógenos implicados no son controlables con
tratamiento antimicrobiano específico (como
ocurre en caso de síndrome de reconstitución
inmunológica en respuesta a parvovirus B19 o
poliomavirus JC),12 o si la toxicidad del TARGA
fue el principal diagnóstico diferencial (como en
el caso de hepatitis); en 1 a 5% de los pacientes
se observa aumento de las concentraciones de
transaminasas luego de haber iniciado el tratamiento con antirretroviral en asociación con
coinfección con hepatitis B o C.13
Uno de los factores de riesgo es la existencia de
hepatitis viral crónica (incluidas las causadas
por el virus de hepatitis B y C) y la incidencia
de insuficiencia hepática en 1%, que se asocia
con conteos bajos de CD4 (promedio: 94 células/mL), lo que sugiere un papel importante del
síndrome de reconstitución inmunológica.12 La
hepatotoxicidad se asocia con esquemas de
TARGA que entre sus componentes están: nevirapina, efavirenz, didanosina, zalcitabina, ritonavir
Revista
Sánchez-Olivas MA y col. Hipersensibilidad alérgica a antirretrovirales
o saquinavir. Sin embargo, suspender el TARGA
puede asociarse con rebote de la replicación
del virus de hepatitis B en pacientes con coinfección por este virus y el VIH, quienes reciben
esquemas basados en lamivudina o tenofovir. En
estos casos podría considerarse continuar con
monoterapia contra el virus de hepatitis B con
uno de estos dos agentes. En la práctica clínica
la carga viral se utiliza para determinar el síndrome compatible con una infección aguda por
VIH, la valoración inicial de una infección por
VIH, la decisión de iniciar tratamiento y como
marcador de respuesta terapéutica. La carga viral
es el mejor marcador para predecir la progresión
a SIDA y la supervivencia. Las cifras de CD4+
tienen menor valor pronóstico, quizá porque los
cambios se producen con retraso respecto de los
cambios en la viremia. La reducción de la carga
viral por debajo de 50 copias/mL se asocia con
mayor duración de la supresión de la replicación
viral. El nadir o punto más bajo alcanzado es
importante para definir el riesgo de rebote de la
carga viral y la posibilidad de resistencias.
DISCUSIÓN
A pesar de saber que el propio tratamiento con
antirretrovirales provoca efectos indeseables
y tóxicos en el funcionamiento de diversos
órganos, el médico tratante de pacientes con
VIH envía a los alergólogos a estos pacientes
para saber si las lesiones que manifiestan en
la piel, por ejemplo, eritrodermia y exantema
máculo-papular generalizado, son causadas
por problemas de tipo alérgico al antirretroviral,14 pero, además, algunos de estos pacientes
pueden padecer el síndrome de reconstitución
inmunológica, en el que se ha encontrado que
en muchos pacientes, sobre todo en sujetos
con bajos recuentros de células CD4 antes
de empezar el tratamiento antirretroviral, los
síntomas que manifiestan están relacionados
con una reparación del sistema inmunitario o
reconstitución inmunológica como resultado del
México
tratamiento antirretroviral, y la rapidez con que
se produce puede causar que el sistema inmunitario se vuelva hiperactivo contra infecciones
“subclínicas” que sobreviven en el cuerpo, lo
que resulta en síntomas graves y prolongados
de la enfermedad, lo que da lugar al síndrome
inflamatorio de reconstitución inmunológica en
pacientes con VIH.
CONCLUSIONES
Entre los efectos nocivos causados en pacientes
con VIH por la administración de antirretrovirales están las variaciones clínicas, patológicas y
adaptativas que sobrevienen por la disminución
de carga viral, el empeoramiento paradójico de
los parámetros clínicos y de laboratorio en estos
pacientes al iniciar la manifestación del síndrome de reconstitución inmunitaria.
Además de conocer cómo queda el estado
inmunológico de estos pacientes por tomar de
por vida antirretrovirales, es importante estudiar
todos estos eventos inmunológicos y alérgicos de
los distintos antirretrovirales existentes, así como
la respuesta particular de los pacientes, por lo
que en ellos es necesario continuar realizando
estudios y un minucioso seguimiento clínico.
REFERENCIAS
1.
Oelze L, Pillow T. Phenytoin-induced drug reaction with
eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) syndrome:
A case report from the emergency department. J Emerg
Med 2013;44:75-78.
2.
Harr T, French LE. Severe cutaneous adverse reactions: acute generalized exanthematous pustulosis, toxic epidermal
necrolysis and Stevens-Johnson syndrome. Med Clin North
Am 2010;94:727-742.
3.
Cacoub P, Musette P, Descamps V, Meyer O, et al. The DRESS
syndrome: a literature review. Am J Med 2011;124:588597.
4.
Chamizo-López FJ, Gilarranz-Luengo R, Hernández-Febles M,
Pena-López MJ. Transmission of antiretroviral drug resistant
strains in patients diagnosed with human immunodeficiency virus infection in Gran Canaria in the period 2009-2012.
Enferm Infecc Microbiol Clin 2014;32:695-696.
147
Revista Alergia México
148
Volumen 62, Núm. 2, abril-junio 2015
10. Torres HA, Rallapalli V, Saxena A, Granwehr B, et al. Efficacy
and safety of antiretrovirals in HIV-infected patients with
cancer. Clin Microbiol Infect 2014. [Epub ahead of print].
5.
Ramiro MA, Llibre JM. Legal, ethical, and economic implications of breaking down once-daily fixed-dose antiretroviral combinations into their single components for cost
reduction. Enferm Infecc Microbiol Clin 2014;32:598-602.
6.
Sánchez X, Merlano C, Cruz C. Drug rash with eosinophilia
and systemic symptoms (DRESS). Rev Asoc Col Dermatol
2008;16:208-210.
7.
Fobelo Lozano MJ. Antiretroviral therapy. Detection of
adverse drug reactions from hospital admission diagnoses.
Farmacia Hospitalaria 1999;23:337-342.
8.
Moya Y, Bernal F, Rojas E, Barthel E. Pharmaceutical follow
up of antirretroviral treatment in outpatients. Rev Chil
Infectol 2012;29:412-419.
13. Vajdic CM, van Leeuwen MT. What types of cancers are
associated with immune suppression in HIV? Lessons
from solid organ transplant recipients. Curr Opin HIV AIDS
2009;4:35-41.
9.
Sharma M, Walmsley SL. Raltegravir as antiretroviral therapy in HIV/AIDS. Expert Opin Pharmacother 2014;15:395405.
14. Walkty A, Smith D, Lopko RN, et al. Severe skin rash associated with atazanavir. Can J Infect Dis Med Microbiol
2009;20:e10-e12.
11. Rubinstein PG, Aboulafia DM, Zloza A. Malignancies in HIV/
AIDS: From epidemiology to therapeutic challenges. AIDS
2014;28:453-465.
12. Nayadu SK, Balar B. Colorectal cancer screening in human
immunodeficiency virus population: Are they at average
risk? World J Gastrointest Oncol 2012;15:259-264.
Revista
Caso clínico
Revista Alergia México 2015;62:149-156.
Síndrome DRESS o reacción a
fármacos con eosinofilia y síntomas
sistémicos asociada con el consumo
de fármacos antituberculosos
RESUMEN
México
Luis René Fernández de Córdova-Rodríguez1
Karol Andrea Guzmán-Guillén2
Juan Carlos Fernández de Córdova-Aguirre3
Servicio de Neumología, Hospital Regional Vicente
Corral Moscoso, Cuenca, Ecuador. Consultor del
Programa Nacional Ecuatoriano de Tuberculosis.
2
Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez,
México, DF.
3
Servicio de Alergia e Inmunología Clínica, Hospital
General de México Dr. Eduardo Liceaga, México, DF.
1
La tuberculosis se ha incrementado en todo el mundo. Comunicamos el
caso de un paciente con meningoencefalitis tuberculosa y tuberculosis
de hueso (mal de Pott), que sufrió una reacción adversa grave a los fármacos antituberculosos. Inició con farmacodermia, hepatitis, leucocitosis,
eosinofilia y fiebre, que constituyen el síndrome DRESS. Este síndrome
es una reacción grave de hipersensibilidad a diferentes fármacos. Suele
ser producido por anticonvulsivos, sulfonamidas y algunos fármacos
antivirales, entre otros. Los fármacos antituberculosos también pueden
producir este síndrome potencialmente fatal. Se destaca la importancia
de la farmacovigilancia para su detección y tratamiento tempranos.
Palabras clave: reacciones adversas a fármacos, síndrome DRESS, eosinofilia, tuberculosis.
DRESS syndrome or reaction to
drugs with eosinophilia and systemic
symptoms associated to anti-tuberculosis
drugs
ABSTRACT
Tuberculosis has increased all over the world. This paper reports the
case of a male patient with tuberculous meningitis, spinal tuberculosis
(Pott’s disease) and severe adverse reactions to antituberculosis drugs.
He had skin rash, hepatitis, eosinophilia and fever; all these signs make
the diagnosis of DRESS syndrome. This syndrome is caused by a severe
hypersensitivity reaction to different drugs. It is usually caused by anticonvulsants, sulfonamides and some antiviral drugs, among other drugs.
Anti-tuberculosis drugs can also cause this potentially fatal syndrome.
The importance of surveillance for early detection and treatment of
adverse drug reactions is emphasized.
Key words: adverse drug reactions, DRESS, eosinophilia, tuberculosis.
www.nietoeditores.com.mx
Recibido: 11 de noviembre 2014
Aceptado: 22 de enero 2015
Correspondencia: Dr. Luis René Fernández de
Córdova Rodríguez
Av. Los Arupos y Av. 12 de Abril
Cuenca, Ecuador
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Fernández de Córdova-Rodríguez LR, GuzmánGuillén KA, Fernández de Córdova-Aguirre JC. Síndrome DRESS o reacción a fármacos con eosinofilia
y síntomas sistémicos asociada con el consumo de
fármacos antituberculosos. Revista Alergia México
2015;62:149-156.
149
Revista Alergia México
ANTECEDENTES
El síndrome DRESS (por sus siglas en inglés
de drug rash with eosinophilia and systemic
symptoms syndrome) fue descrito hace varios
años como dermatitis exfoliativa secundaria a
sulfanilamidas.1 En 1959, Saltzstein y Ackerman
reportaron reacciones adversas cutáneas a fármacos anticonvulsivos, que se distinguían por
fiebre, eosinofilia, linfadenopatía y, en algunas
ocasiones, hepatoesplenomegalia, las llamaron
pseudolinfoma.2 Bocquet y colaboradores definieron y caracterizaron a esta enfermedad y la
nombraron síndrome DRESS.1,3 La tasa de mortalidad de este síndrome, especialmente cuando
se ven afectados varios órganos y sistemas, es
aproximadamente de 10%.4 Es un tipo de farmacodermia o erupción cutánea severa, como
también lo son el síndrome de Stevens-Johnson
y la necrólisis epidérmica tóxica.2
La tuberculosis pulmonar y extrapulmonar es
una enfermedad infecciosa grave que en la
actualidad puede curarse totalmente con la
combinación de tres o cuatro medicamentos. Los
esquemas terapéuticos con isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol y estreptomicina
son exitosos.5 Sin embargo, se asocian con varios efectos adversos que pueden culminar en
abandono y fracaso terapéutico.6 Los reportes e
investigación de casos clínicos constituyen en
la actualidad una estrategia de los programas de
tuberculosis en todo el mundo para mejorar el
tratamiento de pacientes complicados.7
CASO CLÍNICO
Paciente masculino de 51 años de edad, con
procedencia y residencia en Cuenca, Ecuador. No tenía antecedentes patológicos y no
patológicos de importancia, tampoco antecedentes familiares de diabetes, hipertensión
arterial, enfermedades crónico-degenerativas o
infecciosas. Ingresó al hospital para iniciar protocolo diagnóstico y terapéutico de lumbalgia
150
Volumen 62, Núm. 2, abril-junio 2015
moderada-severa, progresiva y crónica de cuatro
meses de evolución. El examen físico general fue
normal, excepto el examen neurológico, que se
describe a continuación, y leve pérdida de la
lordosis lumbar. Las radiografías de la columna
vertebral mostraron disquitis de T-9 y T-10 con
grave destrucción del cuerpo vertebral de T-10.
La resonancia magnética nuclear reveló una
masa paraespinal bilateral en T-10. La biopsia
y el cultivo fueron positivos para Mycobacterium tuberculosis (mal de Pott). La prueba de
tuberculina fue de 8 mm y la radiografía de
tórax fue normal. Tres muestras para análisis de
BAAR en esputo fueron negativas. De manera
concomitante, el paciente tenía cefalea moderada, generalizada y pulsátil de seis semanas de
evolución más fiebre intermitente. Dos semanas
antes de la atención médica tuvo alteración en
el estado de conciencia, caracterizado por confusión y comportamiento irritativo. Una semana
antes del ingreso tuvo síncope con pérdida del
conocimiento, del que se recuperó totalmente
a los pocos minutos. No mostró ningún otro
signo o síntoma respiratorio, renal, cardíaco
ni gastrointestinal, tampoco pérdida de peso o
sudoraciones nocturnas. En la última semana
fue valorado y tratado con antibióticos y antiinflamatorios no esteroides en varios hospitales
privados sin sentir mejoría. El examen neurológico reveló un sujeto consciente, con leve rigidez
de nuca, sin signos de Kernig-Brudzinski. La
fuerza y la sensibilidad eran normales. El análisis de laboratorio del líquido cefalorraquídeo
obtenido luego de la punción lumbar mostró
un líquido ligeramente turbio, pleocitosis con
688 células blancas, principalmente linfocitos,
glucosa muy baja de 0.3 g/L y proteínas muy
elevadas. La tinción de Ziehl-Neelsen fue negativa. Con estos datos clínicos y de laboratorio se
integró el diagnóstico presuntivo de meningitis
tuberculosa. Se sabe que las formas graves de
tuberculosis, como la meningitis tuberculosa,
tuberculosis miliar o sepsis por tuberculosis,
requieren el inicio inmediato de tratamiento
específico, sólo con la sospecha clínica y de
Revista
Fernández de Córdova-Rodríguez LR y col. Síndrome DRESS y fármacos antituberculosos
México
laboratorio, sin confirmación bacteriológica. Se
inició un esquema terapéutico con esteroides
sistémicos, rifampicina 600 mg, isoniazida 300
mg, pirazinamida 600 mg y etambutol 900 mg,
con lo que el paciente mostró gran mejoría.
Después de la confirmación bacteriológica en
hueso de M. tuberculosis mediante cultivo, se
continuó el esquema terapéutico contra tuberculosis extrapulmonar de manera ambulatoria en
el primer nivel de atención, dentro del Programa
Nacional Ecuatoriano de Tuberculosis, estrategia
DOTS, TAES.
En la semana 20 de tratamiento el paciente tuvo,
sin causa aparente, fiebre más una dermatosis
o erupción dérmica, caracterizada por exantema
cutáneo de tipo morbiliforme, inicialmente localizado en la cara, el tronco y las extremidades
superiores, que luego progresó hacia las extremidades inferiores y la región lumbar, constituyendo
una eritrodermia generalizada (Figuras 1 y 2),
por lo que ingresó al hospital. Su temperatura
era de 38ºC, presión arterial de 90/60 mmHg y
frecuencia cardíaca de 90 por minuto. Al examen
físico se evidenció el exantema descrito. La biometría hemática mostró hemoglobina de 15 g/dL,
cuenta de leucocitos de 20,000/μL, neutrófilos
Figura 1. Exantema, edema y descamación facial.
Figura 2. Eritrodermia generalizada en el tórax y el
abdomen.
43% 8,600, linfocitos 20% 4,000, eosinófilos
29% 5,800 y plaquetas 215,000/μL. En el frotis
de sangre periférica se evidenció leucocitosis
neutrofílica con eosinofilia sin formas atípicas
ni blastos. Las pruebas serológicas para infecciones virales, que incluyeron hepatitis A y B,
virus de Epstein-Barr, virus de la inmunodeficiencia humana y citomegalovirus, fueron
negativas. Los autoanticuerpos fueron negativos. El diagnóstico definitivo fue síndrome de
hipersensibilidad inducida por medicamentos.
Por ser los únicos que explicaban estos síntomas, los fármacos antituberculosos se retiraron.
Se inició con metilprednisolona intravenosa
(1,000 mg/día) y tratamiento antimicrobiano
intravenoso (ceftriaxona 2 g/día) durante 10
días; seguido de prednisona oral 50 mg/día.
La fiebre y las lesiones cutáneas disminuyeron
gradualmente, también se normalizaron los valores de laboratorio, por lo que el paciente fue
dado de alta en mejores condiciones clínicas
y con valores paraclínicos normales (Figura 3).
Sin ninguna otra contraindicación, reiniciamos
los fármacos antituberculosos. Dos meses más
tarde, en la séptima dosis de la segunda fase
del tratamiento específico, el paciente acudió al
151
Revista Alergia México
Figura 3. Alivio clínico del exantema y la descamación
facial, aunque persiste el edema.
hospital con una erupción cutánea generalizada,
linfadenopatías con faringitis, odinodisfagia,
mialgias, dificultad para deglutir y disnea moderada. Fiebre intermitente de 38ºC. Las lesiones
dermatológicas se distinguían por exantema
morbiliforme y pápulas, que se extendían a todo
el cuerpo con vesículas y formación de pústulas
(Figuras 4 y 5). Los hallazgos de laboratorio, en
este segundo ingreso por dermatosis, fueron: hemoglobina 12 g/dL, recuento total de leucocitos
15,700/mm3, eosinófilos 15% 2,355, polimorfos
52% 8,164, 4,396 28% de linfocitos y monocitos
5%, 785. Bilirrubina sérica de 7.6 mg/dL (0.31.0 mg/dL). Las transaminasas quintuplicaron
los valores normales de referencia. Realizamos
el diagnóstico de síndrome DRESS recurrente.
Se inició manejo con suspensión del tratamiento
específico, metilprednisolona 1,000 mg/día por
vía intravenosa durante cinco días. Desde el día
6 se administró prednisona oral y se disminuyó
gradualmente a 40 mg/día. Por mostrar mejoría
clínica, el paciente fue dado de alta (Figuras 6 y
7). Durante los siguientes dos meses, la dosis de
prednisona fue de 20 mg/día hasta normalizar los
valores de laboratorio, especialmente las pruebas
de función hepática. Nos preocupó el efecto secundario del tratamiento con esteroides a largo
152
Volumen 62, Núm. 2, abril-junio 2015
Figura 4. Exantema morbiliforme recurrente diseminado con pápulas, vesículas y pústulas.
Figura 5. Erosiones en la mucosa oral.
plazo por la tuberculosis. Los controles subsecuentes de laboratorio evidenciaron leucocitos,
eosinófilos y función hepática completamente
normales, sin recurrencia de los síntomas cutáneos, además, no encontramos evidencia de
actividad tuberculosa activa en el hueso ni las
meninges. Se decidió suspender el tratamiento
antituberculoso debido a que el paciente completó la séptima dosis de la segunda fase. En la
actualidad, se encuentra asintomático.
Revista
Fernández de Córdova-Rodríguez LR y col. Síndrome DRESS y fármacos antituberculosos
Figura 6. Alivio clínico de las lesiones faciales.
Figura 7. Leve eritema en el tórax al momento del
alta hospitalaria.
DISCUSIÓN
La reintroducción de los fármacos antituberculosos en un paciente con efectos adversos sólo
debe realizarse cuando los riesgos asociados
con el tratamiento superan a los de una posible
nueva reacción no deseada; idealmente previa
firma del consentimiento informado por escrito.8,9 Shiohara y colaboradores10 describieron
que la reactivación del virus del herpes tipo 6
México
se puede utilizar como diagnóstico del síndrome DRESS, en la actualidad esta afirmación es
todavía motivo de controversia. Varios autores
sostienen que este virus es un factor de riesgo
importante;11 otros, que es una consecuencia.12
El complejo principal de histocompatibilidad
humano (HLA) se asocia con las reacciones cutáneas graves.13 Las células que participan son
los linfocitos T CD8+ y CD4+, células asesinas
naturales (NK), que se activan con el reconocimiento del fármaco por medio de los alelos
HLA específicos.13 Existen dos hipótesis para
el mecanismo de presentación de antígenos al
sistema HLA: un complejo antigénico hapteno
y a través de la interacción con los receptores
inmunes celulares sin procesamiento (concepto
P-I).10,14,15 Puede haber predisposición genética
para padecer síndrome DRESS.16 La reactivación
del virus del herpes tipo 6, mediación de HLA,
T CD8+, CD4+, células asesinas naturales (NK)
y NK-T, a través de la interacción con los receptores inmunes celulares sin procesamiento
(concepto P-I), son factores asociados con el
síndrome DRESS y reacciones adversas a fármacos antituberculosos.10,15
En este informe de caso, todos los medicamentos
antituberculosos se interrumpieron, seguido de la
administración de antihistamínicos y esteroides
hasta la remisión de los síntomas y un conteo
de eosinófilos <250 células/μL. El tratamiento
antituberculoso debe reiniciarse desde la cuarta
parte de la dosis inicial y aumentar progresivamente hasta llegar a la dosis completa. Existen
informes exitosos con la administración de pulsos
de metilprednisolona intravenosa, inmunoglobulinas IV, plasmaféresis, o las tres, en casos con
tuberculosis extrapulmonar y síndrome DRESS.17
El fármaco asociado con más frecuencia con el
síndrome DRESS es rifampicina.9 Nuestra experiencia en el tratamiento de este paciente con
síndrome DRESS asociado con fármacos antituberculosos mostró que la remisión después de
suspender los fármacos sospechosos no fue tan
rápida ni tan completa como se menciona en la
153
Revista Alergia México
bibliografía. Sugerimos que es una opción válida
la prescripción de corticoesteroides sistémicos
más antihistamínicos. Aunque la tuberculosis
no progresó incluso con este tratamiento inmunosupresor, los fármacos contra la tuberculosis
no podían reiniciarse hasta que desapareciera
la eosinofilia, la erupción cutánea y la hepatitis
tóxica.5 Nuestro paciente se diagnosticó con
síndrome DRESS según los criterios de Bocquet
y su grupo.1 Las manifestaciones clínicas fueron:
fiebre, linfadenopatía con faringitis, exantema
seguido de dermatitis exfoliativa, eosinofilia >
1,500/L y daño visceral (hepatitis). No siempre
se manifiestan todos los criterios diagnósticos.
Además, existen varios escenarios en los que los
pacientes pueden padecer síndrome DRESS. Por
lo que el grupo RegiSCAR sugirió criterios para
los pacientes hospitalizados con erupción cutánea y con sospecha de síndrome DRESS (Cuadro
1).4 Un grupo japonés que investigó las reacciones cutáneas adversas graves a medicamentos
(SCAR-J) adoptó otros criterios, como se muestra
en el Cuadro 2.18 En general, el tratamiento es,
en gran medida, de apoyo y sintomático; los
corticoesteroides se prescriben a menudo, pero
la evidencia acerca de su eficacia es escasa. En
nuestro paciente, la administración de corticoesteroides sistémicos (1 mg/kg/día de prednisona o
equivalente) disminuyó los síntomas y mejoró los
parámetros de laboratorio, pero varios días desCuadro 1. RegiSCAR. Criterios de diagnóstico del síndrome
DRESS
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Hospitalización
Sospecha de reacción secundaria a fármacos
Exantema agudo
Fiebre >38°C*
Hipertrofia ganglionar por lo menos en dos sitios*
Daño de algún órgano interno*
Biometría hemática anormal*
Linfocitos por debajo o superiores a los límites normales
9. Eosinófilos superiores a los límites normales
10. Trombocitopenia
Obligados para diagnóstico: tres o cuatro criterios con
asterisco.
154
Volumen 62, Núm. 2, abril-junio 2015
Cuadro 2. Diagnóstico del síndrome DRESS, según los criterios del grupo japonés
1. Exantema máculo-papular >3 semanas después del
inicio del fármaco sospechoso
2. Síntomas clínicos prolongados dos semanas después
de la suspensión del fármaco sospechoso
3. Fiebre >38°C
4. Anormalidades en las pruebas de función hepática
(alanino aminotransferasa > 100 U/L)
5. Leucocitosis o leucopenia
6. Leucocitosis (>11 x 109/L)
7. Linfocitos atípicos (>5%) con frotis de sangre periférica
8. Eosinofilia (>1.5 x 109/L)
9. Linfadenopatías
10. Reactivación del virus herpes humano tipo 6
El diagnóstico se confirma con la existencia de siete o más
criterios.
pués del inicio del tratamiento. Recomendamos
reducir la dosis de los corticoesteroides sistémicos
después del control clínico y de laboratorio de
la enfermedad, de manera escalonada, en más o
menos seis a ocho semanas, con el fin de prevenir
la recurrencia de los síntomas de la enfermedad.3
Se ha demostrado deterioro severo del paciente o
efectos colaterales con la suspensión accidental o
la reducción rápida de la dosis de corticoesteroides. Los inmunomoduladores, como ciclosporina,
azatioprina, inmunoglobulina intravenosa (IGIV),
plasmaféresis o una combinación de estos tratamientos también pueden ser de utilidad en casos
específicos e individualizados.19 Las dosis altas
de IGIV tienen dos efectos inmunológicos: 1)
compensan la disminución de la concentración
de inmunoglobulinas en la sangre del paciente y
los defectos de la protección inmunitaria contra
el virus del herpes tipo 6, y 2) efecto antiinflamatorio que puede regular respuestas inmunitarias,
como se ha demostrado en el tratamiento de
enfermedades autoinmunitarias.20 En el caso del
paciente reportado, no utilizamos esta alternativa
porque el paciente mejoró con la suspensión de
los fármacos antituberculosos y la administración
de esteroides.
El pronóstico de los pacientes con síndrome
DRESS mediado por fármacos antituberculosos
Revista
Fernández de Córdova-Rodríguez LR y col. Síndrome DRESS y fármacos antituberculosos
es generalmente peor en los adultos mayores,
mientras que la recuperación es generalmente
más rápida y exitosa en niños.21 La mayoría
de los pacientes termina su tratamiento antituberculoso sin sufrir ningún efecto adverso.
Sin embargo, debido a que algunos pacientes
pueden padecer estos efectos es importante
vigilar clínicamente a todos los pacientes con
tuberculosis durante su tratamiento. No es
necesario que la vigilancia incluya análisis sistemáticos de laboratorio. El personal de salud
debe vigilar la aparición de efectos adversos
preguntando a los pacientes si tienen síntomas
cuando acudan a tomar los medicamentos.7 Si
el paciente tiene prurito y no existe ninguna otra
causa manifiesta (por ejemplo, escabiosis) se
recomienda ensayar un tratamiento sintomático
con antihistamínicos, proseguir la medicación
antituberculosa y vigilar al paciente. Si aparece
una erupción cutánea, se suspenderán todos los
medicamentos antituberculosos. Cuando haya
desaparecido la reacción se podrá reanudar
el tratamiento antituberculoso. Se inicia con
el medicamento menos sospechoso de causar
la reacción (es decir, isoniacida). Se comienza
con una dosis de ensayo baja para que, si hay
reacción, sea más benigna que con una dosis
completa.22,23 La dosis se aumenta gradualmente
durante tres días. Se repite el procedimiento
añadiendo un medicamento cada vez, por ejemplo: del día 1 al 3 se comienza con isoniacida,
del día 4 al 6 se agrega rifampicina, del día 7
al 9 se añade pirazinamida, del día 10 al 12 se
agrega etambutol y finalmente del día 13 al 15
se agrega estreptomicina. Cuando aparece una
reacción después de añadir un determinado
medicamento, cabe deducir que ese fármaco
es la causa de la reacción inicial. No se ha demostrado que este método de ensayo provoque
resistencia. Si la reacción cutánea es causada
por pirazinamida, etambutol o estreptomicina,
se elimina ese medicamento del tratamiento y,
de ser posible, hay que reemplazarlo por otro.
Puede resultar necesario prolongar el régimen
México
terapéutico. Se considera que la fecha de
reanudación del tratamiento es la fecha inicial
de un nuevo ciclo de tratamiento, con lo que
el periodo total de tratamiento se prolonga,
pero disminuye el riesgo de recidiva.7 Con este
informe de caso demostramos que el diagnóstico
oportuno mediante criterios clínicos, valores
de laboratorio, estudios de histopatología y las
pruebas de diagnóstico es imprescindible.
CONCLUSIÓN
El síndrome DRESS es una reacción cutánea
grave con mortalidad de 10%. El tratamiento de
la tuberculosis puede causar reacciones adversas. Aunque no existe consenso mundial, se
consideran criterios de diagnóstico: exantema,
anormalidades hematológicas (eosinofilia o
linfocitos atípicos) y daño sistémico. El diagnóstico diferencial incluye el síndrome de
Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica
y pustulosis eritematosa generalizada aguda.
Asimismo, infecciones virales por VIH, virus de
Epstein-Barr, virus de la influenza, virus de hepatitis B y C y citomegalovirus, entre otros. También
se consideran enfermedades del tejido conectivo,
linfomas o pseudolinfomas y síndrome hipereosinofílico. El tratamiento debe empezar con la
inmediata suspensión del fármaco. Los corticoesteroides son fármacos de primera línea. En casos
severos se puede administrar prednisona 1-2 mg/
kg/día e incluso pulsos de metilprednisolona a
dosis de 1 g/día durante tres días. La recuperación puede demorar semanas e incluso puede
haber recaídas. Este síndrome tiende a aliviarse
con la suspensión del fármaco responsable. Sin
embargo, no siempre sigue un curso benigno y
su mortalidad es de aproximadamente 10%, las
principales causas son la insuficiencia hepática
seguida de la renal. La práctica médica lleva
implícito el acto de la prescripción de medicamentos y, por consiguiente, el médico debe ser
consciente de la existencia de las reacciones
adversas para poder enfrentarse de manera
155
Revista Alergia México
Volumen 62, Núm. 2, abril-junio 2015
adecuada no sólo a la sospecha clínica, sino al
manejo de la enfermedad.
11. Criado PR, Criado RFJ, Avancini J, et al. Drug reaction with
eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)/drug-induced
hypersensitivity syndrome (DIHS): a review of current
concepts. An Bras Dermatol 2012;87:435-449.
REFERENCIAS
12. Cacoub P, Musette P, Descamps V, et al. The DRESS syndrome: A literature review. Am J Med 2011;124:588-597.
1. Bocquet H, Boagot M, Roujeau JC. Drug-induced pseudolymphoma and drug hypersensitivity (drug rash with
eosinophilia and systemic symptoms: DRESS). Semin Cutan
Med Surg 1996;15:250-257.
13. Bauer KA, Brimhall AK, Chang TT: Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) associated with
azithromycin in acute Epstein-Barr virus infection. Pediatr
Dermatol 2011;28:741-743.
2. Walsh SA, Creamer D. Drug reaction with eosinophilia and
systemic symptoms (DRESS): a clinical update and review
of current thinking. Clinical and Experimental Dermatology
2011;36:6-11.
14. Wang XQ, Lang SY, Shi XB, et al. Cross-reactivity of skin rashes with current antiepileptic drugs in Chinese population.
Seizure 2012;19:562.
3. Bopaka RG, El Khattabi W, Afif H, Aichane A, Bouayad Z. The
“DRESS” syndrome in antituberculosis drugs. Rev Pneumol
Clin 2014;70:185.
4. Eshki M, Allanore L, Musette P, et al. Twelve-year analysis
of severe cases of drug reaction with eosinophilia and
systemic symptoms: a cause of unpredictable multiorgan
failure. Arch Dermatol 2009;145:67-72.
5. Shebe K, Ngwanya MR, Gantsho N, Lehloenya RJ. Severe
recurrence of drug rash with eosinophilia and systemic
symptoms syndrome secondary to rifampicin patch testing
in a human immunodeficiency virus-infected man. Contact
Dermatitis 2014;70:125-127.
6. World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug resistant tuberculosis, 2011
update. Geneva: WHO 2011, WHO/HTM/TB/2011.6.
18. Kaswala DH. Drug rash with eosinophilia and systemic
symptoms syndrome due to anti-TB medication. J Family
Med Prim Care 2013;2:83-85.
7.
Programa de control de la tuberculosis. Ministerio de
Salud Pública del Ecuador. Manual de normas y procedimientos para el control de la tuberculosis en Ecuador. 2a
ed. 2010.
19. Bloss E, Chan PC, Cheng NW, et al. Increasing directly observed therapy related to improved tuberculosis treatment
outcomes in Taiwan. Int J Tuberc Lung Dis 2012;16:462-467.
8.
Katsube O, Anzai M, Nomura Y, Ikeda N, et al. A case of
drug-induced hypersensitivity syndrome caused by levofloxacin used for treating pulmonary tuberculosis. Kekkaku
2014;89:51-56.
9.
Husain Z, Reddy BY, Schwartz RA. DRESS syndrome: part
II. Management and therapeutics. J Am Acad Dermatol
2013;68:709,718-720.
10. Shiohara T, Kano Y, Takahashi R. Current concepts on the
diagnosis and pathogenesis of drug-induced hypersensitivity syndrome. JMAJ 2009;52:347-352.
15. Kish DD, Volokh N, Baldwin WM III, Fairchild RL. Hapten
application to the skin induces an inflammatory program
directing hapten-primed effector CD8 T cell interaction
with hapten-presenting endothelial cells. J Immunol
2011;186:2117-2126.
16. Ahmed R, Cooper R, Foisy M, Der E, Kunimoto D. Factors
associated with reduced antituberculous serum drug concentration in patients with HIV-TB coinfection. J Int Assoc
Physicians AIDS Care 2012;11:273-276.
17. Wang F, Li Y, Mo Y, Shen C, et al. Cutaneous adverse drug
reactions: an 8-year retrospective study on hospitalized
patients in Southern China. Indian J Dermatol Venereol
Leprol 2012;78:488-490.
20. Moonan PK, Quitugua TN, Pogoda JM, et al. Does directly
observed therapy (DOT) reduce drug resistant tuberculosis? BMC Public Health 2011;11:19.
21. Prasad K, Singh MB. Corticosteroids for managing
tuberculosis meningitis. Cochrane Database Syst Rev
2013;23:CDC002244.
22. Pan-Canadian Public Health Network. Guidance for tuberculosis prevention and control programs in Canada:
Ottawa: Government of Canada 2013. Disponible en:
http://www.phn-rsp.ca/pubs/index-eng.php
23. Cacoub P, Musette P, Descamps V, Meyer O, et al. The DRESS
syndrome: a literature review. Am J Med 2011;124:588.
156
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(por ejemplo, placa de abdomen o de tórax). Si en la
figura aparecen flechas, indicar qué están señalando.
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8. Referencias. Deben enumerarse por orden progresivo
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arábigos, sin paréntesis, en superíndice y después de
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consultar la guía para la preparación de las referencias.
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Su extensión no debe superar las 250 palabras.
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Objectives, Methods, Results y Conclusion, con un
máximo de 250 palabras.
3. Palabras clave.
4.Texto. Máximo 20 cuartillas.
•Introducción
•Objetivos (al final de este apartado, incluir los objetivos).
•Métodos (al final de este apartado deberá incluir en
análisis estadístico).
•Resultados.
•Discusión (al final de este apartado, incluir las conclusiones de estudio).
5. Agradecimientos y declaraciones (si se consideran necesarios).
6.Tablas, si se requieren. Máximo cinco.
7.Figuras, si se requieren. Máximo cinco
8.Referencias.
9. Lista de abreviaturas, si se requiere.
Informes de casos
Su extensión no debe ser mayor a 1200 palabras y un máximo
de tres figuras.
Los informes de casos incluyen los siguientes elementos:
1. Carátula.
2. Resúmenes en español e inglés.
•En español incluye los siguientes apartados: Introducción, Informe del caso y Discusión. Máximo 150
palabras.
•En español incluye los siguientes apartados: Background, Case report y Discussion. Máximo 150 palabras.
3. Palabras clave.
4.Texto. Máximo de 5 páginas.
4. Figura. Si se requiere, máximo una.
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obligatoria del artículo comentado.
6. Nombre completo y filiación del autor, incluyendo dirección de correo electrónico, al final del texto.
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de respuesta. Los comentarios a los artículos y las respuestas
se publicarán en el mismo número.
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investigaciones originales que se encuentran en proceso, o
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fisiopatogenia, diagnóstico, tratamiento o factores pronóstico
de enfermedades alérgicas o inmunológicas.
Las comunicaciones breves incluyen los siguientes elementos:
1. Primera página.
2. Resúmenes. No deberán exceder las 150 palabras, a
renglón seguido, sin apartados.
3. Palabras clave.
•Introducción.
4. Texto. Debe tener una extensión no mayor de 1200
palabras.
•Informe del caso.
5. Referencias. Máximo 10.
•Discusión.
6. Tabla. Si se requiere, máximo una.
5.Referencias. De seis a 10.
7. Figura. Si se requiere, máximo una.
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Objectives, Methods y Conclusion. No debe exceder
las 250 palabras.
3. Palabras clave.
4. Texto. Extensión mínima de 5000 palabras y máxima de
7500.
•Introducción (al final de este apartado, incluir los
objetivos).
•Objetivos, incluirlos al final de la introducción.
•Métodos (las fuentes empleadas para su búsqueda
bibliográfica como bases de datos, palabras clave,
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periodos y límites de búsqueda, así como el empleo
o no de métodos no convencionales como búsqueda
manual, comunicaciones personales, etc.).
•El autor designará otros apartados que considere convenientes para el desarrollo de su tema.
•Conclusión.
5. Agradecimientos y declaraciones (si se consideran necesarios).
6. Referencias. De 25 a 100.
7. Tablas. Si se requieren, no más de seis.
8. Figuras. Si se requieren, no más de seis.
dológicos, la similitud o discrepancia con trabajos
similares, la necesidad de estudios complementarios
y su aplicación en los ámbitos de la alergia y la inmunología. Todo lo anterior incluido y apegado a la
siguiente estructura:
•¿Qué se sabe sobre el tema? El estado del conocimiento
del tema de investigación, los aspectos controversiales
y el punto central del estudio o hipótesis en breves
enunciados.
•¿Qué aporta al conocimiento? Los alcances de la investigación, la necesidad y posibilidad de investigaciones
futuras.
9. Lista de abreviaturas (si se requiere).
5. Referencias. Máximo cinco.
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uno o dos enunciados.
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cuestión (casos y controles, ensayo clínico controlado
doble ciego, serie de casos, meta-análisis, etc.).
•Sitio: describir genéricamente el lugar donde se realizó
el trabajo (por ejemplo: hospital de tercer nivel de
atención).
•Pacientes o materiales: con especial énfasis en los
criterios de inclusión, de exclusión y eliminación.
•Métodos: técnicas y métodos empleados para evaluar
a los pacientes.
•Resultados: con los datos referentes a los pacientes
en primer lugar (número de sujetos estudiados, género, distribución por edad y duración del seguimiento). Los resultados principales deben enunciarse en
cuatro o cinco enunciados positivos. Los resultados
negativos sólo deberán mencionarse cuando sean
de relevancia.
•Limitaciones: destacando los puntos débiles en la metodología de estadio como tamaño de muestra, falta de
grupo control, seguimiento breve, falta de evaluación
con métodos objetivos, etcétera.
•Conclusiones: en frases concisas, siempre en relación
directa con los objetivos.
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•Bedolla-Barajas M, Hernández-Colín D. Sensibilización a aeroalergenos en sujetos con rinitis alérgica
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los nombres de los editores en el mismo formato indicado
para los autores. Luego del último nombre se colocará la
palabra “editor(es)” antecedido por una coma (,) y seguido
por un punto y seguido (.). Se colocará el título del libro
seguido de un “punto y seguido” (.). Luego se escribirá el
número de la edición separado por “punto y seguido” de
la ciudad de edición. Ésta estará separada por dos puntos y
seguido (:) del nombre de la editorial. Se colocará un “punto
y coma” (;) seguido del año de publicación, dos puntos y
seguido (:) para separar el número de página inicial y final
del capítulo separados por un guión (-). El año de publicación se colocará después de la abreviatura de la revista sin
puntuación de por medio. Luego del año de publicación se
colocará “punto y coma” (;) para separarlo del volumen de
la revista. No es necesario colocar el número ni el mes de
publicación en las revistas que publiquen sus números con
paginación continua. El volumen estará seguido de “dos
puntos y seguido” (:) para separarlo de la página inicial y
final del artículo referido. Ambas páginas estarán separadas
por un guión.
Ejemplo:
•Plaut M, Rotrosen D. Tolerance induced by allergen
immunotherapy. In: Lockey RF, Bukantz SC, Bousquet
J, editors. Allergens and Allergen Immunotherapy. 3rd
ed. New York: Marcel Dekker; 2004:681-682.
Se permite la expresión “en prensa” cuando se trata de un
trabajo ya aceptado para publicación por alguna revista y
debe especificarse el nombre de la misma.
Todos los demás casos referentes a resúmenes, libros, publicaciones de conferencias, informes técnicos y científicos,
artículos periodísticos, páginas en internet o material electrónico, pueden consultarse directamente en http://www.
nlm.nih.gov/bsd/uniform_requirements.html
CONSIDERACIONES LEGALES Y ÉTICAS
Revista Alergia México sugiere no someter varios artículos
de un mismo estudio, ya que esto puede ser considerado
como una publicación redundante. Lo más apropiado es que
los diferentes resultados se publiquen en un solo artículo.
Cada caso que presente esta práctica se evaluará en forma
individual.
Los editores de la Revista tienen la capacidad de juzgar y
sancionar si el estudio de investigación y posible publicación
contiene problemas serios como:
1. Información errónea de manera intencional.
2. El mismo manuscrito ha sido publicado previamente por
un autor diferente (plagio).
3. El manuscrito se ha publicado previamente por el mismo
autor (publicación duplicada).
4. El manuscrito ha sido enviado a revisión editorial en dos
revistas al mismo tiempo (revisión simultánea).
5. Si el manuscrito es publicado en otra revista por el mismo
autor, sin el permiso de Revista Alergia México.
Todos los manuscritos sometidos a publicación a Revista
Alergia México, deberán apegarse en sus aspectos éticos a la
Declaración de Helsinki, adoptada por la Asamblea Médica
de Helsinki en 1964 y revisada por la XXIX Asamblea Mundial Médica en Tokio, Japón, en 1975. Asimismo, deberán
informar que el estudio de investigación fue aprobado por
un comité de investigación para estudios en humanos o si
se trata de un estudio experimental, si fue aprobado por
un Comité para estudios de animales de experimentación.
ENVÍO DE MANUSCRITOS
• Sólo se acepta el envío por vía electrónica de los trabajos,
por lo que es responsabilidad de los autores mantener
una dirección de correo electrónico vigente y funcional.
• Los trabajos que sean sometidos para su posible publicación deberán remitirse a [email protected]
• Se generará acuse de recibo vía correo electrónico al autor
y en tiempo oportuno se le comunicará el dictamen del
Comité Editorial.
ACEPTACIÓN DE MANUSCRITOS
• Los trabajos sometidos a revisión por pares en los que
se genere una opinión discordante serán remitidos a un
tercer revisor.
• En los documentos aceptados para publicación se notificará al autor que responsable de la comunicación,
anexando las modificaciones que se consideren pertinentes.
• Los autores tienen un plazo máximo de un mes a partir
de la notificación para realizar dichos cambios y enviar
nuevamente su trabajo. De lo contrario, su aportación
será rechazada.
• Revista Alergia México obsequiará al autor principal dos
números completos por cada autor. No está considerado
el obsequio de sobretiros. La distribución de sobretiros,
por instituciones comerciales, sólo podrá hacerse previo
consentimiento escrito del autor y del editor.
• Los documentos aceptados para publicación serán propiedad de la Revista, por lo que la reproducción total o
parcial requiere la notificación a las autoridades de la
misma y el reconocimiento de los créditos respectivos.
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